Schilddrüse und Schwangerschaft C Tempfer Universitätsklinik für Frauenheilkunde

Allgemeines Essentielles Spurenelement Bildung von SD-Hormonen (T3, T4) tägl. Jodbedarf (Erw.): 200 µg tägl. Jodaufnahme : ca. 120µg Österreich Jodmangelgebiet (Galvan 1993) Jodbefarf: Durch die Ernährung wird täglich, laut Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbrauerschutz, lediglich durchschnittlich 119µg Jod aufgenommen. Empfehlung: -Verwendung von iodiertem Speisesalz -Milch- und Milchprodukte -Meeresfisch FreiesHormon:Gebundenem Hormon 1:1000 biologisch aktiv nur freies Hormon

Allgemeines Essentielles Spurenelement Bildung von SD-Hormonen (T3, T4) tägl. Jodbedarf (Erw.): 200 µg tägl. Jodaufnahme : ca. 120µg Österreich Jodmangelgebiet (Galvan 1993) 1924: Struma 47% Schulkinder Jodierung 1963: 5mg/kg 1982: 30% Erwachsene - 1990: 20mg/kg Jodbefarf: Durch die Ernährung wird täglich, laut Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbrauerschutz, lediglich durchschnittlich 119µg Jod aufgenommen. Empfehlung: -Verwendung von iodiertem Speisesalz -Milch- und Milchprodukte -Meeresfisch FreiesHormon:Gebundenem Hormon 1:1000 biologisch aktiv nur freies Hormon

Status 1997 - EU 2000 – Austria (Lind 1992) 10 a Erhöhung Iodierung; n=430 adults; 183.3µg/g Crea Strumarate 5% bei <40 12 European countries (N, B, L, F, D, Ö, I, P, Cz, Slo, Ung, Rom) SD-Volumen + urinary Iodine (Delange 1997) ThyroMobil; 7599 Kinder Iodine status normal: Neth, Fr, SLO alle anderen Länder: suboptimal 1.)Ab der 12.SSW produziert die fetale SD selbstständig T3 und T4. Jod-Pool aus dem mütterlichen Organismus 2.)Ohne Erklärung 3.)T3 und T4 im Blut an Thyroxinbindende Hormon gebunden sind, jedoch nur freie´s Hormon biologisch aktiv ist. 1:1000. In der SS wird mehr TGB gebildet. Also muß auch mehr Hormon gebildet werden und dazu wird mehr Jod benötigt. 4.) Ohne Erklärung

Jodbedarf in der SS erhöht: 230µg/d Gründe: Verlust an feto-plazent. Einheit (Glinoer 1990) Glomeruläre Filtrationsrate - renaler Jodverlust thyroxinbindendes Globulin (TBG) erhöht Hämodilution/Verteilungsvolumen 1.)Ab der 12.SSW produziert die fetale SD selbstständig T3 und T4. Jod-Pool aus dem mütterlichen Organismus 2.)Ohne Erklärung 3.)T3 und T4 im Blut an Thyroxinbindende Hormon gebunden sind, jedoch nur freie´s Hormon biologisch aktiv ist. 1:1000. In der SS wird mehr TGB gebildet. Also muß auch mehr Hormon gebildet werden und dazu wird mehr Jod benötigt. 4.) Ohne Erklärung

Jodbedarf in der Stillzeit Erhöhter Jodbedarf: 260µg/d Gründe: Jodverlust in die Muttermilch Steigerung des mütterlichen Grundumsatzes

Jodbedarf in der SS hCG  Th-Epithelium proliferation [ hCG ~ TSH ]  thyroid volume , vascularization 

Schwangerschaft Maternale Auswirkungen Anstieg des SD-Volumens bis zur gestationsbedingten Struma durchschnittl. Zunahme des SD-Volumens um 30% (Kung 2000) klinisch relevante Struma bei 6-16% (Glinoer 1995; Mezosi 2000) Strumakomolikationen: Einflußstauung Einengung der Trachea

Schwangerschaft Fetale Auswirkungen Anstieg des SD-Volumens Neurophysiolog. Entwicklung Hypothyreose Kretinismus (Man 1969) verminderte IQ-Werte (Haddow 1999) New England Journal of Medicine: Aus schwangeren 25.000 Frauen retrospektiv 62 Frauen mit subklinischem Hypothyreoidismus /TSH über der 98. Perzentile) ausgesucht und mit IQ-Test die IQ-Werte der Kinder ermittelt und dabei herausgefunden, dass die Kinder signifikant niedriegere Werte aufwiesen.

New England Journal of Medicine: Aus schwangeren 25.000 Frauen retrospektiv 62 Frauen mit subklinischem Hypothyreoidismus /TSH über der 98. Perzentile) ausgesucht und mit IQ-Test die IQ-Werte der Kinder ermittelt und dabei herausgefunden, dass die Kinder signifikant niedriegere Werte aufwiesen.

New England Journal of Medicine: Aus schwangeren 25.000 Frauen retrospektiv 62 Frauen mit subklinischem Hypothyreoidismus /TSH über der 98. Perzentile) ausgesucht und mit IQ-Test die IQ-Werte der Kinder ermittelt und dabei herausgefunden, dass die Kinder signifikant niedriegere Werte aufwiesen.

New England Journal of Medicine: Aus schwangeren 25.000 Frauen retrospektiv 62 Frauen mit subklinischem Hypothyreoidismus /TSH über der 98. Perzentile) ausgesucht und mit IQ-Test die IQ-Werte der Kinder ermittelt und dabei herausgefunden, dass die Kinder signifikant niedriegere Werte aufwiesen.

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New England Journal of Medicine: Aus schwangeren 25.000 Frauen retrospektiv 62 Frauen mit subklinischem Hypothyreoidismus /TSH über der 98. Perzentile) ausgesucht und mit IQ-Test die IQ-Werte der Kinder ermittelt und dabei herausgefunden, dass die Kinder signifikant niedriegere Werte aufwiesen.

New England Journal of Medicine: Aus schwangeren 25.000 Frauen retrospektiv 62 Frauen mit subklinischem Hypothyreoidismus /TSH über der 98. Perzentile) ausgesucht und mit IQ-Test die IQ-Werte der Kinder ermittelt und dabei herausgefunden, dass die Kinder signifikant niedriegere Werte aufwiesen.

AACE GUIDELINE Endocr Pract 2002: AACE Clinical Practice Guideline Hyperthyreoidism and Hypothyreoidism screen ALL women with fertility problems (TSH) TSH >3.0 mIU/l: FT4, TPO-AB, TG-AB, thyroid sono. substitution: start: 1,6 µg/kg.d; Cave: CV-disease re-check all 6 weeks: TSH, FT4 goal: TSH: 0.3 – 3.0 mIU/l,  re-check all 6 mos pregnant women: TSH, FT4 6 weeks ACOG 2007: no screening recommended

Jodbedarf in SSW ALL pregnant women ≈ 100-150 µg iodine/d Zimmermann et al., Eur J Clin Nutr 2004

Jodprophylaxe Dosierung: 100µg/d Zeitraum: Konzeption bis 6 Monate postpartum (Bundesinstitut f. gesundheitl. Verbraucherschutz 2001) (TSH SSW 12) Her-2/neu = Tyrosinkinase-Rezeptor was machen TKRs? Transmembr. Rezeptoren, 1. Ligand bindet (Her-2/neu-Ligand = unbekannt), nach Bindung Dimerisierung (2+2, 2+1, 2+3, 2+4) TK als intrazell. Teil des Rezeptordimers wird aktiviert, d.h. führt zu Autophosphorylierung von Tyrosinresten, dies schafft Bindungsstellen für versch. Intrazell. Proteine, die entweder Enzyme (Src, Phospholipase C gamma) oder weitere Signalaktivatoren (‘Adaptormoleküle’) (SHC-Grb-Sos), die ihrerseits wiederum Signalkaskaden aktivieren, z.B. MAP-Kinase. Diese wiederum führen letztlich zu Zellproliferation durch Beeinflussung der Zellzykluskontrolle, z.B. Übergang G1 in S-Phase via CyclinD1. Warum ist Her-2/neu ein Proto-Onkogen? Das erste virale Onkogen, das in´Zusammenhang mit einer Krebserkrankung beim Menschen beschrieben wurde (Ulrich et al. 1984) war eine TYROSIN-KINASE! Aberrante RTK-Signalkaskaden sind mit maligner Transformation assoziiert. Warum? Durch Mutationen entweder somatisch oder Keimbahnmutation. Dies ist bei mind. 10 menschl. Krebssyndromen beschrieben (Robertson et al. 2000)

Her-2/neu = Tyrosinkinase-Rezeptor was machen TKRs? Transmembr. Rezeptoren, 1. Ligand bindet (Her-2/neu-Ligand = unbekannt), nach Bindung Dimerisierung (2+2, 2+1, 2+3, 2+4) TK als intrazell. Teil des Rezeptordimers wird aktiviert, d.h. führt zu Autophosphorylierung von Tyrosinresten, dies schafft Bindungsstellen für versch. Intrazell. Proteine, die entweder Enzyme (Src, Phospholipase C gamma) oder weitere Signalaktivatoren (‘Adaptormoleküle’) (SHC-Grb-Sos), die ihrerseits wiederum Signalkaskaden aktivieren, z.B. MAP-Kinase. Diese wiederum führen letztlich zu Zellproliferation durch Beeinflussung der Zellzykluskontrolle, z.B. Übergang G1 in S-Phase via CyclinD1. Warum ist Her-2/neu ein Proto-Onkogen? Das erste virale Onkogen, das in´Zusammenhang mit einer Krebserkrankung beim Menschen beschrieben wurde (Ulrich et al. 1984) war eine TYROSIN-KINASE! Aberrante RTK-Signalkaskaden sind mit maligner Transformation assoziiert. Warum? Durch Mutationen entweder somatisch oder Keimbahnmutation. Dies ist bei mind. 10 menschl. Krebssyndromen beschrieben (Robertson et al. 2000)

Jodprophylaxe Jodid “Merck” 100µg OP I à 100 St. S: 0-0-1 green box Her-2/neu = Tyrosinkinase-Rezeptor was machen TKRs? Transmembr. Rezeptoren, 1. Ligand bindet (Her-2/neu-Ligand = unbekannt), nach Bindung Dimerisierung (2+2, 2+1, 2+3, 2+4) TK als intrazell. Teil des Rezeptordimers wird aktiviert, d.h. führt zu Autophosphorylierung von Tyrosinresten, dies schafft Bindungsstellen für versch. Intrazell. Proteine, die entweder Enzyme (Src, Phospholipase C gamma) oder weitere Signalaktivatoren (‘Adaptormoleküle’) (SHC-Grb-Sos), die ihrerseits wiederum Signalkaskaden aktivieren, z.B. MAP-Kinase. Diese wiederum führen letztlich zu Zellproliferation durch Beeinflussung der Zellzykluskontrolle, z.B. Übergang G1 in S-Phase via CyclinD1. Warum ist Her-2/neu ein Proto-Onkogen? Das erste virale Onkogen, das in´Zusammenhang mit einer Krebserkrankung beim Menschen beschrieben wurde (Ulrich et al. 1984) war eine TYROSIN-KINASE! Aberrante RTK-Signalkaskaden sind mit maligner Transformation assoziiert. Warum? Durch Mutationen entweder somatisch oder Keimbahnmutation. Dies ist bei mind. 10 menschl. Krebssyndromen beschrieben (Robertson et al. 2000)

Jodprophylaxe Her-2/neu = Tyrosinkinase-Rezeptor was machen TKRs? Transmembr. Rezeptoren, 1. Ligand bindet (Her-2/neu-Ligand = unbekannt), nach Bindung Dimerisierung (2+2, 2+1, 2+3, 2+4) TK als intrazell. Teil des Rezeptordimers wird aktiviert, d.h. führt zu Autophosphorylierung von Tyrosinresten, dies schafft Bindungsstellen für versch. Intrazell. Proteine, die entweder Enzyme (Src, Phospholipase C gamma) oder weitere Signalaktivatoren (‘Adaptormoleküle’) (SHC-Grb-Sos), die ihrerseits wiederum Signalkaskaden aktivieren, z.B. MAP-Kinase. Diese wiederum führen letztlich zu Zellproliferation durch Beeinflussung der Zellzykluskontrolle, z.B. Übergang G1 in S-Phase via CyclinD1. Warum ist Her-2/neu ein Proto-Onkogen? Das erste virale Onkogen, das in´Zusammenhang mit einer Krebserkrankung beim Menschen beschrieben wurde (Ulrich et al. 1984) war eine TYROSIN-KINASE! Aberrante RTK-Signalkaskaden sind mit maligner Transformation assoziiert. Warum? Durch Mutationen entweder somatisch oder Keimbahnmutation. Dies ist bei mind. 10 menschl. Krebssyndromen beschrieben (Robertson et al. 2000)

Effekte der Jodprophylaxe Liesenkötter et al. 1996: 108 Mutter-Kind-Paare; RCT 300µg/d vs. keine zus. Jodversorgung Ergebnis: SD-Volumen von Neugeborenen signifikant reduziert keine Autoantikörper - kein Triggern v. latenten Autoimmunerkrankungen Her-2/neu = Tyrosinkinase-Rezeptor was machen TKRs? Transmembr. Rezeptoren, 1. Ligand bindet (Her-2/neu-Ligand = unbekannt), nach Bindung Dimerisierung (2+2, 2+1, 2+3, 2+4) TK als intrazell. Teil des Rezeptordimers wird aktiviert, d.h. führt zu Autophosphorylierung von Tyrosinresten, dies schafft Bindungsstellen für versch. Intrazell. Proteine, die entweder Enzyme (Src, Phospholipase C gamma) oder weitere Signalaktivatoren (‘Adaptormoleküle’) (SHC-Grb-Sos), die ihrerseits wiederum Signalkaskaden aktivieren, z.B. MAP-Kinase. Diese wiederum führen letztlich zu Zellproliferation durch Beeinflussung der Zellzykluskontrolle, z.B. Übergang G1 in S-Phase via CyclinD1. Warum ist Her-2/neu ein Proto-Onkogen? Das erste virale Onkogen, das in´Zusammenhang mit einer Krebserkrankung beim Menschen beschrieben wurde (Ulrich et al. 1984) war eine TYROSIN-KINASE! Aberrante RTK-Signalkaskaden sind mit maligner Transformation assoziiert. Warum? Durch Mutationen entweder somatisch oder Keimbahnmutation. Dies ist bei mind. 10 menschl. Krebssyndromen beschrieben (Robertson et al. 2000)

Jodprophylaxe SD-Volumen von Kind und Mutter reduziert (Glinoer et al. 1995) primär euthyreote Frauen (n=180); RCT erhöhtes TBG und erniedrigtes T4; Gabe von Jod/L-Thyroxin mit 100µg/d vs.- Plazebo Ergebnis: Verbesserung der laborchemischen Parameter (TSH, TBG, fT4,T3/T4-Ratio) SD-Volumen von beiden vermindert Strumainzidenz der Mütter vermindert Effektivität in vielen Studien belegt Eine goße randomisierte Studie ist die von Glinoer et al.,1995: Nachweis dass sich durch Jod/ Jod+L-Thyroxin die a)Laborchemischen Parameter b)Klinischen Parameter signifikant verbessert haben.

Effekte der Jodprophylaxe Antonangeli et al. 2002: RCT; 86 Frauen; 200µg/d minimales Jodmangelgebiet Ergebnis: SD-Volumen der Mütter signifikant reduziert kein Auftreten v. Autoimmuntyhreoiditis in der Nachsorge Her-2/neu = Tyrosinkinase-Rezeptor was machen TKRs? Transmembr. Rezeptoren, 1. Ligand bindet (Her-2/neu-Ligand = unbekannt), nach Bindung Dimerisierung (2+2, 2+1, 2+3, 2+4) TK als intrazell. Teil des Rezeptordimers wird aktiviert, d.h. führt zu Autophosphorylierung von Tyrosinresten, dies schafft Bindungsstellen für versch. Intrazell. Proteine, die entweder Enzyme (Src, Phospholipase C gamma) oder weitere Signalaktivatoren (‘Adaptormoleküle’) (SHC-Grb-Sos), die ihrerseits wiederum Signalkaskaden aktivieren, z.B. MAP-Kinase. Diese wiederum führen letztlich zu Zellproliferation durch Beeinflussung der Zellzykluskontrolle, z.B. Übergang G1 in S-Phase via CyclinD1. Warum ist Her-2/neu ein Proto-Onkogen? Das erste virale Onkogen, das in´Zusammenhang mit einer Krebserkrankung beim Menschen beschrieben wurde (Ulrich et al. 1984) war eine TYROSIN-KINASE! Aberrante RTK-Signalkaskaden sind mit maligner Transformation assoziiert. Warum? Durch Mutationen entweder somatisch oder Keimbahnmutation. Dies ist bei mind. 10 menschl. Krebssyndromen beschrieben (Robertson et al. 2000)

Effekte der Jodprophylaxe Maternal iodine supplements in areas of deficiency Mahomed et al. 2000/Cochrane Collaboration 3 RCTs, n=1551 deaths infancy/childhood (RR 0.71;0.56-0.90) cretinism (RR 0.27;0.12-0.60) sign. better psychomotor development no adverse effects Her-2/neu = Tyrosinkinase-Rezeptor was machen TKRs? Transmembr. Rezeptoren, 1. Ligand bindet (Her-2/neu-Ligand = unbekannt), nach Bindung Dimerisierung (2+2, 2+1, 2+3, 2+4) TK als intrazell. Teil des Rezeptordimers wird aktiviert, d.h. führt zu Autophosphorylierung von Tyrosinresten, dies schafft Bindungsstellen für versch. Intrazell. Proteine, die entweder Enzyme (Src, Phospholipase C gamma) oder weitere Signalaktivatoren (‘Adaptormoleküle’) (SHC-Grb-Sos), die ihrerseits wiederum Signalkaskaden aktivieren, z.B. MAP-Kinase. Diese wiederum führen letztlich zu Zellproliferation durch Beeinflussung der Zellzykluskontrolle, z.B. Übergang G1 in S-Phase via CyclinD1. Warum ist Her-2/neu ein Proto-Onkogen? Das erste virale Onkogen, das in´Zusammenhang mit einer Krebserkrankung beim Menschen beschrieben wurde (Ulrich et al. 1984) war eine TYROSIN-KINASE! Aberrante RTK-Signalkaskaden sind mit maligner Transformation assoziiert. Warum? Durch Mutationen entweder somatisch oder Keimbahnmutation. Dies ist bei mind. 10 menschl. Krebssyndromen beschrieben (Robertson et al. 2000)

Risiken, KIs 100µg/d KEINE Risiken nicht benötigtes Jod - Niere keine Überdosierung möglich SD-Überfunktion bei latenter Autonomie bei Dosierung im mg-Bereich KI: Hyperthyreose (TSH/klinisch) bei V.a. Hyperthyreose oder Hypothyreose weiterführende Diagnostik Her-2/neu = Tyrosinkinase-Rezeptor was machen TKRs? Transmembr. Rezeptoren, 1. Ligand bindet (Her-2/neu-Ligand = unbekannt), nach Bindung Dimerisierung (2+2, 2+1, 2+3, 2+4) TK als intrazell. Teil des Rezeptordimers wird aktiviert, d.h. führt zu Autophosphorylierung von Tyrosinresten, dies schafft Bindungsstellen für versch. Intrazell. Proteine, die entweder Enzyme (Src, Phospholipase C gamma) oder weitere Signalaktivatoren (‘Adaptormoleküle’) (SHC-Grb-Sos), die ihrerseits wiederum Signalkaskaden aktivieren, z.B. MAP-Kinase. Diese wiederum führen letztlich zu Zellproliferation durch Beeinflussung der Zellzykluskontrolle, z.B. Übergang G1 in S-Phase via CyclinD1. Warum ist Her-2/neu ein Proto-Onkogen? Das erste virale Onkogen, das in´Zusammenhang mit einer Krebserkrankung beim Menschen beschrieben wurde (Ulrich et al. 1984) war eine TYROSIN-KINASE! Aberrante RTK-Signalkaskaden sind mit maligner Transformation assoziiert. Warum? Durch Mutationen entweder somatisch oder Keimbahnmutation. Dies ist bei mind. 10 menschl. Krebssyndromen beschrieben (Robertson et al. 2000)

Zusammenfassung Jodprophylaxe sinnvoll; Dosis 100µg/d Konzeption bis 6 Monate post partum TSH-Screening empfehlenswert Verminderung SD-Volumen (EL I) und Strumainzidenz (EL I) (Kretinismus, kindl. Todesfälle) (EL I) Neurophysiolog. Entwicklung (EL I) Intelligenz (EL III)