Seltene Ovarialtumore Univ. Prof. Dr. Dr. h.c. Heinz Koelbl Abteilung für allgemeine Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie Universitätsklinik für Frauenheilkunde Medizinische Universität Wien

Disclosures International Advisory Board Astellas International Advisory Board Pfizer Forschungskooperationen mit: Female Pelvic Health and Urology AMS Astellas 2

Zentrale Frage - Entität Funktionelle Befunde: Follikel, Follikelcysten Ovar nach Stimulation Corpus luteum, Corpus luteum Cysten Polycystisches Ovar Endometriose Paraovarialcysten, Paratubarzysten (Post)Entzündliche Veränderungen Hydrosalpinx Tuboovarialabszess Adnexkonglomerattumor, Pseudoperitonealcysten, Adhäsionen Extrauteringravidität

Zentrale Frage - Entität Benigne Neoplasien Dermoidcysten Ovarialfibrome Seröse Cystadenome Mucinöse Cystadenome Maligne Neoplasien Ovarialmetastasen (Magen, Darm, Mamma, Pankreas) Tumoren andere Organe Myome Lymphom Seltene Ursachen

Zentrale Frage - Entität Funktionelle Befunde (post)entzündliche Befunde: Hydrosalpinx/ Pseudoperitonealcyste Hydatiden/Paraovarialcysten Gutartige Neoplasien Maligne Neoplasien Kontrolle/ konservativ Operation

Diagnostik Adnextumor Klinische Untersuchung, Lebensalter, Symptomatik Ultraschall (evtl. Score) Größe, Begrenzung, zystisch, solide einkammerig, mehrkammerig Septierung: zart, regelmäßig, unregelmäßig Binnenechos: leer, homogen, inhomogen, Echogenität Wandbeschaffenheit freie Flüssigkeit, Durchblutung Labor CA 125, CEA, AFP, hCG, CRP MRT, CT Differenzierung benigne vs. maligne Sensitivität US 64-85% CT 90% MRT 89-98% Doppler 86% „klinische Erfahrung“ ca. 90% (PPV Scores ca. 50%)

Tumormarker - CA 125 Epitheliales Ovarialkarzinom 80% CA 125  50% FIGO I Sensitivität im Screening 61-90% PPV prämenopausal 50% postmenopausal 98%

Doppler: Diskriminierung maligne vs. benigne Resistance-Index cut off-Wert < 0,4 Pulsatilitätsindex cut off-Wert < 1 Flußgeschwindigkeit höher bei Malignomen Gefäßdichte höher bei Malignomen Gefäßverteilung zentral bei Malignomen peripher bei benignen Tumoren Notch bei benignen Tumoren (89%) Maly,Riss u.Deutinger, 1995

Dopplersonographie zusätzliche Informationen Probleme bei komplexen Adnexbefunden (insb. postmenopausal) Differenzierung cystischer Adnexbefund vs. Varikosis Differenzierung echoreicher cystischer Befund vs. solider Befund Probleme Lokalisation der Messung Cystenrand – Messung Ovarialgefäße Prämenopausal funktionelle Befunde

Pseudoperitonealcysten Anamnese häufig formal: komplexes Bild cystisch-solider mehrkammeriger Adnextumor Engmaschige Kontrolle, Entwicklung im Zyklus „Ruhigstellung“ Ovar !!

Ovarialbefunde - Management einfache Cyste 98% nicht neoplastisch 53%-89% spontane Rückbildung postmenopausal: 0,5% maligne bei < 5cm , 2% bei 5-10cm  40-50 % Spontanremissionen insb. frühe PMB  10% Spontanremission > 60 Jahre komplexe Cysten prämenopausal 33% benigne NPL, 17% maligne NPL von 250 Befunden 55% Spontanremission 45% Persistenz davon 8% Malginome

Ovarialbefunde - Management Laparoskopie Unerwartete intracystische „papilläre“ Auflagerungen ca. 5% der Fälle davon 15% „Borderline“karzinom Marana et al. 2005 667 prämenopausale Patientinnen 1,2% unerwartete Karzinome Möglichst rasche definitive Operation (1 Woche)

Ovarialbefunde - Management V.a. funktionellen Befund Engmaschige Verlaufkontrolle ggf. Tumormarker V.a. Neoplasie, persistierende RF (außer Paraovarialcyste, Hydrosalpinx, Pseudocysten) Operative Abklärung

5-Jahres Überleben (ab dem Jahr der Diagnose) 1990-1992 42.5% 1993-1995 43.5% 1996-2003 45% Mortalität erscheint unverändert, aber statistisch ist es eine signifikante Verbesserung http://seer.cancer.gov/csr/1975_2004/results_merged/sect_21_ovary.pdf. Accessed April 22, 2007

Statement Leitlinie AGO Die transvaginale Ultrasonographie hat unter den bildgebenden Verfahren den höchsten Stellenwert zur Diagnostik des Ovarialkarzinoms. GoR A

Statement Leitlinie AGO Zum jetzigen Zeitpunkt besteht keine apparative diagnostische Maßnahme, die ein operatives Staging beim Ovarialkarzinom ersetzen und die Operabilität verlässlich einschätzen kann. GoR A

Chirurgische Staging und Operatives Konzept Exploration Biopsien (Staging) Operation Ziel Beschreibung der Ausdehnung Optimale Tumorreduktion Ascites (Staging) 18

BMC Cancer 2012 Jan 20;12:31. doi: 10.1186/1471-2407-12-31. Laparoscopy to predict the result of primary cytoreductive surgery in advanced ovarian cancer patients (LapOvCa-trial): a multicentre randomized controlled study. Rutten MJ et al.

Laparoscopic staging of peritoneal surface malignancies Mario Valle Alfredo Garofalo EJSO 32 (2006) 625e627 Videolaparoscopy to stage 97 cases of peritoneal carcinomatosis, and achieved full laparoscopic PCI assessment in 96/97 cases, while only 2/96 cases were understaged

Ovarialkarzinom Operationsschnitte zum Staging und Tumorresektion Längsschnitt-LAP Spülcytologie / Ascites Inspektion und Palpation ges. Abdomen Multiple Biopsien (Peritoneum) bei v.a. Verwachsungsstellen entsprechend Metastasierungswegen Adnexektomie bds. (hohes Absetzen) Hysterektomie (mind. Piver II) Großes / kleines Netz Appendektomie Pelvine Lymphonodektomie bds. Paraaortale Lymphonodektomie

Statement Leitlinie AGO Bei gesichertem Stadium FIGO Ia mit Grading 1 ist ein fertilitätserhaltendes operatives Vorgehen möglich, d.h. Belassung des Uterus und des kontralateralen Ovars nach adäquatem chirurgischen Staging.

Statement Leitlinie AGO Organerhaltendes Vorgehen war bei höheren Stadium > FIGO IC und Grading G2 oder G3 in einer Metaanalyse mit einem höheren Rezidivrisiko assoziiert.

Statement Leitlinie AGO Bei endoskopischer Entfernung eines Ovarialtumors ist die komplette Entfernung unter Vermeidung einer Ruptur erforderlich.

Statement Leitlinie AGO Bei endoskopisch anoperiertem Ovarialkarzinom ist das Staging durch Längsschnittlaparotomie baldmöglichst anzuschliessen, da ein ausschliesslich endoskopisches Staging weniger akkurat ist.

Platinhaltige + Taxane Chemotherapie(Carboplatin + Paclitaxel) First-Line Konzept Operation mit dem Ziel einer Zytoreduktion auf weniger als 1 cm am besten Resektion aller erkennbarer Tumorverbände Surgery is usually the first step in the care of patients. Every effort should be made to leave behind minimal residual disease. Most patients with ovarian cancer will receive chemotherapy as part of their primary treatment. Drugs: carboplatin (Paraplatin®) paclitaxel (Onxol®, Taxol®) Platinhaltige + Taxane Chemotherapie(Carboplatin + Paclitaxel) 27

Bedeutung des OP-Erfolgs für die Prognose Der postoperative Tumorrest ist nach dem Stadium der stärkste, unabhängige Prognosefaktor.

Bei etwa 30 % der Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom ist die Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung auf das kleine Becken begrenzt (Stadium FIGO I oder II).

BMC Cancer 2012 Jan 20;12:31. doi: 10.1186/1471-2407-12-31. Laparoscopy to predict the result of primary cytoreductive surgery in advanced ovarian cancer patients (LapOvCa-trial): a multicentre randomized controlled study. Rutten MJ et al.

Laparoscopic staging of peritoneal surface malignancies Mario Valle Alfredo Garofalo EJSO 32 (2006) 625e627 Videolaparoscopy to stage 97 cases of peritoneal carcinomatosis, and achieved full laparoscopic PCI assessment in 96/97 cases, while only 2/96 cases were understaged

Lymphknoten Bei den frühen Stadien zur exakten Einteilung erforderlich

Lymphonodektomie beim frühen Ovarialkarzinom Pelvine Lymphonodektomie beidseits Paraaortale Lymphonodektomie (bds. der Aorta/V. Cava bis Höhe Vv. renales) Lymphknotenbefall im Stadium T1: 15-25 % (13-38 %) Im Stadium T2: 40-50 % Ab Stadium T3: 50-75 % Paraaortal häufiger befallen (75 %) als pelvin (15 %), ausschließlich kontralateral 11 % Burghardt et al. Gyn Oncol 1991 Morice et al J Am Coll Surg, 2003 Negishi et al Gynecol Oncol 2004

Lymphonodektomie LoE II, GoR A Intraperitoneal komplette Tumorresektion: Systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bis zur Vena renalis zur Herstellung von „makroskopisch R0“. häufigster Befall oberhalb der A. mesenterica inf. bei FIGO IIIC/IV: 66% befallen, nur 19% palpatorisch auffällig. Intraperitoneal postoperativer Tumorrest > 0 mm: Gezielte Resektion auffälliger Lymphknoten zur Tumorreduktion auf entsprechenden Tumorrestdurchmesser 55% der befallenen LK sind < 10 mm,d.h. unauffällig ! Beim Ovarialkarzinom mit postoperativen Tumorrest < 1 cm ist durch die Lymphonodektomie ein Vorteil für das progressionsfreie Überleben zu erreichen, ein Vorteil für das Gesamtüberleben ist bisher nicht in prospektiv randomisierten Studien gezeigt Isonishi Gynecol Oncol 2004; 93:647. Benedetti Panici JNCI 2005; 97; 560 Crawford, ASCO Proc, 2005, #5003 LoE II, GoR A

LION Titel: Prospektiv randomisierte, multizentrische Studie zur Beurteilung der Effektivität der systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphadenektomie im Hinblick auf das Gesamtüberleben bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, bei denen intraoperativ eine vollständige Tumorresektion gelingt. Indikation: Erstdiagnose eines fortgeschrittenen epithelialen Ovarial-karzinoms FIGO-Stadium IIb-IV

Komplikationen „radikale Operation“ Oberbauch Deutlich erhöhte Morbidität und Mortalität Bluttransfusion 2,5-fach erhöht Thoraxdrainage 5/41 vs. 0/66 Sepsis 5/41 vs. 1/66 Sepsis Re-Laparotomie 5/41 vs. 1/66 Re-Intubation 5/41 vs. 0/66 Mortalität (Tag 0 – 60) 5/41 vs. 3/66 Splenektomie/Pankreaswresektion/Cholecystektomie besonders hohes Risiko

Maligne Keimzelltumore Keimstrang-Stromatumore Gliederung Maligne Keimzelltumore Keimstrang-Stromatumore

Maligne Keimzelltumore Keimstrang-Stromatumore Gliederung Maligne Keimzelltumore Keimstrang-Stromatumore

Maligne Keimzelltumoren 3-5% aller malignen Ovarialtumoren Medianes Alter 16-20 Ursprung: primitive omnipotente Keimzelle Dysgerminom (33%) embryonales Karzinom (4%) Endodermaler Sinustumor = Dottersacktumor (14%) Immatures Teratom (35%) Chorionkarzinom (2%) Gemischte Formen (5%) Gershenson, J Clin Oncol 25: 2938-1943, 2007

Klinik, Prognose Bauchschmerzen und –umfangszunahme Rasch wachsender Tumor Kolikartige Schmerzen bei Tumornekrosen Hormonell verursachte Symptome SS Symptome durch HCG Produktion Vorzeitige Pubertätserscheinungen Abnorme vaginale Blutungen Prognose Stadium I - 100 % Stadium II - 85 % Stadium III - 79 % Stadium IV - 71 % Gershenson, J Clin Oncol 25: 2938-1943, 2007

Tumormarker Diagnostik Histologie AFP HCG LDH Immatures Teratom + - Dysgerminom Endodermaler Sinustumor Embryonales Karzinom Chorionkarzinom

Dysgerminom 45% aller malignen Keimzelltumoren 10-15% bilateral HCG und LDH als TM Frühzeitig Lymphknotenmetastasen 70% FIGO I 15-20% in Schwangerschaft Brewer et al, J Clin Oncol 17: 2670-2675, 1999

Dysgerminom

Dysgerminom - Therapie Fertilitätserhaltende Operationen anzustreben Bis auf FIGO IA immer adjuvante Chemotherapie (3-4 Zyklen BEP) Fertilität kaum herabgesetzt (in >80% erhalten) Gesamtüberleben 90-100% Brewer et al, J Clin Oncol 17: 2670-2675, 1999

Endodermaler Sinustumor 14% aller malignen Keimzelltumoren Überwiegend unilateral 50-70% FIGO I AFP als Tumormarker Rasches Tumorwachstum Zanetta et al, J Clin Oncol 19: 1015-1020, 2001

Endodermaler Sinustumor

Endodermaler Sinustumor - Therapie Fertilitätserhaltende Operationen anzustreben Im Stadium I ggf. „watch and wait“ Ansonsten adjuvante Chemotherapie (3 Zyklen BEP) Fertilität kaum herabgesetzt Gesamtüberleben > 90% Zanetta et al, J Clin Oncol 19: 1015-1020, 2001

BEP Chemotherapie Bleomycin Etoposid CisPlatin 30 mg d1, 8, 15 q3w 100 mg/m2 d1-5 q3w CisPlatin 20 mg/m2 d1-5 q3w Williams et al, J Clin Oncol 9: 1950-1955, 1991

Zusammenfassung 5% aller mailgnen Ovarialtumore, Altersgipfel 10-30% Häufig Produktion von Tumormarker Dysgerminom am häufigsten (HCG und LDH Produktion) Sehr gutes Ansprechen auf Chemotherapie Meistens Fertilitätserhalt möglich Staging-Operation: Einseitige Adnexektomie, PE-Entnahme des Peritoneums, Exploration, Inspektion des kontralateralen Ovars,Omentektomie Pelvine und periaortale Lymph-adenektomie Adjuvante CHT: 4 Zyklen BEP-Schema (Bleomycin, Etoposid, Cisplatin) Immer, ausser Stadium Ia (ausser Dysgerminom)

Maligne Keimzelltumore Keimstrang-Stromatumore Gliederung Maligne Keimzelltumore Keimstrang-Stromatumore

Keimstrang-Stromatumoren 3-7% der Ovarialmalignome Zumeist mit endokriner Aktivität Klassifikation: 70% Granulosastromazelltumoren (Östrogene) Sertoli-Stromazelltumoren (Androgene) Gynandroblastome Keimstrangtumoren mit anulären Tubuli Zumeist niedriger Malignitätsgrad mit indolentem Verlauf Rezidive meist nach längerer Nachbeobachtung Colombo et al, J Clin Oncol 25: 2944-2951, 2007

Granulosazelltumor 0,4-1,7 / 100.000 Frauen Medianes Alter 50-54 Adulte Form 95% Juvenile Form 5% Zumeist unilateral (95%) 80-90% Stadium I Hyperöstrogenismus dominiert klinisch Schumer&Cannistra, J Clin Oncol 21: 1180-1189, 2003

Granulosazelltumor

Granulosazelltumor - Therapie OP mit adäquatem Staging Fertilitätserhaltung möglich Stellenwert von adjuvanter Radiatio oder Chemotherapie (BEP) unklar Inhibin als möglicher Tumormarker Schumer&Cannistra, J Clin Oncol 21: 1180-1189, 2003 Brown et al, J Clin Oncol 22: 3517-3523, 2004

Granulosazelltumor - Therapie Rezidive oft nach langer Nachbeobachtung (bis zu 37 Jahren) Palliativ: BEP, CAP, PVB, endokrine Therapie Taxane +/- Platin retrospektiv effektiv mit geringerer Toxizität als BEP 10-Jahres Überleben: 17% (Stadium III) – 95% (Stadium I) Schumer&Cannistra, J Clin Oncol 21: 1180-1189, 2003 Brown et al, J Clin Oncol 22: 3517-3523, 2004

Granulosazelltumor Schumer&Cannistra, J Clin Oncol 21: 1180-1189, 2003

Sertoli-Stromazelltumor

Sertoli-Stromazelltumore (Androgene) <0.5% aller Ovarialtumore Medianes Alter 25 Jahre, 75% < 40 Jahre Zumeist Stadium I Grosser Tumor (median 16cm Durchmesser) Androgenproduktion Virilisierung (>30%) Schumer&Cannistra, J Clin Oncol 21: 1180-1189, 2003

Sertoli-Stromazelltumore Therapie OP mit adäquatem Staging HE + BSO Fertilitätserhaltung möglich Adnexektomie Adjuvante Platinhaltige CHT ab Stadium I, G3 Bei metastasiertem oder rezidiviertem Sertoli-Stromazelltzmoren Schumer&Cannistra, J Clin Oncol 21: 1180-1189, 2003 Brown et al, J Clin Oncol 22: 3517-3523, 2004

Zusammenfassung 5% aller mailgnen Ovarialtumore, Altersgipfel 10-30% Häufig Hormonproduktion (Östrogene, Androgene) Therapie Adnexektomie, Staging Fertilitätserhalt möglich, Adnexektomie Keine Lymphadenektomie notwendig, nur bei susp. LKN Adj CHT

Take Home Insgesamt seltene Tumore Praeop. Assessment limitiert Klinik! Shift: Adaequate Therapie – Fertilitätserhalt Postop. Follow-up – 3 Monate über 5 Jahre danach halbjährlich