Herbert Kuhl Universitäts-Frauenklinik Frankfurt HORMONELL AKTUELL Pissouri/Zypern 1.12.2006 Hormonale Kontrazeption und HRT: Thromboserisiko und Thrombophilie Herbert Kuhl Universitäts-Frauenklinik Frankfurt

Rosendaal 2005 Risikofaktoren für venöse Thrombosen erworben hereditär ungeklärt Immobilisierung Antithrombin-Mangel Erhöhter Faktor VIII Trauma, Operation Protein C – Mangel Erhöhter Faktor IX Maligne Erkrankung Protein S – Mangel Erhöhter Faktor XI Ovulationshemmer Faktor V – Leiden Erhöhtes Fibrinogen Hormonsubstitution Prothrombin 20210A Erhöhter TAFI Antiphospholipide Dysfibrinogenämie Erniedrigter TFPI Myeloproliferative Erkrankung Faktor XIII 34val APC-Resistenz (ohne FVL) Polycythaemia vera Hyperhomozysteinämie Alter Erhöhter PCI (PAI-3) Adipositas

Anderson et al. 2003 Risikofaktoren für venöse Thromboembolien Relatives Risiko < 2 Arthroskopische Knieoperation Bettruhe > 3 Tage Maligne Erkrankung Lange PKW- oder Flugreise Chemotherapie Höheres Alter Postpartale Phase Laparoskopischer Eingriff Orale Kontrazeptiva Adipositas Hormonsubstitution Schwangerschaft Varikose Relatives Risiko > 10 Hüft- oder Beinfraktur Relatives Risiko 2 - 9 Hüft- oder Knieprothese Thrombose in der Anamnese große Operation Thrombophilie Starke/multiple Traumata Schlaganfall mit Paralyse Rückenmarkverletzung Herz- oder Lungenversagen

Löwe GDO 2004 Alter und venöse Thromboembolien Jährliches Risiko OC bzw. HRT 10 Jahre 1 / 100.000 < 30 Jahre 0,5 / 10.000 1,5 – 3,0 / 10.000 50 Jahre 1 / 10.000 3 / 10.000 60 – 70 Jahre 1 / 1000 3 / 1000 > 80 Jahre 1 / 100

Scurr et al. 2001 Langstreckenflüge und Thromboserisiko Randomisierte Studie mit 89 männlichen und 142 weiblichen Passagieren (> 50 Jahre) ohne thromboembolische Probleme in der Anamnese: Gruppe 1: elastische Kompressionsstrümpfe Gruppe 2: ohne Kompressionsstrümpfe Langstreckenflug mit > 8 h Dauer (Mittelwert 24 h) Duplex-Ultraschall-Untersuchung der Venen Gruppe 1: keine tiefe Venenthrombose, 4 Passagiere hatten Varikose und entwickelten oberflächliche Thrombophlebitis Gruppe 2: 12 Passagiere (10%) hatten symptomlose tiefe Venenthrombose in der Wade (5 Männer, 7 Frauen).

Inzidenz (pro 10.000 Frauen jährlich) Farley et al. 1998 Einfluss von oralen Kontrazeptiva (OC) auf das Risiko venöser Thromboembolien Inzidenz (pro 10.000 Frauen jährlich) Mortalität (2%) (pro 10.000 Frauen jährlich) Alter (Jahre) ohne OC OC Nicht-raucher OC Raucher 20-24 0,32 0,97 0,006 0.019 0,019 30-34 0,46 1,37 0,009 0,027 40-44 0,59 1,78 0,012 0,036

Lidegaard et al. 2002 Östrogendosis der OC und Thromboserisiko Fall-Kontroll-Studie unter Beteiligung aller dänischen Krankenhäuser 1994-1998. Die Ergebnisse sind adjustiert und nach Einnahmedauer korrigiert. EE-Dosis Fälle Kontrollen relatives Risiko 20 µg 64 159 0,6 30-35 µg 392 953 1,0 Referenz 50 µg EE 29 46 1,6

Kemmeren et al. 2001 Meta-Analyse: OC und Risiko venöser thromboembolischer Erkrankungen relatives Risiko EE/LNG EE/DG, EE/GSD gesicherte Fälle (gesamt) 1,0 (Referenz) 1.7 (1.3 – 2.2) erstmalige Anwendung 3.1 (2.0 – 4.6) Einnahmedauer < 1 Jahr 2.5 (1.6 – 4.1) Einnahmedauer > 1 Jahr 2.0 (1.4 – 2.7)

Seaman et al. 2003 Thromboserisiko unter der Behandlung mit 35 µg Ethinylestradiol + 2 mg Cyproteronacetat Kohortenanalyse und Fall-Kontroll-Studie mit Daten aus dem zentralen englischen Register. Frauen (15-39 Jahre) mit Akne, Hirsutismus oder PCOS. Berechnung des altersadjustierten relativen Risikos: EE/CPA 23 Fälle RR = 7,44 andere OC 52 Fälle RR = 2,58 Das Thromboserisiko ist unter der Behandlung mit EE/CPA 2,2 mal so hoch wie unter der Behandlung mit anderen Ovulationshemmern.

Heinemann et al. 2001 Thromboserisiko unter der Behandlung mit 30 µg Ethinylestradiol + 2 mg Dienogest Fall-Kontroll-Studie (1994-1999) mit venösen thrombo-embolischen Erkrankungen aus 21 deutschen Praxen, Diagnosezentren oder Krankenhäusern. 539 gesicherte Fälle und 3797 Kontrollen. Vergleich mit levonorgestrelhaltigen Ovulationshemmern: idiopathische Fälle (adjustiertes relatives Risiko). Präparat Fälle Kontrollen relatives Risiko EE / Levonorgestrel 102 759 1,00 EE / Dienogest 14 123 1,00 Das Thromboserisiko von OC mit EE + Dienogest ist nicht höher als das von OC mit EE + Levonorgestrel.

Jick et al. 2006 Thromboserisiko unter der Behandlung mit dem kontrazeptiven Pflaster Fall-Kontroll-Studie: kontrazeptives Pflaster (EVRA) mit 20 µg Ethinylestradiol + 150 µg Norelgestromin oder orales Kontrazeptivum mit 35 µg Ethinylestradiol + Norgestimat (monophasische Kombination oder 3-Stufen-Präparat). Präparat Fälle Kontrollen relatives Risiko orales Kontrazeptivum 37 139 1,0 kontrazeptives Pflaster 31 127 0,9 Die Anwendung des kontrazeptiven Pflasters durch Frauen im Alter von 15-44 Jahren ist mit einem ähnlichem Risiko für thrombo-embolische Erkrankungen verbunden wie bei Anwendung von oralen Kontrazeptiva.

Jick et al. 2006 Thromboserisiko unter der Behandlung mit OC „nested“ Fall-Kontroll-Studie aus der Datenbank der USA (Kohorte von 55 Millionen Personen seit 1995): gesicherte idiopathische thromboembolische Erkrankungen (I/2000 – III/2005) unter der Behandlung mit monophasischen oder 3-Stufen-Präparaten. Präparat Fälle Kontr. Inzidenz/ adj. rel. Risiko (n) (n) 10.000 Fj. 95% CI EE + Levonorgestrel 70 316 27,1 1,0 (Referenz) EE + Norgestimat 124 511 30,6 1,1 (0,8-1,5) EE + Desogestrel 87 228 53,5 1,7 (1,2-2,4)

EURAS European Active Surveillance Study Unabhängige multinationale prospektive Kohortenstudie mit etwa 60.000 Frauen (140.000 Frauenjahre) im Zeitraum zwischen 2000 – 2005. Insgesamt 59.510 Erstanwenderinnen: 16.534 Frauen mit 39 µg EE + 2 mg Drospirenon 15.428 Frauen mit EE + 150 µg Levonorgestrel 26.341 Frauen mit anderen Ovulationshemmern Alle 6 Monate Fragebogen zur Verträglichkeit: Auswertung der gesicherten und nicht gesicherten Diagnosen einer venösen oder arteriellen thromboembo-lischen Erkrankung

Orale Kontrazeptiva und Risiko venöser Thromboembolien Risikofaktor RR ohne OC RR mit OC Prävalenz (%) gesunde Frauen 1 4 Schwangerschaft 5 Postpartale Phase 25 belastete Familienanamnese 3 11 APC-Resistenz (heterozygot) 7 30 APC-Resistenz (homozygot) 50 0,02 Protein C - Mangel 15 0,4 Protein S - Mangel 8 0,2 Antithrombin III - Mangel 32 0,02 – 0,2 Prothrombin 20210 G-Mutation 2 Antiphospholipid-Antikörper 2 - 6 2 – 9 Hyperhomocysteinämie 5 - 10 Erhöhter Faktor VIII 6

Allgemeines oder selektives Screening? Die wichtigste Maßnahme ist eine sorgfältige Eigen- und Familienanamnese (in größeren Abständen wiederholen). Ein allgemeines Screening ist wegen der geringen Prävalenz der hereditären Thrombophilien nicht zu rechtfertigen. Nur ein kleiner Teil der Frauen mit Thrombophilie erleidet - selbst unter einer Hormonbehandlung - eine Thrombose (<30% der heterozygoten Trägerinnen mit Faktor V Leiden). Ein negativer Screening-Befund schließt eine bestehende Thrombophilie nicht aus, da nur 60% aller Thrombophilien erkannt werden können. Bei einer positiven Eigen- oder Familienanamnese ist das Thromboserisiko deutlich erhöht. In diesen Fällen kann ein selektives Screening die Abschätzung des individuellen Risikos erleichtern.

Zusammenfassung Ovulationshemmer erhöhen das Risiko von TVT und LE auf das 3- bis 6-fache (absolutes Risiko 1 - 3 pro 10.000 Frauen jährlich). Dazu zählt auch das kontrazeptive Pflaster. Das Risiko ist in den ersten 6 Monaten am höchsten und geht innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen zurück. Das Risiko steigt mit dem Alter und der Zahl der Risikofaktoren. Absetzen der OC vor Operationen (mindestens 4 Wochen vorher) reduziert das erhöhte Risiko. Das Risiko korreliert mit der Dosis des Ethinylestradiols. Unabhängige Studien fanden, dass das Risiko bei OC mit DG oder GSD („3. Generation“) etwa doppelt so hoch ist wie bei OC mit LNG. Bei hereditären Thrombophilien potenzieren OC das Risiko. Das höchste Risiko wurde für OC mit CPA gefunden. Reine Gestagen-Präparate erhöhen das Risiko nicht (Ausnahme: Gestagene zur Therapie von Blutungsstörungen, z.B. 5-10 mg NETA). Risiko für Depot-MPA, Implantate und Vaginalring nicht geklärt.

Faktor EE + LNG EE + DG/GSD Fibrinogen + 6,3% + 8,2% Faktor VIIc C. Kluft 2000 Wirkung von niedrig dosierten OC mit LNG versus DG oder GSD auf die Hämostase (Auswertung von 17 Vergleichsstudien) Faktor EE + LNG EE + DG/GSD Fibrinogen + 6,3% + 8,2% Faktor VIIc + 17,5% + 33,0% Faktor V + 7,5% 8% Antithrombin III - 1,7% - 5,8%

OC erhöhen Faktor VII, Faktor XII und Protein C, Bloemenkamp et al. 1998 Frauen mit tiefen Venenthrombosen unter OC: Einfluss von OC auf die Hämostase Leiden Thrombophilie-Studie: Vergleich des OC-Effekts auf die Hämostase von Patientinnen (18 Monate nach einer tiefen Venenthrombose) mit dem bei gesunden Frauen. OC erhöhen Faktor VII, Faktor XII und Protein C, induzieren eine reversible APC-Resistenz und reduzieren Antithrombin und Protein S. Bei Frauen mit Thrombose in der Anamnese waren der Anstieg von Faktor VII und Protein C, die reversible APC-Resistenz sowie der Abfall des Antithrombins stärker ausgeprägt.

TAFI Thrombin-aktivierbarer Fibrinolyse-Inhibitor Thrombin kann die Down-Regulation der Fibrinolyse stimulieren. Dieser Effekt verläuft über eine Aktivierung des TAFI. Orale Kontrazeptiva erhöhen den TAFI-Spiegel. Die Zunahme ist signifikant stärker unter 30 µg EE + 150 µg Desogestrel als unter 30 µg EE + 150 µg Levonorgestrel. Dementsprechend ist die fibrinolytische Aktivität unter 30 µg EE + 150 µg Desogestrel niedriger als unter 30 µg EE + 150 µg Levonorgestrel.

TFPI (tissue factor pathway inhibitor) Der TFPI hemmt die durch den tissue-factor (Thrombo-plastin) induzierte Gerinnung. Niedrige TFPI-Werte erhöhen das Thromboserisiko, hohe TFPI-Werte reduzieren das Thromboserisiko. Orale Kontrazeptiva reduzieren den TFPI-Spiegel um 50%; dies ist der stärkste Effekt auf einen Hämostasefaktor, der unter der Anwendung von Ovulationshemmern gemessen wurde. Dabei gibt es keinen Unterschied zwischen den verschiedenen Gestagenen. Auch die Hormonsubstitution reduziert den TFPI-Spiegel.

Thrombinrezeptor and Thromboserisiko: Einfluss der Gestagene Der TR wird in den vasculären glatten Muskelzellen, im Endothelium, in den Thrombozyten und Makrophagen exprimiert. Die Aktivierung des TR durch Thrombin stimuliert die extrinsische Gerinnungskaskade and spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Atherosklerose, Thrombosen und Restenosierung. Aktivierung des TR durch Thrombin verursacht: Stimulation der Proliferation und Migration der glatten Muskelzellen, Thrombozytenaktivität, Monozyten-Chemotaxe, der endothelialen Produktion von Adhäsions- molekülen, von prokoagulatorischen Faktoren (z.B. tissue- factor, PAI-1) und antikoagulatorischen Faktoren (z.B. Prostaglandinen, t-Plasminogenaktivator).

Thrombinrezeptor (TR) und Gestagene Expression des TR in vaskulären glatten Muskelzellen, im Endothel, in Thrombozyten und Makrophagen. Aktivierung des TR durch Thrombin stimuliert die extrinsische Gerinnungskaskade: Verstärkung der Synthese des Tissue-Factor Der Tissue-Factor an der Zelloberfläche bindet und aktiviert den Faktor VII. Der Faktor VIIa spaltet Prothrombin zu Thrombin Die Hochregulierung des TR durch Gestagene mit gluko-kortikoider Aktivität erhöht den Tissue-Factor und bewirkt eine Hyperkoagulabilität im Bereich von Endothel-Läsionen.

Bedeutung des hormonalen Wirkungsspektrums der Gestagenkomponente Für die Entwicklung vaskulärer Erkran-kungen ist eher die glukokortikoide als die androgene Aktivität der Gestagene von Bedeutung. Gestagene mit Bindungsaffinität zum Glukokortikoidrezeptor können den Thrombinrezeptor hochregulieren und zur Stimulation der extrinsischen Gerinnungskaskade beitragen.

Geplante Operationen geplante Operationen mit mittlerem oder hohem Thromboserisiko: Absetzen der OC 4-6 Wochen vorher (Normalisierung der hormoninduzierten Veränderungen). Kontrazeption vorübergehend mit reinen Gestagenen (Minipille, Implantat) oder alternativen Methoden. Postoperativ sind OC frühestens 2 Wochen nach voller Mobilisation möglich. Unter Antikoagulantienprophylaxe - nach Aufklärung und unter Kontrolle der Hämostase - niedrig dosierte OC möglich (Vorteil: Blutungsstörungen gebessert, Einblutungen des Ovars nach Ovulation verhindert). Nach Absetzen der Antikoagulantien sind OC kontra-indiziert, reine Gestagen (z.B. Minipille) sind möglich.

Kleine Operationen Bei kleinen geplanten Operationen (z.B. Laparoskopie, Molarextraktion) müssen Ovulationshemmer nicht abgesetzt werden (kurze Dauer, rasche Mobilisierung, geringes Risiko). Bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren gegebenenfalls Thromboseprophylaxe. Ausnahme: vor kleinen Eingriffen an den Beinen (z.B. Angiographie, Varizenoperation, Arthroskopie, Verödung von Krampfadern) sollten Ovulationshemmer rechtzeitig abgesetzt werden. Bei Notfalloperationen Einnahme der Ovulationshemmer unter Heparinprophylaxe fortsetzen.

Heinemann et al. 1999 (europäische Fall-Kontroll-Studie) Minipille: Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen n (Fälle) n (Kontrollen) RR (95% CI) adjustiert Kardiovaskuläre Erkrankungen 17 81 0,84 (0,45-1,58) Schlaganfall 3 10 1,60 (0,24-10,72) Herzinfarkt 7 0,94 (0,31-2,91) Venöse Thrombosen 54 0,68 (0,28-1,66)

Conard et al. 2004 VTE-Risiko bei Thrombophilie (10 mg CMA) Frauen mit hohem Thromboserisiko (Thrombosen/Lungen-embolien in Eigen- oder Familienanamnese, PS-Mangel, FVL, Prothrombin-Mutation, Polycythämie): 10 mg Chlormadinonacetat an 18-20 Tagen/Zyklus zur Kontrazeption (über 33 Monate) Behandlung n ohne Thrombose mit Thrombose ohne CMA 102 96 6 mit CMA 102 99 3 adjustiertes relatives Risiko: 0,8 (0,2 – 3,9)

Gompel et al. 2002 VTE-Risiko bei Thrombophilie (50 mg CPA) 124 Frauen mit Systemischem Lupus erythematodes (hohes Thromboserisiko: 40 Frauen mit Antiphospholipid-Antikörper und 14 Frauen mit tiefer Venenthrombose in der Vorgeschichte) sowie 26 Frauen mit hohem Thrombose-risiko ohne SLE: 50 mg Cyproteronacetat an 20 Tagen/Zyklus zur Kontrazeption (über 2 Jahre) 1 Thrombose nach 37 Monaten Behandlung mit CPA

Vasilakis et al. 1999 Gestagene und venöse Thromboembolien Fälle (n) Kontrollen (n) RR (95% CI) adjustiert ohne Hormone 13 161 1,0 Gestagene zur Kontrazeption 2 26 1,3 (0,3-6,8) Gestagene zur Therapie von Blutungen 5 10 5,3 (1,5-18,7)

Relatives Risiko einer venösen thromboembolischen Erkrankung Risikofaktor RR ohne HRT RR mit HRT gesunde Frauen 1 2 1 Fall in der Familie 2 Fälle in der Familie 4 3 Fälle in der Familie 8 APC-Resistenz (APC-R) 13 Antithrombin-Mangel (AT) 3 10 Protein C-Mangel 7 APC-R + AT 15 50 APC-R + AT + erhöhter F-IX 48 153

Fälle Kontrollen relatives Risiko ohne HRT 126/176 259/352 1,00 Hoibraaten et al.1999 HRT und Risiko venöser thromboembolische Erkrankungen Fälle Kontrollen relatives Risiko ohne HRT 126/176 259/352 1,00 mit HRT 50/176 93/352 1,22 <1 Jahr HRT 19/45 3,54 >1 Jahr HRT 26/45 0,66

Scarabin et al. 2003 Hormonsubstitution und Risiko venöser thromboembolischer Erkrankungen (Fall-Kontroll-Studie mit idiopathischen VTE) Therapie Fälle Kontr. Rel. Risiko nie 71 208 1,00 oral Estrogen 1 2 1,5 (0,1-23,3) oral Estrogen/Gestagen 31 25 3,6 (1,9-7,0) transdermal Estrogen 5 13 1,0 (0,3-3,3) transdermal Estrogen/Gestagen 80 0,9 (0,5-1,6)

BMI (kg/m2) Hormontherapie Fälle Kontr. RR (95% CI) < 25 keine 41 Canonico et al. 2006 Übergewicht, Hormonsubstitution und Risiko venöser thromboembolischer Erkrankungen BMI (kg/m2) Hormontherapie Fälle Kontr. RR (95% CI) < 25 keine 41 207 1,0 transdermal 28 120 1,2 (0,7 - 2,1) oral 32 37 5,9 (3,0 - 11,7) 25-29,9 59 110 2,7 (1,7 - 4,5) 23 42 2,9 (1,5 - 5,8) 16 7 10,2 (3,5 - 30,2) > 30 35 54 4,0 (2,1 - 7,8) 10 5,4 (2,1 - 14,1) 3 20,6 (4,8 - 88,1)

Faktor V Leiden Hormontherapie Fälle Kontr. RR (95% CI) nein keine 108 Straczek et al. 2006 Faktor V Leiden-Mutation, Hormonsubstitution und Risiko venöser thromboembolischer Erkrankungen Faktor V Leiden Hormontherapie Fälle Kontr. RR (95% CI) nein keine 108 323 1,0 transdermal 52 163 1,1 (0,8 – 1,7) oral 40 41 3,9 (2,3 – 6.7) ja 16 18 2,6 (1,3 – 5,4) 8 6 4,6 (1,6 – 13,8) 11 3 16,4 (4,3 – 62,2)

Zusammenfassung Die orale Substitutionstherapie mit Estrogenen erhöht das Risiko venöser thromboembolischer Erkrankungen. Der Zusatz von MPA verstärkt den Effekt. Die Hormonsubstitution verdoppelt das Risiko von VTE. Bei Vorliegen von Thrombophilien potenziert die Hormonsubstitution das Risiko von VTE. Das Risiko ist im ersten Jahr der Therapie am höchsten. Übergewicht erhöht das Risiko. Die transdermale Therapie mit Estrogen/Gestagen erhöht das Risiko von VTE nicht, auch nicht bei Frauen mit Übergewicht oder hereditärer Thrombophilie.