Aktueller Stand der Hormonsubstitution Fortbildungsseminar Gyn Allround 2010 Hurghada – Sheraton Soma Bay Resort / Ägypten 18. – 25. Februar 2010 Aktueller Stand der Hormonsubstitution Prof. Dr. Herbert Kuhl Zentrum der Frauenheilkunde und Geburtshilfe J.W. Goethe Universität Frankfurt am Main

Relatives Mortalitäts-Risiko: Salpeter et al. Am J Med 2009 Hormontherapie und Mortalität bei jüngeren postmenopausalen Frauen Hierarchical random-effects Bayesian Meta-Analysis: 19 randomisierte kontrollierte Studien mit 16.000 und 8 prospektive Kohortenstudien mit 212.000 postmenopausale Frauen < 60 Jahre. Relatives Mortalitäts-Risiko: 19 randomisierte kontrollierte Studien RR = 0,73 (0,52-0,96) 8 prospektive Kohortenstudien RR = 0,78 (0,69-0,90) 19 randomisierte + 8 Kohortenstudien RR = 0,72 (0,62-0,82) Die Hormontherapie reduziert bei jüngeren postmenopausalen Frauen (Therapiebeginn < 60 Jahre) die Gesamt-Mortalität signifikant um 28%.

Dosierungen der Estrogene (neue Definitionen) sehr niedrig „ultra low dose“ niedrig Standard hoch konjugierte Östrogene 0,3 mg 0,625 mg 1,25 mg mikronisiertes Estradiol 0,25 mg 0,5 mg 1 mg 2 mg Estradiolvalerat Estradiol transdermal 14 µg 25 µg 50 µg 100 µg

Hitzewallungen

Reduktion der Hitzewallungen durch Estradiol Notelovitz et al. 2000 Reduktion der Hitzewallungen durch Estradiol Placebo Estradiol 0,25 mg Estradiol 0,5 mg Estradiol 1 mg Estradiol 2 mg Mittlere Zahl moderater - schwerer Hitzewallungen Ab 0,5 mg besser als Placebo Besser als Placebo Wochen 5

Ultra-niedrig dosierte Hormontherapie und Hitzewallungen Panay et al. 2007 Ultra-niedrig dosierte Hormontherapie und Hitzewallungen (Randomisierte Doppelblindstudie mit 577 postmenopausalen Frauen) 80 60 40 20 Placebo 0,5 mg Estradiol + 0,1 mg NETA 0,5 mg Estradiol + 0,25 mg NETA Zahl der Hitzewallungen pro Woche 0 4 8 12 16 20 24 Wochen Mittlere Zahl der moderaten bis schweren Hitzewallungen

Hormonsubstitution und Hitzewallungen Niedrigste effektive Dosierungen für Hitzewallungen: 0,5 mg E2 oral - 0,3 mg CEE oral - 25 µg E2 transdermal. Es gibt eine lineare Beziehung zwischen Dosis und Wirksamkeit. Reduktion der Intensität und Häufigkeit der Hitzewallungen nach 4 Wochen nachweisbar, Maximaleffekt nach 8-12 Wochen. Der Gestagenzusatz verstärkt den Östrogeneffekt, sodass die Abhängigkeit von der Östrogendosis verdeckt wird.

Urogenitaltrakt

Hormonsubstitution HRT bessert atrophische Erscheinungen des Urogenitaltrakts. Wenn Atrophie einzige Indikation für eine Estrogentherapie, dann 10 µg Estradiol vaginal. Bei rezidivierenden Infektionen des Harntrakts Besserung nur durch eine vaginale Estrogentherapie Bei Stress- und Dranginkontinenz subjektive Besserung von Symptomen durch Estrogene (Beseitigung der Atrophie), insbesondere bei niedrig dosierter vaginaler Therapie. RCT zeigten jedoch keine objektivierbare Besserung der Inkontinenz (nicht besser als ein Placebo).

Serumspiegel des Estriols nach oraler oder vaginaler Applikation vaginal 0,5 mg Estriol oral 8 mg Estriol Niedrige vag. Dosen haben gleiche syst. Wirkung wie hohe orale, bes. bei atrophischem Vaginalgewebe Englund et al. 1984; Heimer et al. 1987 10

Atrophische Erscheinungen im Urogenitaltrakt Lokale Therapie mit Estrogenen Wegen der guten Resorption und geringen Metabolisierung im Vaginalepithel nur ultra-niedrige Dosierungen anwenden, um systemische Wirkungen zu vermeiden. Geeignete Präparate für eine rein lokale Therapie: Vagifem (25 µg Estradiol) [nach 2 Wochen Erhaltungsdosis] Oekolp (30 µg Estriol) Estring (7,5 µg Estradiol in 24 h) Mit Vagifem und Estring Anstieg des Serum-Estradiols von 5 auf 10 pg/ml, keine Proliferation des Endometriums nach 1 Jahr

Osteoporose

1 mg Estradiol + 0,25 mg NETA + 3,5% Greenwald et al. 2005 Wirkung von Estradiol und NETA auf die Knochendichte Randomisierte Doppelblindstudie mit 189 postmenopausalen Frauen: Placebo oder mikronisiertes Estradiol mit oder ohne Norethisteronacetat über 2 Jahre (+ 1 g Kalzium); Knochenmineraldichte der Lendenwirbel. Placebo - 2,3% 0,25 mg Estradiol + 0,4% 0,5 mg Estradiol + 2,3% 1 mg Estradiol + 2,7% 1 mg Estradiol + 0,25 mg NETA + 3,5% 1 mg Estradiol + 0,5 mg NETA + 3,8% 2 mg Estradiol + 1 mg NETA + 5,0%

Einfluss einer Kalzium-Supplementierung auf die Bolland et al. 2008 Einfluss einer Kalzium-Supplementierung auf die Inzidenz des Herzinfarkts bei postmenopausalen Frauen % 5 4 3 2 1 Kalzium (732 Frauen) Placebo (739 Frauen) gesichertem Herzinfarkt Anteil der Frauen mit 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Zeit bis zum ersten Herzinfarkt (Monate) Kalzium: 400 mg morgens und 600 mg abends

Prävention der Osteoporose mit Estrogenen Ältere postmenopausale Frauen (> 65 Jahre) mit einem Estradiolspiegel von 10 - 25 pg/ml haben ein signifikant geringeres Frakturrisiko als Frauen mit einem Estradiolspiegel von < 5 pg/ml. Beginn einer Therapie bei Frauen über 60 Jahre nur zum Zweck der Osteoporose-Prävention nicht empfohlen. Vor einer Fortsetzung der Hormontherapie in diesem Alter sollten Nutzen und Risiken der Hormone mit denen anderer Therapien verglichen werden.

Venöse thromboembolische Erkrankungen

Altersgruppe (Jahre) 50-59 60-69 70-79 Placebo 1,00 2,31 3,37 CEE/MPA WHI-Studie: Cushman et al. 2004 Relatives Risiko venöser Thrombosen unter Östrogen/Gestagen-Therapie Altersgruppe (Jahre) 50-59 60-69 70-79 Placebo 1,00 2,31 3,37 CEE/MPA 2,27 4,28 7,46 BMI (kg/m2) < 25 25 - 30 > 30 1,63 2,87 1,78 3,80 5,61 Altersabhängig verdoppelt, 17

transdermale Hormontherapie 1,2 orale Hormontherapie 2,4 Canonico et al. 2008 Hormontherapie und Thromboserisiko Meta-Analyse: Beobachtungsstudien und randomisierte kontrollierte Studien Therapie relatives Risiko ohne Hormontherapie 1,0 transdermale Hormontherapie 1,2 orale Hormontherapie 2,4 orale Hormontherapie (1. Jahr) 4,0 orale Estrogen-Monotherapie 2,2 orale Estrogen/Gestagen-Therapie 2,6 Faktor V Leiden / Prothrombin-Mutation (ohne HT) 3,3 transdermale Therapie bei Frauen mit Mutation 4,4 orale Therapie bei Frauen mit Mutation 8,0 Bei Mutation transdermal nur wenig zusätzl. Risiko 18

Pomp et al. 2007 Rauchen und venöse Thrombosen Zigarettenzahl / Tag Fälle Kontrollen RR (Zunahme%) Keine 1391 1696 1,00 1-9 242 277 1,23 (+ 23%) 10-19 524 528 1,41 (+ 41%) > 20 676 589 1,64 (+ 64%) Diese Risikofaktoren können vermieden werden! 19

Protektiver Effekt des Alkohols auf das Thromboserisiko Pomp et al. 2008 Protektiver Effekt des Alkohols auf das Thromboserisiko 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 Tiefe Venenthrombosen Lungenembolien Relatives Risiko Maximal 2-4 Gläser / die senken das Thromboserisiko; welches Getränk ist nicht angegeben; Fibrinogen sinkt, Faktor VII Aktivität sinkt, 0 <1 2-6 1 2-4 5-9 >10 Glas pro Woche Glas pro Tag Alkoholkonsum Art und Menge des Alkohols nicht angegeben (niederländische Studie) 20

Risiko venöser thromboembolischer Erkrankungen Die orale Estrogentherapie verdoppelt das VTE-Risiko. Gestagene verstärken den Estrogeneffekt. Das Risiko ist im ersten Therapiejahr am höchsten. Bei Vorliegen von Thrombophilien ist das Risiko potenziert. Übergewicht und Rauchen erhöhen das Risiko, Alkohol schützt. Die transdermale Therapie erhöht das Risiko nicht oder nur geringfügig. Reine Gestagene erhöhen das VTE-Risiko nicht Ausnahme 5-10 mg NETA (Primolut-Nor).

Herz-/Kreislauferkrankungen

Inzidenz der Atherosklerose in der Carotis vor und nach der Menopause pro 1000 Personenjahre Innerhalb von 10 Jahren gleiche Prävalenz wie bei Männern Prämeno- pausale Frauen 1–5 5–10 > 10 Jahre Männer nach der Menopause 23

Manson et al. 2007 WHI: Estrogene und Arterienverkalkung Verkalkung der Koronararterien (Skala) n (CEE) n (Placebo) OR (95% CI) < 10 (Referenz) 348 302 1,00 10 - 100 100 106 0,82 (0,57 – 1,18) > 100 - 300 48 61 0,72 (0,44 – 1,17) > 300 41 58 0,58 (0,35 – 0,95)

Spätere Postmenopause 1,03 1. Jahr der Therapie 1,47 (+ 47%) Salpeter et al. 2006 Meta-Analyse: Risiko koronarer Herzerkrankungen 23 RCT mit 39.000 Frauen (191.000 Frauenjahre) Beginn der Therapie Odds Ratio Frühe Postmenopause (weniger als 10 Jahre nach der Menopause) 0,68 (- 32%) Spätere Postmenopause (mehr als 10 Jahre nach der Menopause) 1,03 1. Jahr der Therapie 1,47 (+ 47%) 2. Jahr der Therapie 0,79 (- 21%)

Kardiovaskuläre Erkrankungen Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Ursache der Morbidität und Mortalität postmenopausaler Frauen. Die wichtigsten Maßnahmen zu ihrer Prävention sind Gewichtsabnahme, Blutdrucksenkung sowie Kontrolle von Diabetes und Fettstoffwechsel. Die HRT kann einen protektiven Effekt haben, wenn sie in der Perimenopause begonnen und langfristig fortgesetzt wird („window of opportunity“, wenn Endothel noch intakt ist) Eine Fortsetzung der HRT über das Alter von 60 Jahren hinaus hängt von der Nutzen-Risiko-Analyse ab. Für die sekundäre Prävention ist eine HRT nicht geeignet

Rossouw et al. 2007 (WHI-Studie) HRT und Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen HR (95% CI) zusätzliche Fälle pro 10.000 Frauen / Jahr 0,625 mg CEE versus Placebo Koronare Herzerkrankung 0,95 (0,78 - 1,16) - 2,9 Schlaganfall 1,33 (1,05 – 1,68) 10,9 Gesamt-Mortalität 1,04 (0,88 – 1,22) 3,2 0,625 mg CEE + 2,5 mg MPA versus Placebo 1,23 (0,99 – 1,53) 7,8 1,31 (1,03 – 1,68) 1,00 (0,83 – 1,19)

Estradiol rel. Risiko (n) Viscoli et al. 2001: Sekundäre Prävention des ischämischen Schlaganfalls randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie: 664 postmenopausale Frauen nach Schlaganfall: 2,8 Jahre 1 mg Estradiol Placebo rel. Risiko (n) Estradiol rel. Risiko (n) Schlaganfall oder Tod 1,0 (93) 1,1 (99) ns Mortalität 1,0 (41) 1,2 (48) ns Nicht-fataler Schlaganfall 1,0 (52) 1,0 (51) ns ischämisch 1,0 (49) 1,0 (47) ns hämorrhagisch 1,0 (3) 1,3 (4) ns Fataler Schlaganfall 1,0 (4) 2,9 (12) ns

Protektion des Endometriums Ist „bioidentisches“ Progesteron ausreichend wirksam?

Estrogen + Progesteron 1,80 1,22 – 2,68 Estrogen + Dydrogesteron 0,77 Chabert-Buffet et al. 2009 Effekt verschiedener Gestagene auf das Endometriumkarzinomrisiko (unzureichende Wirkung des mikronisierten Progesterons) (Risiko steigt mit der Anwendungsdauer, oral wie transdermal) Therapie relatives Risiko 95% CI Estrogen mono 2,22 1.23 – 4,01 Estrogen + Progesteron 1,80 1,22 – 2,68 Estrogen + Dydrogesteron 0,77 0,42 – 1,40 Estrogen + andere Gestagene 0,78 0,55 – 1,22 Französische E3N-Kohortenstudie: 219 Endometriumkarzinome / 66.324 Frauen

Levine & Watson 2000 Pharmakokinetik von Progesteron falsch hohe Progesteronwerte im RIA durch Kreuzreaktion mit Metaboliten Gel vaginal 90 mg Progesteron Kapsel oral 100 mg Progesteron Methode LC-MS RIA Cmax (ng/ml) 10,5 ± 0,5 10,5 2,2 ± 3,1 19,4 ± 12,6 tmax (h) 7,7 ± 3,7 7,7 1,0 ± 0,4 AUC0-24 (ng.h/ml) 133,3 ± 14,6 3,5 ± 5,2 Randomisierte Studie mit jeweils 6 postmenopausalen Frauen (einmalige Gabe)

Mammakarzinom Hat transdermales Estradiol keinen Einfluss auf das Brustkrebsrisiko? Hat „bioidentisches“ Progesteron einen protektiven Effekt? Welche Bedeutung hat das Körpergewicht?

Estradiol transdermal (TD) 29 8.691 1,2 n.s. Fournier et al. 2005 HRT und Mammakarzinomrisiko E3N-Kohortenstudie: von 500.000 Lehrerinnen (40-65 J.) nahmen nur 20% teil. (Fragebögen alle 2-3 Jahre, Bericht über Brustkrebsdiagnose). Therapie n Frauen-jahre RR Estradiol transdermal (TD) 29 8.691 1,2 n.s. Estradiol TD + Progesteron oral 55 21.994 0,9 n.s. Estradiol TD + Gestagene oral 187 46.242 1,4 + 40% Estrogene oral + Gestagene oral 80 20.504 1,5 + 50% Kritikpunkt: nur 20% nahmen teil! (Nur 4% der Frauen mit Adipositas, nur 18% mit Übergewicht) 33

Estrogene oral oder perkutan 76 1,29 + 29% Estrogen + Progesteron 129 Fournier et al. 2007 Einfluss des Gestagens auf das Brustkrebsrisiko E3N-Kohortenstudie: von 500.000 Lehrerinnen (40-65 J.) nahmen nur 20% teil. (Fragebögen alle 2-3 Jahre, Bericht über Brustkrebsdiagnose). Hormontherapie n Relatives Risiko Estrogene oral oder perkutan 76 1,29 + 29% Estrogen + Progesteron 129 1,00 n.s. Estrogen + Dydrogesteron 108 1,16 n.s. Estrogen + synthet. Gestagen 527 1,69 + 69% Estrogene erhöhen das Brustkrebsrisiko: kein Unterschied zwischen oraler und transdermaler Therapie. Nur 4% der Frauen mit Adipositas, nur 18% mit Übergewicht.

Estradiol + andere Gestagene 124 1,89 156 1,88 153 1,87 64 2,32 1,02 Fournier et al. 2009 (E3N-Studie) HRT und Mammakarzinomrisiko E3N-Kohortenstudie: von 500.000 Lehrerinnen (40-65 J.) nahmen nur 20% teil. (Fragebögen alle 2-3 Jahre, Bericht über Brustkrebsdiagnose). Behandlungsdauer < 2 Jahre 2-5 Jahre 5-10 Jahre > 10 Jahre Zeit zwischen Menopause und Beginn der HRT Fälle HR Estradiol + Progesteron < 3 Jahre 23 0,87 39 1,01 67 1,47 1,92 > 3 Jahre 8 0,90 18 1,55 12 0,89 4 0,97 Estradiol + Dydrogesteron 31 1,44 34 1,21 40 1,38 16 1,35 6 1,14 0,95 13 1,77 1,83 Estradiol + andere Gestagene 124 1,89 156 1,88 153 1,87 64 2,32 1,02 28 1,79 35 2,21 1,07

Nielsen et al. : Br. J. Cancer 1987 Studie mit 110 gerichtsmedizinischen Autopsien: Brustkrebs und Atypien in Frauen mittleren Alters Konsekutive gerichtsmedizinische Autopsien von Frauen (20-54 Jahre) im Institut für Forensische Medizin der Universität Kopenhagen. Extensive histopathologische Untersuchung des Brustgewebes hinsichtlich radiologisch okkulter maligner Tumoren und Atypien. Altersgruppe (Jahre) Gesamtzahl der Frauen (n = 110) Zahl der Frauen mit Brustkrebs (n = 22) Zahl der Frauen mit atypischen Läsionen (n = 8) 20-29 23 1 30-39 36 3 (8%) 2 40-49 33 13 (39%) 4 50-54 18 6 (33%) Altersgruppe 54: 1 Fall mehr und es wären auch 39% gewesen. In der Altersphase, in der Hormone eingenommen werden haben bereits 40 % der Frauen okkulte Mammakarzinome. 36

Mitoserate des primären Mammakarzinoms Menard et al.: Lancet 352 (1998) 148 Mitoserate des primären Mammakarzinoms 70 - 65 - 60 - 55 - 50 - 45 - 40 - 35 - 30 - 25 - 20 - 58 rezeptor- negative Fälle alle Fälle % Fälle mit hoher Mitoserate 129 rezeptor- positive Fälle Nicht das bioidentische Prog mach diese Prolifertation sondern das biologische! Menses Follikel- Luteal- Prämenses phase phase 37

Schützt Progesteron vor Brustkrebs? Der proliferative Effekt von Progesteron und synthetischen Gestagenen verläuft über den Progesteronrezeptor. Die Proliferation des Brustdrüsenepithels und des invasiven Mammakarzinoms ist in der Lutealphase (natürliches Progesteron) höher als in der Follikelphase. Mammakarzinome entstehen bei 40% der Frauen vor der Menopause (unter Einfluss von endogenem E2 und Progesteron). Das Brustkrebsrisiko von ovulierenden Frauen wird durch orale Kontrazeptiva nicht erhöht. Das Brustkrebsrisiko ist bei Frauen mit anovulatorischen Zyklen um 50-60% reduziert (Nurses‘ Health Study).

„Bioidentisches orales Progesteron“ Die Protektion des Endometriums ist fraglich. Auch Progesteron verstärkt den Estrogeneffekt auf das Brustkrebsrisiko.

Einfluss einer vorherigen Hormonsubstitution auf Schuetz et al. 2007 Einfluss einer vorherigen Hormonsubstitution auf die Mortalität von Mammakarzinom-Patientinnen 1,0 0,9 0,8 0,7 mit HRT Kumulatives Überleben ohne HRT 40 80 120 160 Gesamt-Überleben (Monaten)

Invasives Mammakarzinom 0,32 Kolonkarzinom 0,31 Cummings et al. 2008 LIFT Studie (vorzeitig abgebrochen im Februar 2006) RCT zur Prävention osteoporotischer Wirbelfrakturen mit 4500 postmenopau-salen Frauen (68 Jahre): täglich 1,25 mg Tibolon oder Placebo über 3 Jahre. Erkrankung relatives Risiko Wirbelkörperfraktur 0,56 Invasives Mammakarzinom 0,32 Kolonkarzinom 0,31 Koronare Herzerkrankung 1,37 Schlaganfall 2,19 Venöse Thrombose 0,57 Rezidiv Mammakarzinom (LIBERATE Studie) 1,40 WHI-Studie (CEE/MPA): Schlaganfallrisiko 1,31 Tibolon hat deutlich größeres Insultrisiko als CEE/MPA 41

Risiko versus Mortalität Estrogene fördern die Proliferation des gesunden Brustdrüsenepithels und der Mammakarzinomzellen. Gestagene (auch das Progesteron in der Lutealphase) verstärken den Effekt. Hormonabhängige Mammakarzinome sind weniger entdifferenziert, ihr Wachstum wird noch kontrolliert. Östrogene fördern Vaskularisierung und Durchblutung und damit die Ernährung, das Wachstum und die Sauerstoff-Versorgung des Tumors. Eine Unterversorgung des Tumors mit Sauerstoff (Hypoxie) fördert die Metastasierung. Deshalb verbessern Östrogene die Prognose und senken die Mortalität.

Hormontherapie Fälle Relatives Risiko keine Hormone 2011 1,00 620 1,38 Steinrud et al. JAMA 2009 Hormonsubstitution und Ovarialkarzinom Prospektive Kohortenstudie mit 910.000 Frauen (Dänemark 1995-2005) Hormontherapie Fälle Relatives Risiko Ovarialkarzinome (alle Typen) keine Hormone 2011 1,00 620 1,38 Epitheliales Ovarialkarzinom 1725 572 1,44 Estrogene 170 1,31 Estrogen + Gestagen 384 1,50 Kein Einfluss der Dosis oder Therapiedauer Kein Unterschied zwischen oraler, transdermaler oder vaginaler Applikation Kein Unterschied zwischen Mono- und Kombinationstherapie Kein Unterschied zwischen zyklischer oder kontinuierlicher Kombinationstherapie Kein Unterschied zwischen den verschiedenen Gestagenen 1 zusätzliches Ovarialkarzinom durch Hormontherapie bei 8300 Frauen

Individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung Individualisierte Therapie Bei Beginn der HRT in der Peri- oder frühen Postmenopause wird das Risiko von Atherosklerose und Herzinfarkt reduziert. Bei erhöhtem Thromboserisiko transdermale HRT anwenden. Möglichst niedrige Dosierung verwenden. Nutzen-Risiko-Abwägung: Risiko-Unterschiede zwischen schlanken und übergewichtigen postmenopausalen Frauen. Übergewicht erhöht das Risiko für Herz-/Kreislauferkrankungen, Diabetes mellitus, Brustkrebs und andere Karzinome. HRT bessert eine Insulinresistenz, reduziert erhöhte Insulinspiegel, das Diabetesrisiko und das erhöhte Brustkrebsrisiko. Endometriumprotektion durch Therapie mit Progesteron fraglich. Bei schlanken Frauen verstärken Progesteron und Dydrogesteron wie andere Gestagene das estrogeninduzierte Brustkrebsrisiko. Tibolon reduziert Brustkrebs, erhöht Rezidiv- und Schlaganfallrisiko .