Klinische Forschung in der Schweiz: Gesetzliche Grundlagen - Humanforschungsgesetz PD Dr. med. Gabriela Senti, Leitung Clinical Trials Center Veranstaltung «Forschungsanträge erfolgreich gestalten»

Zentrum für Klinische Forschung (ZKF) Direktionsbereich Forschung Forschung und Lehre ZKF Kuratorium ZKF Direktorium Bereichskonferenz Forschung / Lehre Geschäftsstelle Zentrum für Klinische Forschung (ZKF) Direktionsbereich Forschung Direktionsbereich Lehre Grundlagen-Forschung Ausbildung Clinical Trials Center (CTC) Klinische Forschung Weiterbildung Biologisches Zentrallabor (BZL) Forschungszentrum Medizin. Informatik Fortbildung Zentrum für Regenerative Medizin (ZRM) Forschungszentrum Karriereentwicklung Zentrum Klinische Pflegewissenschaft Bildungszentrum ZKF (BZ ZKF)

CTC-Dienstleistungen Schwerpunkt Investigator Initiated Trials (IITs) Phase I Unit, Investigators und Study Coordinators Regulatory Affairs, Monitoring, Data Management Unterstützung bei Inspektionen und Audits Leitlinien Klinische Forschung Qualitätsmanagement-System Aus-/Weiter-/Fortbildung im Bereich der Forschung am Menschen Unterstützung bei der Registrierung der Projekte Mod1_K0_Einführung_13-11-19_final_SL.pptx 2

Mod1_K0_Einführung_13-11-19_final_SL.pptx 3 3

Humanforschungsgesetz (HFG) 2010: Art. 118b Bundesverfassung 2011: Humanforschungsgesetz (HFG) 2013: Verordnungsrecht (KlinV, HFV, OV) 2014: 1. Januar 2014: Inkrafttreten Was waren die Schritte beim Verordnungsrecht? Ein erster Entwurf wurde in die öffentliche Anhörung gegeben (2012), über 100 Stellungnahmen von den interessierten Kreisen aus der medizinischen Forschung, den Spitälern, der Industrie, aber auch von fast allen Kantonen, der AGEK etc bekommen. Diese Stellungnahmen wurden ausgewertet, zu finden auf der Homepage des BAG- einen Bericht. Darauf wurde das Verordnungsrecht überarbeitet und schliesslich vom Bundesrat verabschiedet und auf den 1. Januar 2014 in Kraft gesetzt. Damit hat der Rechtssetzungsprozess sein Ende gefunden. Artikel 118b der Bundesverfassung beauftragt den Bund, die Forschung am Menschen gezielt in jenen Bereichen zu regeln, in denen eine Gefahr für die Würde und Persönlichkeit des Menschen besteht, der zugleich aber mit der bestehenden allgemeinen Rechtsordnung nicht ausreichend begegnet werden kann. Daneben soll die Forschungsfreiheit gewahrt bleiben und der Bedeutung der Forschung für die Gesellschaft Rechnung getragen werden. HFG: 2011 vom Parlament verabschiedet Graphik C. Jenny, BAG; Nov 2013

Zweck des HFG (HFG Art. 1) Würde, Persönlichkeit und Gesundheit des Menschen in der Forschung schützen Günstige Rahmenbedingungen für die Forschung am Menschen schaffen Qualität der Forschung am Menschen sicherstellen Transparenz der Forschung am Menschen gewährleisten

Wissenschaftliche Anforderungen (HFG Art. 10) Forschung am Menschen darf nur durchgeführt werden, wenn: die anerkannten Regelungen über die wissenschaftliche Integrität eingehalten werden, insbesondere bezüglich des Umgangs mit Interessenkonflikten; die Anforderungen an die wissenschaftliche Qualität erfüllt sind; die anerkannten internationalen Regeln der Guten Praxis über die Forschung am Menschen eingehalten werden; die verantwortlichen Personen fachlich hinreichend qualifiziert sind. The European Code of Conduct for Research Integrity SAMW Richtlinien und Empfehlungen Wissenschaftliche Integrität Grundsätze und Verfahrensregeln der Akademien der Wissenschaften Schweiz PI muss lt. KEK mind. ein Oberarzt sein!!!!!

Das Verordnungsrecht zum HFG Humanforschungsverordnung KlinV Verordnung über klinische Versuche gemäss Definition HFG Art. 3 lit. l Humanforschungsverordnung HFV Verordnung über die Humanforschung mit Ausnahme der klinischen Versuche Organisationsverordnung OV-HFG Ethikkommissionen, Koordinationsstelle, Datenschutz Bisherige Gesetze bleiben bestehen, evtl. in überarbeiteter Version, da manche Artikel mittlerweile in HFG abgedeckt sind. Verordnung über klinische Versuche (VKlin) wird abgelöst durch die KlinV und OV und die HFV deckt Versuche ab, die bisher gar nicht geregelt waren.

Das Verordnungsrecht zum HFG Forschung am Menschen Klinischer Versuch KlinV Nicht-klinischer Versuch HFV Gesundheits- bezogene Intervention Gesundheits-bezogene Personendaten und biologisches Material

Risikobasierte Kategorisierung in der Forschung Klinischer Versuch Arzneimittel Transplantatprodukt Gentherapie Kategorie A, B, C KlinV Kapitel 2 Medizinprodukt A, C Transplantation Kapitel 3 Übrige klinische Versuche A, B Kapitel 4

Risikobasierte Kategorisierung in der Forschung Nicht klinischer Versuch Entnahme von biologischem Material bzw. Erhebung von Personendaten Kategorie A, B HFV Kapitel 2 Weiterverwendung biologischen Materials bzw. Personendaten Keine Kategorisierung Kapitel 3 Verstorbene Personen Kapitel 4 Tote Embryonen und Föten Kapitel 5

Das Verordnungsrecht zum HFG

Änderungen zum bisherigen Recht Risikokategorisierung: Bewilligungsverfahren, Versicherung, Meldepflichten je nach Gefahrenpotenzial abgestuft Bewilligungsverfahren bei Ethikkommission und Swissmedic Multizentrische Forschungsprojekte: Leitkommissionsverfahren Transparenz: Registrierung der klinischen Versuche Was bringt das Gesetz sonst noch mit sich? Kernpunkte sind die folgenden: Bei multizentrischen Forschungsprojekten gilt das Leitkommissionsverfahren. Neu entscheidet eine Ethikkommission mit Wirkung für die ganze Schweiz. Die lokalen Ethikkommissionen sind zwar noch eingeschlauft, entscheiden aber nur noch über die lokalen Voraussetzungen. Das Gesetz schreibt vor, dass die Forschungsprojekt nach ihrem Gefahrenpotential unterschieden werden sollen. Kurz: Je nach Potential bestehen andere Anforderungen an das Bewilligungsverfahren, an die Versicherung und an die Meldepflichten. - Bei den Heilmittelversuchen ist Swissmedic nicht mehr umfassend zuständig: In der Sache schaut sich das Institut insbesondere die Sicherheitsaspekte an. Zudem müssen Versuche der Risikokategorie A, wozu insbesondere solche mit zugelassenen Arzneimitteln gehören, nicht mehr bei Swissmedic vorbei. Die Details folgen später.

Risikobasierte Kategorisierung in der Forschung High risk Low risk

Änderungen zum bisherigen Recht Günstige Rahmenbedingungen für die Forschung in der Schweiz durch gefährdungsbezogenen Regelungsansatz Kategorisierung: Erleichterung des administrativen Aufwands Differenzierte Bewilligungsverfahren bei der EK (ordentlich, vereinfacht, Präsidialentscheid) Vereinfachtes Verfahren zum Beispiel bei klinischen Versuchen der Kategorie A Unterschiedlich strenge Dokumentations- und Meldepflichten bzgl. AEs/SAEs Risiko-adaptiertes Monitoring (Qualitätskontrolle) Zu erstem Punkt sehe ich allerdings nicht wirklich Vorteile für den Forscher, da die Frist für die Bewilligung in jedem Fall 30 Tage beträgt. Evtl. dafür Vorteile für EK Mitglieder….

Risikokategorisierung – Arzneimittel und Transplantatprodukte Zugelassen in der Schweiz Gemäss Fach-information Oder Abweichung von der Fach-information gemäss vorgegebenen Kriterien B Abweichung von der Fach-information ausserhalb vorgegebener Kriterien C Nicht zugelassen in der Schweiz Gilt sinngemäss auch für Klinische Versuche der Gentherapie und klinische Versuche mit gentechnisch veränderten oder mit pathogenen Organismen (KlinV Art. 22) Abweichung von Fachinfo in Kat. A (KlinV Art. 19): 1. die Indikation liegt innerhalb derselben Krankheitsgruppe der Internationalen Klassifizierung von Krankheiten der Weltgesundheitsorganisation (International Classification of Diseases, ICD) gemäss Anhang 1 Ziffer 3, 2. es handelt sich um eine selbstlimitierende Krankheit und das Arzneimittel wird niedriger dosiert als in der Fachinformation spezifiziert

Regulatorische Konsequenzen – Arzneimittel und Transplantatprodukte Ethik-Bewilligung Vereinfachtes Dossier Vereinfachtes Safety-Reporting Reduzierte Sicher-stellungspflicht B Ethik- und Behörden-Bewilligung C Risikobasiertes Monitoring

Dokumentation: unerwünschte Ereignisse bei klinischen Versuchen mit Arzneimitteln KlinV Art. 39 Kategorie C: in standardisierter Weise (in KG und im CRF) Kategorie B: in standardisierter Weise, wenn in Prüfplan vorgesehen oder von Bewilligungsbehörde gefordert Kategorie A: keine Dokumentationspflicht

Risikokategorisierung – Medizinprodukt CE markiert Zugelassen in der Schweiz Anwendung gemäss Gebrauchs-anweisung C Nicht CE markiert in der Schweiz Anwendung nicht gemäss Gebrauchs-anweisung In der Schweiz verboten Für Kategorie A muss das Medizinprodukt in der CH zugelassen sein!

Regulatorische Konsequenzen – Medizinprodukt Ethik-Bewilligung Vereinfachtes Dossier Vereinfachtes Safety-Reporting Reduzierte Sicher-stellungspflicht C Ethik- und Behörden-Bewilligung Risikobasiertes Monitoring

Änderungen zum bisherigen Recht Risikokategorisierung: Bewilligungsverfahren, Versicherung, Meldepflichten je nach Gefahrenpotential abgestuft Bewilligungsverfahren bei Ethikkommission und Swissmedic Multizentrische Forschungsprojekte: Leitkommissionsverfahren Transparenz: Registrierung der klinischen Versuche Was bringt das Gesetz sonst noch mit sich? Kernpunkte sind die folgenden: Bei multizentrischen Forschungsprojekten gilt das Leitkommissionsverfahren. Neu entscheidet eine Ethikkommission mit Wirkung für die ganze Schweiz. Die lokalen Ethikkommissionen sind zwar noch eingeschlauft, entscheiden aber nur noch über die lokalen Voraussetzungen. Das Gesetz schreibt vor, dass die Forschungsprojekt nach ihrem Gefahrenpotential unterschieden werden sollen. Kurz: Je nach Potential bestehen andere Anforderungen an das Bewilligungsverfahren, an die Versicherung und an die Meldepflichten. - Bei den Heilmittelversuchen ist Swissmedic nicht mehr umfassend zuständig: In der Sache schaut sich das Institut insbesondere die Sicherheitsaspekte an. Zudem müssen Versuche der Risikokategorie A, wozu insbesondere solche mit zugelassenen Arzneimitteln gehören, nicht mehr bei Swissmedic vorbei. Die Details folgen später.

Welche Forschung muss bewilligt werden? Alle Projekte der Forschung am Menschen Weiterverwendung von biologischem Material und gesundheitsbezogenen Personendaten Bewilligung durch Ethikkommission und Swissmedic/BAG (je nach Risikokategorie/Strahlenbelastung) Parallele Einreichung

Bewilligungsverfahren – Parallele Einreichung Prüfperson Dossier Sponsor Dossier Formale Prüfung des Dossiers innert 7 Tagen Clock stop Clock stop Swissmedic Rückfragen Bewilligung Ethik- kommission Rückfragen Bewilligung Clock stop ( bis zum Eingang der Nachlieferung/ Verbesserung) erwähnen- EK informiert Swissmedic/ BAG Es besteht die Möglichkeit gemäss KlinV Art. 24 Abs. 3 und HFV Art. 14 Abs. 3 dass der Sponsor die Einreichung bei der EK übernimmt. Dann muss der Sponsor aber zusätzlich alle Melde- und Berichterstattungspflichten gegenüber der EK während der gesamten Studie übernehmen (SAEs, SUSARs, Studienende / -abbruch, Schlussbericht, ASR) PI muss lt. KEK mind. ein Oberarzt sein!!!!! 30 Tage 30 Tage Studienbeginn

Aufgabenverteilung Swissmedic / EK – Arzneimittel und Transplantatprodukte Swissmedic / Bewilligung Swissmedic / Bewilligung EK / Bewilligung EK / Bewilligung Qualität (Zusammensetzung und Qualität) Qualität (Zusammensetzung und Qualität) Sicherheit (Präklinik und Sicherheit des Teilnehmers) Sicherheit (Präklinik und Patientensicherheit) Nutzen / Risiko, Wirksamkeit, Ethik etc. (Medizin / GCP) Nutzen/Risiko, Wirksamkeit, Ethik etc. (Medizin / GCP)

Aufgabenverteilung Swissmedic / EK – Medizinprodukte Swissmedic / Bewilligung EK / Bewilligung Anforderungen gemäss aktuellen Direktiven Risiken  „Performance“ des Medizinproduktes  Nutzen / Risiko  Ethik  Patienteninformation und Patientenrecht WS_Q_4_2013

Änderungen zum bisherigen Recht Risikokategorisierung: Bewilligungsverfahren, Versicherung, Meldepflichten je nach Gefahrenpotential abgestuft Bewilligungsverfahren bei Ethikkommission und Swissmedic Multizentrische Forschungsprojekte: Leitkommissionsverfahren Transparenz: Registrierung der klinischen Versuche Was bringt das Gesetz sonst noch mit sich? Kernpunkte sind die folgenden: Bei multizentrischen Forschungsprojekten gilt das Leitkommissionsverfahren. Neu entscheidet eine Ethikkommission mit Wirkung für die ganze Schweiz. Die lokalen Ethikkommissionen sind zwar noch eingeschlauft, entscheiden aber nur noch über die lokalen Voraussetzungen. Das Gesetz schreibt vor, dass die Forschungsprojekt nach ihrem Gefahrenpotential unterschieden werden sollen. Daher werden die Forschungsprojekt in Risikokategorien eingeteilt, dazu im Anschluss von Herrn Götz mehr. Nur Kurz: Je nach Potential bestehen andere Anforderungen an das Bewilligungsverfahren, an die Versicherung und an die Meldepflichten. - Bei den Heilmittelversuchen ist Swissmedic nicht mehr umfassend zuständig: In der Sache schaut sich das Institut insbesondere die Sicherheitsaspekte an. Zudem müssen Versuche der Risikokategorie A, wozu insbesondere solche mit zugelassenen Arzneimitteln gehören, nicht mehr bei Swissmedic vorbei. Die Details folgen später.

Multizentrische Forschungsprojekte: Leitkommissionsverfahren Leitkommission zuständige EK am Tätigkeitsort der koordinierenden Prüfperson Beteiligte EK zuständig für fachliche und betriebliche Voraussetzungen der beteiligten Prüfpersonen/Zentren in den anderen Kantonen

Genehmigungsverfahren bei Multicenter- Projekten HFG Art. 47; KlinV Art.27; HFV Art. 17 Swissmedic (klinische Versuche Kat. B und C) Sponsor Bewilligung innert 45 Tagen Leitkommission Koordinierende Prüfperson Information Formalprüfung innert 7 Tagen Bewertung innert 15 Tagen Koord. Prüfperson reicht bei Leit http://www.bag.admin.ch/themen/strahlung/10467/index.html?lang=deEK ein. Auf Aufforderung der Leit EK Einreichung wird das Dossiers bei beteiligten EK vorgelegt – Rückmeldung innert 15 Tagen an Leit EK Leit EK entscheidet innert 45 Tagen ( 30 plus 15) Schwierigkeiten: (lt Vortrag Pfyffner, Nov. 2013 bei Swissmedic Veranstaltung) unterschiedliche Sprachen der Pat.Info- doch lokale EK involviert in Doc Review Unterschiedliche Teile der Studie laufen an unterschiedlichen Sites – Review nur durch Leit- EK, Ausnahmen mgl. Amendment innerhalb 30Tage Für vor 2014 bewilligte Projekte- wenn nach AGEK Modell beurteilt, wie neues Gesetz. Nicht nach AGEK beurteilt – wie Monozenter behandelt. Auf Aufforderung der Leit-EK Dossier nach Anhang 3 Ziff. 4 KlinV Beteiligte EK Beteiligte EK Beteiligte EK

Änderungen zum bisherigen Recht Multizentrische Forschungsprojekte: Leitkommissionsverfahren Risikokategorisierung: Bewilligungsverfahren, Versicherung, Meldepflichten je nach Gefahrenpotential abgestuft Bewilligungsverfahren bei Ethikkommission und Swissmedic Transparenz: Registrierung der klinischen Versuche Was bringt das Gesetz sonst noch mit sich? Kernpunkte sind die folgenden: Bei multizentrischen Forschungsprojekten gilt das Leitkommissionsverfahren. Neu entscheidet eine Ethikkommission mit Wirkung für die ganze Schweiz. Die lokalen Ethikkommissionen sind zwar noch eingeschlauft, entscheiden aber nur noch über die lokalen Voraussetzungen. Das Gesetz schreibt vor, dass die Forschungsprojekt nach ihrem Gefahrenpotential unterschieden werden sollen. Daher werden die Forschungsprojekt in Risikokategorien eingeteilt, dazu im Anschluss von Herrn Götz mehr. Nur Kurz: Je nach Potential bestehen andere Anforderungen an das Bewilligungsverfahren, an die Versicherung und an die Meldepflichten. - Bei den Heilmittelversuchen ist Swissmedic nicht mehr umfassend zuständig: In der Sache schaut sich das Institut insbesondere die Sicherheitsaspekte an. Zudem müssen Versuche der Risikokategorie A, wozu insbesondere solche mit zugelassenen Arzneimitteln gehören, nicht mehr bei Swissmedic vorbei. Die Details folgen später.

Registrierfunktionen (Sponsor/Prüfperson) Registrierung klinischer Versuche Register sich informieren ClinicalTrials. gov EK, Behörden (Swissmedic/BAG) Interessierte Öffentlichkeit WHO-Primär- register Registrierfunktionen Suchfunktionen Studienportal.non-ch Clinicaltrialsportal.gov Ergänzende Datenbank prüfen Swiss National Clinical Trials Portal Registrierung Gesuchsteller (Sponsor/Prüfperson) registrieren 1. 2. 2. Nun, wie wird die Registrierung ablaufen? Die Gesuchseinreichung über das SNCTP wurde eingestellt. Das SNCTP dient nur noch der Registrierung klinischer Versuche. Gesuche werden im Moment wie bisher bei den zuständigen Ethikkommissionen gemäss den kantonalen Anforderungen eingereicht. Vor First Patient In (also vor Studiendurchführung) muss der Versuch in einem WHO-Primärregister oder auf clinicaltrials.gov eingetragen werden. Ebenfalls vor der Durchführung muss der Versuch via das SNCTP in der ergänzenden Datenbank des Bundes eingetragen werden. Dazu wird die Identifikationsnummer des WHO-Primärregisters bzw. von clinicaltrials.gov benötigt. Damit ist der Registrierungsprozess abgeschlossen und die Ethikkommission erfährt, dass der Versuch registriert wurde. Sie kann über das Portal die Registrierung prüfen. Der Sponsor ist für die Registrierung und die Richtigkeit und die Vollständigkeit der eingetragenen Daten verantwortlich. Quelle BAG Sektion Forschung am Menschen und Ethik, A. Christen PhD, Juni 2013 (angepasst an aktuellen Stand)

Registrierung klinischer Versuche Studienportal

Zusammenfassung Alle Forschung am Menschen geregelt Erleichterungen durch Risikokategorisierung Parallele Einreichung Ethik / Swissmedic spart Zeit Zentrale Registrierung der klinischen Versuche