Thrombose beim Tumorpatienten Wer? Wann? Wie lange? Womit? Wohin? Ansgar Weltermann, Krankenhaus der Elisabethinen Linz

Was ist die “Venöse Thromboembolie”? Eine venöse Thrombose ist Blutgerinnsel, welches sich innerhalb einer Vene bildet. Pulmonary Embolism (PE) Deep Venous Thrombosis (DVT)

Symptome & Zeichen der tiefen Venenthrombose Schwellung Spannungsgefühl Schmerzen Dysästhesie Livide Haiutverfärbung Dilatation der oberflächlichen Venen

Symptome & Zeichen der Pulmonalembolie Kurzatmigkeit 73% (Beginn: sec 46%, min 26%) Tachypnoe 54% TVT-Symptome 50% Brustschmerz 44% Husten 34% 2-Kissen Orthopnoe 28% Hämoptysen Kollaps, Hypotension 8% Schock, Plötzlicher Herztod Stein PD, Am J Med 2007 (PIOPED II)

Epidemiologie Tumorpatient – Risiko für VTE 1 von 200 Tumorpatienten/Jahr (~5-fach erhöhtes Risiko) Gesamt-Risiko für symptomatische VTE: 10-15% abhängig von Stadium, Tumorentität und anderen RF Thrombosepatient – Risiko für Tumorerkrankung ~ 15%: aktive Tumorerkrankung bereits bekannt ~ 5%: gleichzeitige Diagnose VTE und Tumor ~ 5%: Diagnose Tumor nach Thrombose („okkulter Tumor“) Heit, Arch Inten Med 2000, Levine, N Eng J Med 1996

Klinische Relevanz Todesursache in 4466 Tumorpatienten unter ambulanter Chemotherapie (First line Therapie) Todesursache n (%) All Tumorprogression Thromboembolie Venös Arteriell Infektion Respiratorische Insuff. Blutung Andere/Unbekannt 141 100 13 5 8 2 14 71 9 4 6 1 10 Khorana AA, J Thromb Haemost 2006

Epidemiologie Tumorpatienten mit oder ohne gleichzeitige VTE Co-Diagnose Tumor und Thrombose Tumor (ohne Thrombose) Überleben (%) Jahre nach Tumordiagnose Sorensen, N Eng J Med 2000

Multifaktorielle Genese der Thromboseneigung Thrombophilie Tu Chemo ZVK Thromboseschwelle Tu Chemo ZVK Thromboserisiko Chemo Tu

Pathogenese und Risikofaktoren Tumor assoziierte Aktivierung der Hämostase Tumorentität Tumorstadium Zeit nach Tumordiagnose Prokoagulatorische / fibrinolytische Aktivität der Tumorzellen „Host Response“ auf die Tumorerkrankung Klassische, erworbene Risikofaktoren Operation / Immobilisation / Akute Erkrankung Zentralvenöser Katheter Chemotherapie, Hormontherapie, Angiogenese-Inhibitoren, Radiotherapie Erythropoetische Wachstumsfaktoren Thrombophilie? Faktor V Leiden Mutation / Erworbene APC-Resistenz Prothrombinmutation

Tumorentität Levitan, Medicine (Baltimore) 1999 Patienten (n) VTE (n)   Patienten (n) VTE (n) VTE-Verteilung(%) VTE-Inzidenz (%) Blase 74.517 180 2,2 0,2 Brust 186.273 469 5,6 0,3 Ösophagus 14.742 64 0,8 0,4 Prostata 218.743 1.230 14,8 0,6 Lunge 232.764 1.504 18,1 Kolorektal 234.669 1.737 20,9 0,7 Magen 32.655 280 3,4 0,9 Lymphom 52.042 537 6,5 1,0 Pankreas 41.551 488 5,9 1,1 ZNS 13.529 184 1,2 Ovar 26.406 327 3,9 Levitan, Medicine (Baltimore) 1999

Risiko einer tumorassoziierten Thromboembolie Zeit nach Tumordiagnose VTE-Risiko (OR, 95% CI) 0 – 3 Monate 53 (8.6 – 334) 3 Monate – 1 Jahr 14 (5.8 – 35) 1 – 3 Jahre 3.6 (2.0 – 6.5) 3 – 5 Jahre 3.0 (1.5 – 5.7) 5 – 10 Jahre 2.6 (1.4 – 4.7) 10 – 15 Jahre 2.3 (0.9 – 5.8) > 15 Jahre 1.1 (0.6 – 2.2) Blom, JAMA 2005

Keine etablierten Laborparameter als prädiktive VTE-Risikofaktoren Tumor induzierte Aktivierung der Hämostase Procoagulants Fibrinolytic proteins Keine etablierten Laborparameter als prädiktive VTE-Risikofaktoren Cytokines

Wer braucht eine Thromboseprophylaxe? Generelle Thromboseprophylaxe nach Tumordiagnose Gezielte Thromboseprophylaxe abhängig von Tumorentität Stadium Operation empfohlen Chemotherapie ??? Radiotherapie Hormontherapie Zentralvenöser Katheter nicht empfohlen Stationäre Patienten, verlängerte Prophylaxe ??? Risikostratifizierte Thromboseprophylaxe – gibt’s das?

Nicht bedingt durch niedrigere Thromboserate! FAMOUS-Studie - Antitumor-Effekt von LMWH Patienten mit fortgeschrittener, solider Tumorerkrankung (n=385) Intervention: 5.000 IE Dalteparin (Fragmin®) oder Plazebo s.c. für 1 Jahr Subgruppenanalyse Medianes Überleben Dalteparin 44 Monate Placebo 24 Monate P=0.03 Überleben (%) Nicht bedingt durch niedrigere Thromboserate! Monate nach Randomisierung Kakkar AJ, J Clin Oncol 2004

Wer braucht eine Thromboseprophylaxe? Generelle Thromboseprophylaxe nach Tumordiagnose Gezielte Thromboseprophylaxe abhängig von Tumorentität Stadium Operation empfohlen Chemotherapie ??? Radiotherapie Hormontherapie Zentralvenöser Katheter nicht empfohlen Stationäre Patienten, verlängerte Prophylaxe ??? Risikostratifizierte Thromboseprophylaxe – gibt’s das?

Thromboserisiko unter Chemotherapie VTE No VTE RR (95%CI) Keine Therapie Chemotherapy* 130 4.958 1 2.2 (1,8 – 2,7) * Erste Behandlungsstrategie nach Tumordiagnose Blom, J Thromb Haemost 2006

Thromboserisiko unter Chemotherapie Brustkrebs Stadium I/II Design Behandlung VTE-Inzidenz Clahsen 1994 prospektiv, randomisiert FAC periop. keine Behandlung 2.1% 0.8% IBCSG CMF+AF periop. 0.5% 0%

Thromboserisiko unter Chemotherapie Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC) Stadium III/IV Therapie: Cisplatin (75 mg/m2 d1) – Gemzitabine (1200 mg/m2 d1+d8) Kumulative 1a-Inzidenz: 22% TE Numico, Cancer 2005

Primärprophylaxe unter Chemotherapie Nur 1 Studie mit niedrig dosiertem Warfarin bei Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom (n=311) VTE RRR NNT Placebo Warfarin (INR1,3 – 1,9) 4,4% 0,65% 85% 23 Levine M, Lancet 1994

TOPIC 1 & 2-Studien Brustkrebs VTE Blutungen Plazebo Certoparin 4% Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs (n=353) PatientInnen mit NSCLC Stadium III/IV (n=547) Intervention: 3.000 IE Certoparin (Sandoparin®) oder Plazebo s.c. für 1/2 Jahr Duplex-Sonographie Screening alle 4 Wo Brustkrebs VTE Blutungen Plazebo Certoparin 4% 1,7% NSCLC VTE Blutungen Plazebo Certoparin 8,3% 4,5%* 2,2% 3,7% * n.s. Haas S, J Thromb Haemost 2005 (suppl. 1)

Primärprophylaxe beim Multiplen Myelom

Wer braucht eine Thromboseprophylaxe? Generelle Thromboseprophylaxe nach Tumordiagnose Gezielte Thromboseprophylaxe abhängig von Tumorentität Stadium Operation empfohlen Chemotherapie ??? Radiotherapie Hormontherapie Zentralvenöser Katheter nicht empfohlen Stationäre Patienten, verlängerte Prophylaxe ??? Risikostratifizierte Thromboseprophylaxe – gibt’s das?

Prophylaxe beim “internistischen” Tumorpatienten für alle stationären Tumorpatienten zu überlegen Lyman, ASCO-Guidelines, JCO 2007 alle akut kranken, bettlägerigen, stationären Tumorpatienten Geerts W, 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008 alle akut kranken Tumorpatienten im Alter >40 Jahre mit mindestens einem der folgenden Risikofaktoren eingeschränkte Mobilität gleichzeitige onkologische Therapie Nicolaides , Consensus Conference, International Angiology 2006

Wer braucht eine Thromboseprophylaxe? Generelle Thromboseprophylaxe nach Tumordiagnose Gezielte Thromboseprophylaxe abhängig von Tumorentität Stadium Operation empfohlen Chemotherapie ??? Radiotherapie Hormontherapie Zentralvenöser Katheter nicht empfohlen Stationäre Patienten, verlängerte Prophylaxe ??? Risikostratifizierte Thromboseprophylaxe – gibt’s das?

Chemotherapie Kumulative VTE-Rate während den ersten 3 Zyklen einer neuen Chemotherapie Khorana AA, J Thromb Haemost 2006

Absolutes Thromboserisiko§ Risikoevaluierung anhand eines Punktesystems Risikofaktor Risiko Punkte Tumorlokalisation Magen, Pankreas Lunge, Lymphom, Harnblase, Hoden oder gynäkologische Tumore im Becken 2 1 Thrombozytenzahl * >350 G/L Hämoglobin*,$ <10 g/dL Leukozyten* > 11G/L Body Mass Index* ≥35 kg/m2 * vor Chemotherapie $ oder Verwendung Erythropoese-stimulierender Wachstumshormone Thromboserisiko Absolutes Thromboserisiko§ Gesamtpunkte Niedriges Risiko 0,3% Mittleres Risiko 2,0% 1-2 Hohes Risiko 6,7% ≥ 3 § nach einer Beobachtungsdauer von 2,5 Monaten (Median) Khorana AA, Blood 2008

Update - Thromboseprophylaxe beim Tumorpatienten Wer? Wann? Wie lange? Womit? Wohin?

Sekundärprophylaxe mit Vit K Antagonisten Thrombosepatient Rezidiv-Thrombose Schwere Blutung mit Tumor 20.7% 12.4% ohne Tumor 6.8% 4.9% HR 3.2 (CI 1.9-5.4) 2.2 (CI 1.2-4.1) Prandoni P, Blood 2002

Kochrezept Heparin «Man nehme 2300 kg Gedärme vom Schwein, 914 L Wasser, 46 L Chloroform und 23 L Toluol und halte dies 17 Stunden bei 36 °C. Danach werden 137 L Essigsäure, 160 L Ammoniak und 1065 L Wasser hinzugefügt. Dieses Gemisch wird gekocht, unter Zugabe von 915 L heissem Wasser filtriert und über Nacht stehen gelassen. Anschliessend kann das Fett abgeschöpft und das vorher aufbereitete Pankreas- Extrakt beigefügt werden. Nach drei Tagen bei 42 °C wird alles zum Kochen gebracht. Das Gemisch wird erneut filtriert, um anschliessend den Heparin-Gehalt zu bestimmen.»

Vit K Antagonist vs. LMWH (CLOT-Studie) Design prospektiv, randomisiert, offen Patienten aktiver Tumor + prox. TVT (PE) Therapie (A) n = 338: Dalteparin 200 IE/kg/d 5-7 d, VKA (INR 2.0 - 3.0) 6 Mo (B) n = 338: Dalteparin 200 IE/kg/d 1 Mo, danach ~75% der Dosis 5 Mo Endpunkt sympt. Thromboserezidiv, Blutung Lee A, N Engl J Med 2003

CLOT-Studie Tage VTE-Rezidiv (%) Schwere Blutungen 4% 6% p=0.002 p=n.s. Tage Lee A, N Engl J Med 2003

Sekundäre Thromboembolieprophylaxe Operation,Trauma Geburt (“Pille”) 3 Monate Mindestens 3 Monate Evaluierung für Dauertherapie bei proximaler TVT oder PE Spontan* 3-6 Monate LMWH, anschließend LMWH oder VKA bis zur Remission Tumorpatient * “The presence of hereditary thrombophilia has not been used as a major factor to guide duration of anticoagulation for VTE in these guidelines because evidence from prospective studies suggests that these factors are not major determinants of the risk of recurrence.” American College of Chest Physicians 2008

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