Interaktion von Pharmakokinetik & Pharmakodynamik am Beispiel von Antibiotika M. Kresken

Antibiotikaklassen -Lactame Oxazolidinone Streptogramine Penicilline Cephalosporine Carbapeneme Monobactame (Fluor)Chinolone Aminoglykoside Makrolide Ketolide Oxazolidinone Streptogramine Nitroimidazole Tetracycline Sulfonamide Lincosamide Glykopeptide M. Kresken

Sonstige Antibiotika Fosfomycin Fusidinsäure Rifampicin Chloramphenicol Bacitracin Colistin Lokalantibiotika (Mupirocin u. a.) Antimykobakterielle Mittel (Isoniazid u. a.) M. Kresken

Nucleinsäuresynthese Zielstrukturen Zellwandbiosynthese Proteinbiosynthese Nucleinsäuresynthese M. Kresken

Target Zellwandbiosynthese -Lactame: Hemmung der Peptidoglykansynthese durch Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBP) Glykopeptide Fosfomycin M. Kresken

Bakterien-Zellwand M. Kresken

Target Proteinbiosynthese Aminoglykoside Tetracycline Makrolide Lincosamide Ketolide Streptogramine Oxazolidinone Chloramphenicol Fusidinsäure Mupirocin M. Kresken

Target Nucleinsäuresynthese (Fluor)Chinolone Rifampicin Trimethoprim Sulfonamide Nitroimidazole M. Kresken

Pharmakologie Pharmakokinetik Pharmakodynamik M. Kresken

Pharmakokinetik (PK) Lehre über den Einfluss des biologischen Systems (Organismus) auf das „Schicksal“ des Pharmakons Befasst sich mit den Konzentrations-veränderungen des Pharmakons im Organismus in Abhängigkeit von der Zeit Beinhaltet die Gesetze für die Resorption, Verteilung und Elimination M. Kresken

Lehre über die Wirkung des Pharmakons am Wirkort Pharmakodynamik (PD) Lehre über die Wirkung des Pharmakons am Wirkort M. Kresken

Pharmakologie Zusammenhang von PK und PD Pharmakokinetik (PK) Dosis C/t Zeit C Pharmakodynamik (PD) Dosis E/C Konzentration Effekt Pharmakologie (PK-PD) Dosis C/t x E/C = E/t Zeit Effekt

Ziel Die Kenntnis der Integration von pharmkodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften ist eine wesentliche Voraussetzung für die Auswahl einer adäquaten (hier: antibiotischen) Therapie. M. Kresken

Pharmakodynamische Parameter zur Bestimmung der Aktivität von Antibiotika minimale Hemmkonzentration (MHK) minimale bakterizide Konzentration (MBK) Abtötungskinetik M. Kresken

Methoden der Empfindlichkeitsprüfung Normungen/Richtlinien DIN 58940 ISO/FDIS 20776-1:2006 CLSI M. Kresken

Makro-Bouillondilution ~5 x 105 KBE/ml Kontrolle 0,5 mg/l 1 mg/l 2 mg/l 4 mg/l 8 mg/l Makro-Bouillondilution Inkubation bei 36° C über 16-20 h

Kontrolle 0,5 mg/l 1 mg/l 2 mg/l 4 mg/l 8 mg/l MHK M. Kresken

Minimale Hemmkonzentration (MHK) (Definition nach DIN 58940) Die MHK ist die niedrigste Konzentration eines Wirkstoffes (angegeben in g/ml bzw. mg/l), bei der unter definierten In-vitro-Bedingungen die Vermehrung von Bakterien innerhalb einer festgelegten Zeitspanne verhindert wird. M. Kresken

Methoden zur MHK-Bestimmung M. Kresken

Methoden zur MHK-Bestimmung M. Kresken

Mikrodilution AB-Konzentration MHK [mg/l] 0,25 2 >4 Antibiotika 1 - 12 mg/l 0,03 0,06 0,125 0,25 0,5 1 2 4 Wachstum kein Wachstum AB-Konzentration MHK [mg/l] 0,25 2 >4 M. Kresken

Erregereigenschaften Sensibel Intermediär Resistent M. Kresken

Sensibel Definition nach DIN 58940 „Ein Erreger wird als sensibel (S) bezeichnet, wenn die für ein entsprechendes Chemotherapeutikum ermittelte minimale Hemmkonzentration (MHK) so gering ist (kleiner oder gleich einer geeignet gewählten Grenzkonzentration), dass bei einer Therapie mit der üblichen Dosierung und bei geeigneter Indikation im allgemeinen ein Therapieerfolg zu erwarten ist.“ Fortbildung Antibiotika 16. / 17. November 2011, Rheinbach Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 23

Intermediär Definition nach DIN 58940 I „Ein Erreger wird als intermediär (I) eingestuft, wenn die für ein entsprechendes Chemotherapeutikum ermittelte minimale Hemmkonzentration in einem Bereich liegt (zwischen zwei Grenzkonzentrationen), für den ohne Berücksichtigung weiterer Kriterien keine Beurteilung hinsichtlich des zu erwartenden Therapieerfolges möglich ist....“ Fortbildung Antibiotika 16. / 17. November 2011, Rheinbach Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 24

Intermediär Definition nach DIN 58940 II „....Erreger können u. U. an leicht zugänglichen Infektlokalisationen (z. B. Harnwege) auch bei Verabreichung der Regeldosierung eliminiert werden, während der gleiche Erreger in schlechter zugänglichen Infektlokalisationen (z. B. Lungen, Meningen) u. U. auch bei Anwendung der höchst zugelassenen Dosierung nicht eliminiert werden kann.“ Fortbildung Antibiotika 16. / 17. November 2011, Rheinbach Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 25

Resistent Definition nach DIN 58940 „Ein Erreger wird als resistent (R) bezeichnet, wenn die für ein entsprechendes Chemotherapeutikum ermittelte minimale Hemmkonzentration so hoch ist (über einer Grenzkonzentration liegt), dass auch bei Verwendung der zugelassenen Höchstdosierung ein therapeutischer Erfolg nicht zu erwarten ist.“ Fortbildung Antibiotika 16. / 17. November 2011, Rheinbach Grundbegriffe der antibakteriellen Therapie / 26

Ciprofloxacin und Escherichia coli (n=648) Daten von 2007 - EUCAST-Grenzwerte M. Kresken

MHK-Verteilungen – Ciprofloxacin Daten von 2007 - EUCAST Kriterien M. Kresken

Bakterizidie I Minimale bakterizide Konzentration (MBK): Minimale Konzentration, mit der eine Reduktion der Lebendzellzahl um 99,9% erzielt wird M. Kresken

Kontrolle 0,5 mg/l 1 mg/l 2 mg/l 4 mg/l 8 mg/l MHK

Kontrolle 0,5 mg/l 1 mg/l 2 mg/l 4 mg/l 8 mg/l MHK MBK MBK

Bakterizidie II Minimale bakterizide Konzentration (MBK): Minimale Konzentration, mit der eine Reduktion der Lebendzellzahl um 99,9% erzielt wird Absterbekinetik: Reduktion der Lebendzellzahl um 99,9% M. Kresken

Absterbekinetik bakteriostatisch bakterizid M. Kresken

Absterbekinetik von Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 Ciprofloxacin Ticarcillin 3 3 2 2 1 1 -1 -1 log10 Keimzahldifferenz (KBE/ml) log10 Keimzahldifferenz (KBE/ml) -2 -2 Kontrolle -3 -3 1/4x MHK 1x MHK -4 -4 4xMHK -5 16xMHK -5 64xMHK 2 4 6 2 4 6 8 Zeit [Stunden] Zeit [Stunden] M. Kresken nach Craig & Ebert, 1991 3

Befundinterpretation Kann der Therapieerfolg vorhergesagt werden? MHK Pharmakokinetik M. Kresken

Wirkungstypen der Bakterizidie Fluorchinolone Konzentrationsabhängiger bakterizider Effekt -Lactame Nicht-konzentrationsabhängiger bakterizider Effekt (Zeit-abhängiger bakterizider Effekt) M. Kresken

Beziehung zwischen Plasma-Konzentrations-Zeitverlauf und MHK Cmax/MHK AUC24/MHK T>MHK MHK M. Kresken

Weichteilinfektions- und Pneumonie-Modell an der neutropenischen Maus (Craig, 1995) Cyclophosphamid 150 mg/kg 4 Tage und 100 mg/kg 1 Tag vor Infektion Weichteilinfektion (Oberschenkel) verursacht durch Injektion von 0,1 mL mit 107 KBE/mL 2h vor Behandlungsbeginn Pneumonie verursacht durch 45 min. aerogene Applikation von 109 KBE/mL 14h vor Behandlungsbeginn 107-8 KBE/g in Oberschenkel oder Lunge bei Behandlungsbeginn M. Kresken

Korrelation der pharmakodynamischen Parametern mit der Wirksamkeit (Craig, 1995) Untersuchungen im Weichteilinfektions- und Pneumonie-Modell an der neutropenischen Maus 20-30 verschiedene Dosierungsregime (5 verschiedene Dosierungen jeweils verabreicht in 4-6 Dosierungsintervallen) Messung der Wirksamkeit durch Bestimmung der Keimzahl am Ende der 24-stündigen Behandlung Korrelation der Wirksamkeit mit verschiedenen PK/PD-Parametern (T>MHK, Cmax/MHK, AUC24 h/MHK) M. Kresken

Beziehung zwischen Cmax/MHK und der Wirksamkeit von Cefotaxim gegen Klebsiella pneumoniae im Pneumonie-Modell der neutropenischen Maus M. Kresken Craig (1995) Diagn Microbiol Infect Dis 22: 89-96

Beziehung zwischen AUC24 h/MHK und der Wirksamkeit von Cefotaxim gegen Klebsiella pneumoniae im Pneumonie-Modell der neutropenischen Maus M. Kresken Craig (1995) Diagn Microbiol Infect Dis 22: 89-96

Beziehung zwischen T>MHK und der Wirksamkeit von Cefotaxim gegen Klebsiella pneumoniae im Pneumonie-Modell der neutropenischen Maus M. Kresken Craig (1995) Diagn Microbiol Infect Dis 22: 89-96

PK/PD-Parameter: -Lactame T>MHK ist der Parameter, der am besten mit der klinischen Wirksamkeit korreliert. Ein bakteriostatischer Effekt wird erzielt, wenn T>MHK bei Penicillinen und Cephalosporinen 30-40% und bei Carbapenemen ca. 20% des Dosierungsintervalls beträgt. Die maximale bakterizide Wirkung wird erzielt, wenn T>MHK bei Cephalosporinen 60-70%, bei Penicillinen ca. 50% und bei Carbapenemen ca. 40% des Dosierungsintervalls beträgt. Die Angaben beziehen sich auf den nicht an Plasmaproteine gebundenen Anteil. Craig (1998) Clin Infect Dis 26: 1-22; DeRyke et al. (2006) Drugs 66: 1-14 M. Kresken

Pharmakodynamische Eigenschaften von verschiedenen Antibiotika-Klassen Abtötungs-mechanismus PK/PD-Parameter mit höchster Vorhersagekraft für die Wirksamkeit Antibiotika-Klassea Zeit-abhängig T>MHK -Lactame AUC/MHK Linezolid* Makrolide, Lincosamide, Tetracycline Cmax/MHK Glykopeptide* Konzentrations-abhängig Polymyxine und/oder Aminoglykoside, Chinolone, Streptogramine, Ketolide, Daptomycin a,*Der PK/PD-Parameter, der am besten den Therapieerfolg vorhersagt, variiert in Abhängigkeit vom untersuchten Bakterienstamm und dem verwendeten Tiermodell. Turnidge & Paterson (2007) Clin Microbiol Rev 20: 391-408

AUC24h / MHK versus Therapieerfolg Ciprofloxacin i. v AUC24h / MHK versus Therapieerfolg Ciprofloxacin i.v. bei kritisch kranken Patienten AUC24 h / MHK Forrest et al. (1993) Antimicrob Agents Chemother 37: 1073-81 M. Kresken

Resistenzentwicklung bei Staphylococcus aureus ATCC 25925 unter der Therapie mit Garenoxacin AUC24 / MHK = 67 M. Kresken Tam et al. (2007) J Infect Dis 195: 1818-27

Resistenzentwicklung bei Staphylococcus aureus ATCC 25925 unter der Therapie mit Garenoxacin AUC24 / MHK = 386 M. Kresken Tam et al. (2007) J Infect Dis 195: 1818-27