Seminar Pharmakokinetik / Pharmakodynamik

Präsentation zum Thema: "Seminar Pharmakokinetik / Pharmakodynamik"—  Präsentation transkript:

1 Seminar Pharmakokinetik / Pharmakodynamik
L. Trenkner S. Fan S. Koch A. Lenz M. Kordt C. Poeppel K. Ahlgrimm E. Blessing © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

2 Chemische und Pharmakokinetische Eigenschaften
A 1 / 1 Chemotherapeutikum Linezolid L. Trenkner Chemische und Pharmakokinetische Eigenschaften Antibiotikum aus der Substanzklasse der Oxazolidinone kleines, neutrales Molekül Molare Masse: 337,35 g·mol−1 ausgewogenen hydro- und lipophilen Eigenschaften Plasmaproteinbindung: 30-31% gute Gewebegängigkeit Verteilungsvolumen im Steady-state : 40 bis 50 l (entspr. Gesamtkörperwasser) © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

3 Wirkmechanismus & therapeutische Bedeutung
hemmt Initiation der Proteinbiosynthese durch Bindung an 50S-UE des Ribosoms: inhibiert Bildung des Initiationskomplexes aus Ribosom, mRNA und Start t-RNA wirkt bakteriostatisch auf gram-pos. Bakterien hemmt Methicilin-resistente Staphylokokken (MRSA), Enterokokken (falls resistent gegen Vancomycin) und Pneumokokken (falls resistent gegen Penicilline und Cefalosporine ) perorale Anwendung Reservesubstanz! (Neutropenien, Thrombozytopenien, Anämien, Panzytopenien) © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

4 A 1 / 2 Michaelis-Menten-Kinetik S. Fan
Reversibel und schnell ablaufend nicht reversibel und langsam ablaufend - unter unmittelbarer Mischung der Komponenten E und S keine Rückreaktion Geschwindigkeitsbestimmender Schritt: © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

5 Michaelis-Menten-Diagramm
Enzymatische Reaktion abhängig von der Substratkonzentration Weniger Substrat→ geringere Geschwindigkeit, weniger Enzymsubstrat-Komplex Km: Michaeliskonstante, die Substratkonzentration bei der ½ Vmax © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

6 Affinität © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

7 Antibiotikum-Rezeptor-Interaktion
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8 Begriff aus der Enzymkinetik
A 1 / 3 Kooperativität und Hill-Gleichung / -Plot S. Koch Definition Maß für die Affinität eines Substrats zum Zieltarget während des Bindungsprozesses, wenn dieses über mehrere Substratbindungsstellen verfügt Bindung eines Substratmoleküls beeinflusst die Bindung des nachfolgenden Substratmoleküls Begriff aus der Enzymkinetik Einteilung in homotroper und heterotroper Kooperativität © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

9 Kooperativität – Einteilung
homotrope K. positiv negativ heterotrope K. © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

10 positive Kooperativität – Beispiel
Prototyp: Hämoglobin Bindung von O2 begünstigt Bindung weiterer O2 – Moleküle an dasselbe Hämoglobinmolekül positive Kooperativität  sigmoides Bindungsverhalten negative Kooperativität  pseudohyperboles BV © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

11 Kooperativität – Hill-Gleichung I
Hill-Gleichung beschreibt sigmoidale O2 – Bindungskurve von Hämoglobin Ausmaß der Kooperativität wird durch Hill-Koeffizienten n angegeben © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

12 Kooperativität – Hill-Gleichung II
Linearisierung der Hill-Gleichung durch Logarithmieren: © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

13 Kooperativität – Hill-Plot
nH > 1  positiv nH < 1  negativ nH = 1  nicht kooperativ © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

14 A 2 / 1 konzentrationsabhängige und –unabhängige Antibiotika A. Lenz
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15 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
Annemarie Lenz - konzentrationsunabhängig - konzentrationsabhängig © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT

16 Minimale Hemmkonzentration MHK
Annemarie Lenz Minimale Hemmkonzentration MHK Minimale Konzentration einer antibakteriellen Substanz, die das Wachstum eines Bakterienstammes gerade noch hemmt spezifisch für Bakterienstamm und Antibiotika © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT

17 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
Annemarie Lenz © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT

18 © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT
Dosisanpassung Konzentrationsabhängig: Dosis Intervall Zeitabhängig © 2009 UNIVERSITÄT ROSTOCK | MEDIZINISCHE FAKULTÄT

19 A 2 / 2 Hill-Koeffizient konzentrationsabhängige Antibiotika
M. Kordt Konzentrationsabhängig wirkende Antibiotika haben einen niedrigen Hill-Koeffizienten H < 1,5; konzentrationsunabhängig wirkende Antibiotika haben einen hohen Hill-Koeffizienten H > 1,5 Bei konzentrationsabhängigen steigt die Wirkung mit zunehmender Konzentration des freien Antibiotikums im Plasma. © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

20 Je flacher die Gerade im Hill-Plot verläuft, desto kleiner ist der Koeffizient (bei konzentrationsabhängigen Antibiotika) © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

21 Bei einem Hill-Koeffizienten von H = 1 beträgt die Schwellenkonzentration nur etwa 1/20 der CE 50 (CE 05 = 0,05 × CE 50) und die Deckenkonzentration etwa das 20-fache der CE 50 (CE 95 = 20 × CE 50). Bei einem Hill-Koeffizienten von H = 4,25 beträgt die CE 05 die Hälfte der CE 50 (CE 05 = 0,5 × CE 50). Die Deckenkonzentration wird schon bei doppelter CE 50 erreicht (CE 95 = 2,0 × CE 50). © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

22 Im Gegensatz zu den Zeitabhängigen wird bei Konzentrationsabhängigen schon bei niedrigen Konzentrationen die MHK erreicht. © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

23 Der Maximaleffekt wird hierbei nicht erreicht.
Antibiotika mit einem Hill-Koeffizienten von H = 1 sind z.B. Aminoglykoside und Chinolone. Für niedrige Konzentrationen besteht eine lineare Abhängigkeit des Effektes von der Konzentration. Für höhere Konzentrationen nimmt der Effekt zwar weniger schnell, aber immer weiter zu. Der Maximaleffekt wird hierbei nicht erreicht. © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

24 stationäre Konzentration (SK):
A 2 / 3 Quotient aus MHK und SK C. Poeppel stationäre Konzentration (SK): Konzentration des Antibiotikums, bei der Wachstum und Absterben in der Bakterienkolonie gleich groß sind keine Änderung der Populationsgröße minimale Hemmkonzentration (MHK90): Konzentration des Antibiotikums, bei der das Bakterienwachstum zu 90% gehemmt wird → MHK > SK © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

25 Konzentrationsabhängige Antibiotika
90 Quotient MHK / SK: > 10 © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

26 Konzentrationsunabhängige Antibiotika
90 Quotient MHK / SK: ca. 1,5 © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

27 je größer MHK / SK umso konzentrationsabhängiger ist das Antibiotikum
Quotient aus MHK und SK MHK / SK ist nie kleiner 1 je größer MHK / SK umso konzentrationsabhängiger ist das Antibiotikum © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

28 Postantibiotischer Effekt (PAE)
A 3 / 1 L. Trenkner Postantibiotischer Effekt (PAE) = die gemessene Fortdauer der antibakteriellen Wirkung eines AB nach Absinken unter die minimale Hemmkonzentration (MHK /MIC) definierte Aussage über PAE nur unter Angabe eines bestimmten Antibiotikums mit einem klassifizierten Erreger Mechanismus hohe Bindungsaffinität eines AB an bestimmte bakterielle Strukturen AB („Schlüssel“) passt genau in spezifische molekulare Struktur des Bakteriums („Schlüsselloch“) AB hält Bindungsstelle besetzt Funktionseinschränkungen des bakteriellen SW (verminderte Virulenz, verzögertes Wachstum, Hemmung der Zellwandsynthese) © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

29 PAE von Linezolid bei S. aureus
Experimenteller Versuch: 2h nach Infektion mit S.aureus AB-Gabe:  20 mg/Kg Einzeldosis Linezolid  80 mg/Kg Einzeldosis Linezolid CFU-Bestimmung nach Linezolid-Gabe: Serumspiegel bleibt über MIC (vorher kalkuliert) ; Plasmaproteinbindung berücksichtigt © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

30 PAE von Linezolid bei S. aureus
PAE = T – C C…. Zeit, die Kontroll-Org. benötigen um Serumspiegel um eine log-Stufe CFU zu erhöhen T.... Zeit, die mit Linezolid behandelte Org. benötigen, um den Serumspiegel nach Abfall unter MIC-Level wieder um eine log-Stufe CFU anzuheben PAE: 3.2 bis 3.4 h © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

31 Abweichungen von einem erwarteten Konzentrations-Wirkungs-Verlauf
A 3 / 2 Postantibiotischer Effekt anhand Hysterese-Kurve von Linezolid K. Ahlgrimm Definition Hysterese-Kurve Abweichungen von einem erwarteten Konzentrations-Wirkungs-Verlauf Beschreibt das Fortdauern einer Wirkung nach dem Wegfall der sie bedingenden Ursache Darstellung von Effekt pro Konzentration © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

32 Hysterese-Kurve © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

33 Startphase: Konzentrationen steigen an, bevor Effekt sichtbar
Hysterese-Kurve Startphase: Konzentrationen steigen an, bevor Effekt sichtbar Effekt steigt bei gleich bleibender Konzentration Verzögertes Zurückbilden © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

34 Hysterese-Kurve © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

35 Hysterese-Kurve © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

36 A 3 / 3 Linezolid AUC / MHK E. Blessing
Quelle: © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

37 Konzentrationsabhängige Antibiotika: Aminoglycoside
Je höher der Quotient Cmax/MHK, desto bessere Wirkung Entscheidend ist die Spitzenkonzentration über der MHK Faktor sollte min. 10 betragen Besitzen „adaptive Resistenz“, d.h. nach der 1. Dosis wird das Antibiotikum erst nach einem gewissen Zeitraum wieder in die Bakterienzelle aufgenommen Dosierung: 1 x täglich hohe Dosis © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

38 Zeitabhängige Antibiotika: Beta-Laktame
„Zeit oberhalb der MHK“ erlaubt beste Voraussage zur Wirksamkeit Konzentration sollte während der gesamten Applikationszeit über der MHK liegen Beta-Laktame zeigen maximale Wirkung ab einer Konzentration, die 3 bis 4 fach oberhalb der MHK liegt Höhere Konzentrationen bringen keinen zusätzlichen Nutzen Schnelle HWZ von 1-2h (werden schnell renal eliminiert) -> Dosierung: mehrmals täglich Kontinuierliche Dauerinfusion der Beta-Laktame ist optimal © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät

39 „Der Quotient AUC/MHK korreliert am besten mit dem klinischen Erfolg“
Linezolid „Der Quotient AUC/MHK korreliert am besten mit dem klinischen Erfolg“ Konzentrations- und zeitabhängig Dosierung: 2 x tgl. 600 mg oral oder intravenös Beste Kombination aus Zeit und Dosis um die optimale Wirksamkeit zu erzielen © UNIVERSITÄT ROSTOCK | Medizinische Fakultät