Workshop Klinische Studien: Verantwortlichkeiten eines Prüfarztes Dr. med. Steffen P. Luntz Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) am Universitätsklinikum Heidelberg

Begriffsdefinition Prüfer, Prüfarzt (Subinvestigator) führt die Studie im Zentrum praktisch durch (z.B. Ass.Arzt) Hauptprüfer (Principal Investigator (PI)) Leiter einer Gruppe von mehreren Prüfern an einer Prüfstelle nach außen verantwortlich für die Durchführung innerhalb seiner Abteilung (Oberarzt, ärztl. Direktor) Leiter der Klinischen Prüfung (LKP) ein Arzt verantwortlich für alle Zentren in Deutschland mindestens 2 jährige Erfahrung in der Durchführung klinischer Prüfungen Coordinating Investigator i.d.R. ein Opinion Leader, der die Studie international vertritt

Aufgaben des LKP (1) (laufende) Beurteilung der Studie anhand der neuen präklinischen und aktuellen klinischen Daten  Nutzen-/Risikobewertung für Patienten-/Probandensicherheit  wissenschaftliche Beurteilung, ggf. Abbruch Prüfung der Durchführbarkeit  nationale Voraussetzungen  ggf. Mitarbeit am Studienprotokoll EK-Votum (Leitvotum), Meldung an die Behörden z.B. BfArM und/oder Regierungspräsidium nationale/lokale Organisation, Auswahl der Zentren, Logistik

Aufgaben des LKP (2) Fazit: LKP zu sein ist kein Ehrenamt! Überwachung der Studiendurchführung, Einhaltung der Gesetze Bewertung von SAEs/AEs, evtl. Meldung Beratung der teilnehmenden Zentren und Prüfärzte (Mit-) Entscheidung über Amendments zum Protokoll oder einen vorzeitigen Abbruch  anhand neuer Daten  studienbedingter Ereignisse... Die Aufgaben können delegiert werden  möglichst schriftlich festlegen  Verantwortung bleibt zunächst Fazit: LKP zu sein ist kein Ehrenamt!

Verantwortlichkeiten (Haupt-) Prüfer Auszug... Logistik vor Ort, Zuständigkeiten, Berichtslinien Kommunikation mit Ethikkommission / Behörden Aufklärung u. Einwilligung der Studienteilnehmer exakte Einhaltung des Prüfplans, Begründung von Abweichungen gegenüber dem Monitor Randomisierungsverfahren und Entblindung Prüfpräparate, Operationsverfahren Sicherheit der Studienteilnehmer  ggf. Entscheidung zum Ausschluss / Abbruch Aufzeichnung von Studiendaten  ggf. Meldung von unerwünschten Ereignissen Zwischen- / Abschlussbericht(e) ...

Vorbereitung Vertraut machen mit der Studie  Prüfplan, Randomisation, Einschlussprozedere, Therapiearme, Dokumentation etc. Prüfen der Durchführbarkeit  Patientenverfügbarkeit („10%“), Personal, Technik etc. Organisation von Probennahme, -lagerung, -versand Kenntnis und Beachtung von GCP und den gesetzlichen Bestimmungen Einweisung qualifizierter Personen, die prüfungs-bezogene Aufgaben übernehmen oder auch nur zulassen (Stationspersonal) müssen

Ethikkommission Antragsunterlagen müssen eine Nutzen/Risiko Bewertung erlauben  Antragsformular, Synopsis, Prüfplan, Patienteninformation, Produktinformation, Versicherung, CV´s, vorhergehende Ethikvoten etc.  Details zum Antrag häufig auf Homepage der EK abrufbar Positives Votum Voraussetzung für den Studienbeginn (RöV, StrlSchV, AMG, MPG §20, Berufsordnung §15, ICH-GCP Guidelines) Während der Studie jede Änderung vorab neu beurteilen lassen, die die Nutzen/Risiko Bewertung beeinträchtigen könnte (Amendment) md. jährliche schriftliche Zusammenfassung des Status der klinischen Prüfung mit Angabe von SAEs

Behördenmeldung involviert werden müssen:  BfArM (Arzneimittel (AM), Anwendungsbeobachtung)  PEI (Impfstoffe, Sera)  Bundesamt für Strahlenschutz (Röntgenanwendg., ionis. Strahlen)  Überwachungsbehörde (Medizinprodukte, Arzneimittel)  Kassenärztliche Bundesvereinigung (Anwendungsbeobachtung) Beispiel: nach 12. AMG-Novelle Genehmigungsantrag beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) oder Paul-Ehrlich-Institut (PEI)  durch Leiter der Klinischen Prüfung (LKP)  parallel zur Antragstellung bei der EK

Durchführung Patientenaufklärung und -einschluss Einhaltung des Protokolls Beherrschen des Therapie/OP-Verfahrens  zeitliche Verfügbarkeit des Operateurs, detaillierte Dokumentation, Kontrollmechanismen zeitnahe Dokumentation (Patientenakte und CRF) Probenlogistik (Blut, Gewebe etc.) medizinische Versorgung, Follow up  Maßnahmen bei AEs bzw. SAEs, Meldeprozeduren  Studienabbrecher nachverfolgen (Grund)  Information an/vom Hausarzt Zulassen von Monitoring, Audits und Inspektionen

Informed Consent Vor Einwilligung in die Studie muss der Patient mindestens wissen: Was sein Nutzen ist. Was sein Risiko ist. Was sein Aufwand ist. Was seine Rechte sind. schriftlich und mündlich aufklären (> 20 Punkte) Freiwilligkeit der Teilnahme, Widerrufsrecht herausstellen Erklärung zum Datenschutz  optisch hervorheben Versicherung und –bedingungen erläutern Erklärung des aufklärenden Arztes

Prüfprodukt Für das Prüfprodukt (Medikament, Prothese etc.) im Zentrum ist der Prüfarzt verantwortlich Verwendung nur innerhalb der Studie gemäß Prüfplan laufend Dokumentation über Eingang, Lagerung, Bestand und Verwendung (personenbezogen), sowie Rückgabe/ Entsorgung unbenutzter Prüfpräparate (Drug Accountabillity)  Der Patient bringt alles wieder zurück, er darf i.d.R. nichts wegschmeißen  Jedem Prüfungsteilnehmer muß die korrekte Verwendung erklärt werden. Die Befolgung der Anweisungen ist regelmäßig zu überprüfen

Meldungen von Zwischenfällen schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE, SAE) sind unverzüglich dem LKP/Sponsor zu melden alle übrigen UE/AE gemäß Protokoll berichten individuelle gesetzliche Bestimmungen beachten, was die Meldung an Behörden und EK betrifft  z.B. nach AMG: Über alle SUE oder unerwartete UE, die die Sicherheit der Studienteilnehmer oder die Durchführung der Studie beinträchtigen könnten, muß die EK unterrichtet werden

Studienabschluss Rückfragen vom Datenmanagement (Queries)  Änderungen und Korrekturen in den CRFs mit Datum und Initialen versehen, ggf. erklären Information an EK und Behörden Archivierung der Unterlagen und Maßnahmen zur Verhinderung vorzeitiger Vernichtung Abschlussbesprechung mit Fehleranalyse Publikation, Report