Sicherheitslabordaten bei Gesunden Screeningdaten und Werte unter Plazebo und Verum Prof. Dr. Georg Wensing Vice-President, Head Clinical Pharmacology CV/HEM Bayer HealthCare, Wuppertal

• #16382 100 mg preliminary PK • 14th August 2012

Datenbasis/Methode über 17000 Blutproben von 3082 Probanden im Alter von 18 bis 55 über einen Zeitraum von 5 Jahren Daten stammen von Probanden, deren Gesundheitszustand nachweislich klinisch ohne Befund Betrachtet wurden alle Laborwertparameter, AST, ALT, GLDH, γGT, totales Bilirubin, CK, Amylase und Lipase wurden einer genaueren Analyse unterzogen Die Ergebnisse von Screening (Voruntersuchung), Verum-Behandlung und Placebo-Behandlung wurden deskriptiv miteinander verglichen. Für das Screening war der beim ersten Besuch gemessene Wert ausschlaggebend (Alltagsbedingungen). In die Auswertung bei Verum- und Placebo-Behandlung ging jeweils der erzielte Maximal-Wert für den Laborparameter ein. Bei Studienbeginn zeigten alle Probanden Normwerte.

Sicherheitslaborparameter Screening ALT AST

Sicherheitslaborparameter Placebo vs Verum ALT AST

Grafische Darstellung Abszisse: Messpunkte (Screening, Verum, Placebo). Ordinate: Faktor für das Vielfache der oberen Normgrenze. Die Box beinhaltet 50% der Werte. Der Balken in der Mitte der Box entspricht dem Median. Der obere Balken entspricht dem 95 %-Quantil, der untere dem 5%-Quantil. Der obere Punkt beschreibt den Mittelwert der Werte über dem 95%-Quantil

Zusammenfassung Keine Unterschiede zwischen den Kollektiven 95% der Werte von AST, ALT, γGT, Bilirubin, Amylase und Lipase liegen innerhalb des Normbereiches. 95% der Werte von GLDH und CK liegen im Mittel innerhalb des 1,5 fachen des Normbereiches. ALT, GLDH, Lipase und CK zeigen besonders hohe Variabilität im Bereich über dem 95%-Quantil. Außer bei der Lipase ist aufgrund der unterschiedlichen Fallzahlen (Screening: n=3075 bis n=3082 je nach Parameter; Verum n=1379, Placebo n=401) das Ausmaß der Variabilität in der Placebo-Gruppe am höchsten. Ein Einfluss der Verum-Behandlung auf die Pankreas-Funktion ist möglich. AST, γGT, Bilirubin und Amylase sind stabile Parameter, unabhängig vom Messzeitpunkt.

Schlussfolgerung Hohe Variabilitäten bei den Laborwerten AST, ALT, GLDH, γGT, totales Bilirubin, CK, Amylase und Lipase sind bereits in der gesunden Normalbevölkerung zwischen dem 18. und 55. Lebensjahr zu beobachten. Unter Studienbedingungen nimmt der Prozentsatz bei Probanden, die über der oberen Normgrenze liegen, bis auf das Doppelte zu. AST, ALT GLDH Anstiege sind in Verum- und Placebo-Gruppe gleichermaßen häufig und lassen sich auf die Studienbedingungen zurückfuhren. Eine Tendenz zu höheren Maxima zeichnet sich bei Verum-Gabe ab, bewegt sich aber im Rahmen dessen, was beim Screening gesehen wird. Ob Laborwertveränderungen als substanzbezogen gesehen werden müssen oder nicht, bleibt eine Individualentscheidung, die sich primär auf die präklinischen und toxikologischen Daten zur Prüfsubstanz stutzt.