Pathophysiologie der Depression Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel Pathophysiologie der Depression Solothurn, 26. August 2010 Prof. Dr. med. Martin Hatzinger Psychiatrische Dienste Solothurn & Universität Basel

Pathophysiologie der Depression Überblick Einleitung Aminerge Hypothese Neuroanatomie & Neuroimaging Neuroendokrinologie Neurogenese Genetik Zusammenfassung Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel 2010-08-26-Obach

Diagnostik: DSM-IV und ICD-10 Einleitung Diagnostik: DSM-IV und ICD-10 Querschnitt Längsschnitt Symptome Verlauf „Klinische Phänotypen“ Syndrom Diagnose Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel 2010-08-26-Obach

Problem Klinischer Phänotyp ist kein valides Abbild der Pathophysiologie Symptome der Depression Hauptsymptome 1. Gedrückte Stimmung 2. Interessen-/Freudlosigkeit 3. Antriebsstörung Weitere Symptome 1. Gestörtes Selbstwertgefühl 2. Denk-/Konzentrationsstörung 3. Suizidalität 4. Gestörte Psychomotorik 5. Schlafstörungen 6. Appetitstörungen Dauer Mindestens 2 Wochen Biomarker Objektiv messbarer Indikator für normale bzw. pathogenetische Prozesse bzw. Ansprechen auf eine therapeutische Intervention ICD-10, WHO 1994; DSM-IV, APA, 1994 Biomarker Working Group, Clin Pharmacol Ther 69, 2001 Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel 2010-08-26-Obach

Aminerge Hypothese der Depression (1) Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel 2010-08-26-Obach

Wechselwirkungen von Serotonin- und Noradrenalin- Neuronen Präsynaptischer Alpha 2-Autorezeptor Postsynaptscher Alpha 2- Hetero-Rezeptor Hem-mung von 5-HT Alpha 1-Rezeptor Alpha 2-Antagonist 5-HT NA Stimulierung von 5-HT HAUPTASPEKTE Zwischen 5-HT und NA gibt es einen sogenannten „Crosstalk“. Pharmakologische Selektivität ist möglicherweise nicht gleichbedeutend mit physiologischer Selektivität. 5-HT und NA regulieren gegenseitig ihre Ausschüttung am Ursprung und am Zielort. LITERATUR Stahl SM. Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 2nd ed. New York, NY: Cambridge University Press; 2000:254. 2010-08-26-Obach Stahl SM. Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications; 2000:254.

(Serotonerge Neurone) absteigende 5-HT-Bahnen absteigende NA-Bahnen Neuroanatomie Aminerge Hypothese der Depression Serotonerge und noradrenerge Bahnen im Gehirn limbisches System präfrontaler Kortex Locus coeruleus (Noradrenerge Neurone) Nuclei raphe (Serotonerge Neurone) Amygdala Hippocampus absteigende 5-HT-Bahnen absteigende NA-Bahnen WICHTIGE PUNKTE: Sowohl Serotonin (5-HT) als auch Noradrenalin (NA) sind Neurotransmitter mit aufsteigenden Bahnen zum zerebralen Kortex und zum limbischen Areal und absteigenden Bahnen zum Rückenmark1 Die Zellkörper für diese Bahnen haben ihren Ursprung in großen Nuclei des Mittelhirns. Die 5-HT-Zellkörper für das zentrale Nervensystem sitzen in den Nuclei raphe, und die größten NE-Zellcluster befinden sich im Locus coeruleus1 Alle diese Nuclei im Mittelhirn haben aufsteigende Bahnen, die zu Hirnregionen projizieren, von denen man annimmt, dass sie an depressiven Symptomen beteiligt sind, sowie aufsteigende und absteigende Bahnen, die an der Schmerzunterdrückung beteiligt sind Man nimmt an, dass die Depression mit einer verminderten 5-HT- und NA-Neurotransmission in Zusammenhang steht2 5-HT- and NA-sezernierende Neuronen projizieren von ihren jeweiligen Nuclei im Hirnstamm nach oben und stimulieren auf diese Weise viele Gehirnareale direkt Zu den stimulierten Hirnarealen gehören der präfrontale Kortex, der an exekutiven Funktionen beteiligt ist, und das limbische System; beide beinhalten anatomische Strukturen, die an Verhalten, Motivation und Emotion beteiligt sind, wie beispielsweise der Hippocampus, der anteriore Gyrus cinguli, der Hypothalamus und die Amygdala REFERENZEN: Mega MS, Cummings JL, Salloway S, Malloy P. The limbic system: An anatomic, phylogenetic, and clinical perspective. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1997;9:315-330. Hales RE, Yudofsky SC. Mood disorders. In: Textbook of Clinical Psychiatry. 4th ed. Arlington: American Psychiatric Publishing; 2003:479-486. 2010-08-26-Obach Based on: Cooper JR, et al. The Biochemical Basis of Neuropharmacology. 8th ed. New York: Oxford University Press; 2003.

Konsequenz nicht behandelter Depressionen Schrumpfung von Gehirnteilen (Hippokampus) in Abhängig- keit der Dauer von unbehandelten Depressionen (Kernspintomographische Volumenmessung des Hippokampus 38 Patientinnen mit remittierter rezidivierender Depression) Sheline et al. 2003 Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel 2010-08-26-Obach

Modulation of Cortical-Limbic Pathways in Major Depression Neuroimaging (2) Modulation of Cortical-Limbic Pathways in Major Depression CBT vs. Paroxetine Changes in regional glucose metabolism (PET) following treatment In CBT- responders: Frontal and parietal decreases; hippocampal increases In Paroxetine responders: prefrontal increases; hippocampal and subgenual cingulate decreases 2010-08-26-Obach Goldapple, K. et al. Arch Gen Psychiatry 2004;61:34-41

Funktionstests als Biomarker Neuroendokrinologie Depression - Basalcortisol - CRH-Stimulation - CRH im CSF CRH-Bindung Funktionstests als Biomarker - DST - DEX/CRH-Test Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel 2010-08-26-Obach

Stress-Vulnerabilitäts-Modell der Depression Depressions- tiefe „ endogen “ Psychosoziale Stressoren „ exogen “ Psychosoziale Stressoren interagieren mit Stressregulation Kindling Model der Depression: Neurobiologisches Korrelat ? Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel 2010-08-26-Obach

Corticotropin-Releasing CRH Corticotropin-Releasing Hormone AVP Arginin-Vasopressin Neuropeptide Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel 2010-08-26-Obach

Die duale Wirkung von CRH und AVP Aktivierung des HPA-Systems und von Neurotransmittern CRH1-R-Antagonist V1-R-Antagonist Holsboer & Ising, Annu Rev Psychol 61:81-109, 2010 Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel 2010-08-26-Obach

Neurogenese Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass die Neurogenese in den wichtigsten Hirnregionen abläuft (z.B. im Hippocampus). 1 Der Wachstumsfaktor BDNF wird mit der Produktion, dem Wachstum und der Entwicklung neuer Neuronen in Verbindung gebracht. 2* Neurotrophine verändern die synaptische Transmission aktivitätsabhängig. 3* Neurogenese und BDNF-Produktion werden bei Stress herabreguliert. 2,4* HAUPTASPEKTE In neueren Studien wurden erstmals die Wirkungen von Stress und einer antidepressiven Behandlung jenseits der Neurotransmitter- und Rezeptor-Ebene untersucht. Dabei wurde gezeigt, dass eine antidepressive Langzeitbehandlung zu einer anhaltenden Aktivierung des zyklischen Adenosin-3',5'-Monophosphat-Systems in bestimmten Hirnregionen, einschließlich der erhöhten Funktion und Expression des Transkriptionsfaktor CREB (cAMP response element-binding protein) führen. Das aktivierte zyklische Adenosin-3',5'-Monophosphat-System führt zur Regulierung spezifischer Target-Gene, einschließlich der erhöhten Expression des Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) bei bestimmten Neuronen-Populationen im Hippocampus und zerebralen Kortex. Die Bedeutung dieser Veränderungen wird durch die Entdeckung unterstrichen, dass Stress die Expression von BDNF reduzieren kann und zu einer Atrophie dieser Populationen stressempfindlicher, hippokampaler Neuronen führt. Die These, dass eine verringerte Größe und eingeschränkte Funktion dieser Neuronen im Zusammenhang mit einer Depression stehen, wird durch neuere klinische Studien mit bildgebenden Verfahren gestützt, die ein verringertes Volumen bestimmter Hirnstrukturen aufzeigen. Diese Erkenntnisse bilden den Rahmen für eine überarbeitete molekulare und zelluläre Hypothese der Depression, die von einer stressbedingten Empfindlichkeit und der therapeutischen Wirkung einer antidepressiven Behandlung über intrazelluläre Mechanismen ausgeht, bei denen die für das Überleben und die Funktion bestimmter Neuronen erforderlichen neurotrophen Faktoren reduziert bzw. erhöht werden. Diese Hypothese erklärt auch, wie Stress und andere Arten eines neuronalen Insults bei empfindlichen Personen zu Depressionen führen kann. Sie liefert auch neue Targets für das sinnvolle Design grundlegend neuer, therapeutischer Wirkstoffe. LITERATUR Duman RS, Heninger GR, Nestler EJ. A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry. 1997;54(7):597-606. *In präklinischen Studien 1. Gould E. Serotonin and hippocampal neurogenesis. Neuropsychopharmacology. 1999;21(2 suppl):46S-51S. 2. Duman RS, et al. A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry. 1997;54(7):597-606. 3. Kojima M, et al. Pre- and post-synaptic modification by neurotrophins. Neurosci Res. 2002;43(3):193-199. 4. Eriksson PS, Wallin L. Functional consequences of stress-related suppression of adult hippocampal neurogenesis- a novel hypothesis on the neurobiology of burnout. Acta Neurol Scand. 2004;110(5):275-280.

Neurogenese und Depression Die Rolle von BDNF BDNF hat neurotrophische Effekte, die Neurogenese, Belastbarkeit von Zellen und neuronale Plastizität fördern 1 Diese beeinflussen die Prozesse, die an der Regulierung von Gemütsstimmungen 2 und Schmerzempfinden 3 beteiligt sind Es liegen Beweise vor, dass 5-HT und NA bei der Regulierung der BDNF-Bildung eine Rolle spielen 1 Die Konzentration von BDNF ist bei einer Depression niedriger. Die Konzentration steigt mit der erhöhten Menge an 5-HT und NA sowie nach Behandlungen mit Antidepressiva 1,2 KEY POINTS 5-HT and NE regulate BDNF synthesis through mostly independent pathways. (They converge on synthesis of CREB.)1 In preclinical studies, chronic (≥2 weeks), but not acute, administration of antidepressants can result in increase in BDNF synthesis.1 Direct injection of BDNF into brain parenchyma, can result in sustained antidepressant2 (mesencephalon and ventricles) and analgesic effect3 (periaqueductal gray) in rat studies. REFERENCES 1. Duman RS, Heninger GR, Nestler EJ. A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry. 1997;54(7):597-606. 2. Siuciak JA, Lewis DR, Wiegand SJ, Lindsay RM. Antidepressant-like effect of brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Pharmacol Biochem Behav. 1997;56(1):131-137. 3. Siuciak JA, Clark MS, Rind HB, Whittemore SR, Russo AF. BDNF induction of tryptophan hydroxylase mRNA levels in the rat brain. J Neurosci Res. 1998;52(2):149-158. 1. Duman RS, et al. A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry. 1997;54(7):597-606. 2. Shimizu E, et al. Alterations of serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in depressed patients with or without antidepressants. Biol Psychiatry. 2003;54(1):70-75. 3. Duric V, McCarson KE. Hippocampal neurokinin-1 receptor and brain-derived neurotrophic factor gene expression is decreased in rat models of pain and stress. Neuroscience. 2005;133(4):999-1006. 2010-08-26-Obach

Woher kommen Depressionen ? Genetik Woher kommen Depressionen ? Depression Gene Umwelt Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel 2010-08-26-Obach

Vulnerabilitäts-Stress Modell Krankheitsschwelle Stressoren / Umwelt Vulnerabilität / Veranlagung / Gene hoch niedrig Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel 2010-08-26-Obach

Depression Populationsgenetik Lebenszeitprävalenz Kontrollen 7% Verwandte 1. Grades 20% Beide Elternteil 50% Zweieiige Zwillinge 15% Eineiige Zwillinge 65% Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel 2010-08-26-Obach

Genetik vs. Umwelt: Der Dex/CRH-Test Heim et al. 2008 Plasma cortisol concentrations (mean) in the DEX/CRH-test in men with early life trauma and major depression with early life trauma without major depression without early life trauma, but with current major depression Plasma cortisol concentrations (mean) in the DEX/CRH-test in patients with depression healthy controls with first degree relatives having major depression healthy controls without family history of psychiatric disorder Holsboer et al. 1995 Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel 2010-08-26-Obach

Genetik vs. Umwelt Auftreten einer Depression nur bei Disposition Stress gefährdende Mutationen schützende Mutationen FKBP5 ERHÖHTES RISIKO VERMINDERTES RISIKO manisch depressiv manisch depressiv Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel 2010-08-26-Obach

Perspektive für eine personalisierte Psychiatrie Personalisierte Diagnostik Klinischer Phänotyp Biomarker Differenzielle therapeutische Ansätze Individueller Genotyp Personalisierte Therapie und Prävention Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel 2010-08-26-Obach

Pathophysiologie der Depression Zusammenfassung (1) Depression kann eine chronische, rezidivierende und progrediente Erkrankung sein. (2) Depression und Neuroanatomie: Strukturelle und funktionelle Veränderungen in der Bildgebung bei Depression nachweisbar. (3) Depression und aminerge Hypothese: Die bei Depression betroffenen zerebralen Gebiete zeigen signifikante noradrenerge und serotonerge Innervation; sie stehen in einer komplexen Wechselwirkung. Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel 2010-08-26-Obach

Pathophysiologie der Depression Zusammenfassung (4) Depression und neuroendokrine Hypothese: Die Stressachsenregulation ist eng mit der Pathogenese, dem Verlauf und dem Therapieerfolg assoziiert (5) Depression und Neurogenese: Depression, Stress und Schmerzen gehen mit einer ähnlichen Unterdrückung neurotropher Faktoren und einer ähnlichen Beeinträchtigung der Neuroplastizität einher (6) Depression und Genetik: Hereditäre Belastung (Populationsgenetik). Identifikation einzelner Gene, die das Risiko für die Erkrankung (Kausalgenetik) als auch die Therapie (Pharmakogenetik) beeinflussen Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel 2010-08-26-Obach

Pathophysiologie der Depression Zusammenfassung Psychosoziale Faktoren klinischer Phänotyp + Biomarker + Genotyp Psychopathologie Subtyp Komorbidität Psychosoziale Faktoren Neuroendokrinologie Schlafphysiologie Neuroimaging Proteom Kausalgenetik Pharmakogenetik Kausalzusammenhänge Neue Therapiestrategien Universitäres Partnerspital der Med. Fakultät Basel 2010-08-26-Obach