Fallpräsentation Fall 1: Dr. Florentine Radelfahr, Friedrich-Baur-Institut LMU München Symposium der DASNE; Wartburg / Eisenach 21.-23.11.2018

Anamnese / Fremdanamnese / Verlauf Fall 1 Anamnese / Fremdanamnese / Verlauf Überweisung von der Augenklinik Leitsymptom: Spastische Paraparese und Optikusatrophie mit zerebellären Zeichen Akuter Beginn im Alter von 5 Jahren mit Gangstörung, kurz darauf Visusminderung. Seit dem verhältnismäßig stabiler Verlauf, lediglich Visusverschlechterung li>re. Gleichgewichtsstörungen mit gelegentlichen Stürzen, Steifigkeit und Schwäche VE: Z.n. Fazialisparese li. mit Residuum FA: blande hinsichtl. neurologischer Erkrankungen (Eltern aus Ungarn); Tochter (*2004) und Sohn (*2006) beide gesund. Koordinationseinschränkungen Kein Hörverlust, keine Dysarthrie/Dysphagie, keine vegetative Symptomatik Stimmung gedrückt Verwaltungsangestellter in Vollzeit Nichtraucher, 3 Bier x Woche, Heuschnupfen

Phänotyp / Körperliche Untersuchung Fall 1 Phänotyp / Körperliche Untersuchung Befund Stirnglatze ohne sonstige Alopezie, keine Hauteffloreszenzen HN: Leichte Abduktionsschwäche bds. mit Endstellnystagmus, Motorik li. Wange etw. reduziert. Visus re- 6/7,5 links nur Fingerzählen Motorik: Leichte Tonuserhöhung der Knieflexion, 5-/5 Hüftflexion und -abduktion Reflexe: MER lebhaft auslösbar, RPR verbreiterte RZ, Babinski bds. positiv, Trömner negativ Sensibilität: Pallhypästhesie 7/8 bimalleolär. Koordination: (durch Visusmind. erschwert), Dysdiadochokinese links. Stand und Gang: Kleinschrittig spastisches Gangbild, Beinverkürzung rechts, Tandemstand und Strichgang nur mit Festhalten, Zehengang unsicher, Fersengang nicht möglich, Einbeinhüpfen deutlich verplumpt -> Spastische Paraparese mit Stand- und Gangataxie und Visusminderung   SARA-Score:4,5 von 40 Punkten

Fall 1 Patientenvideo

Differentialdiagnose Fall 1 Differentialdiagnose Hereditäre Spastische Spinalparalyse (inkl. Visusverlust: 15,16,45,46,54,55,74,75,79) MND, insbesondere PLS AMN M.Wilson, M.Krabbe, M. Peliaeus-Merzbacjer Neuromyelitis Optica (Devic Syndrom), Multiple Sklerose Hereditäre Ataxien (SCA, Friedreich-Ataxie, Charlevoix-Saguenay) OPA1-assoz. Optikusatrophie Metachromatische Leukodystrophie L-Dopa-responsive Dystonie SLE, Sjögren Syndrom Antiphospholipid Syndrom Metabolische Erkrankungen Infektionen (HTLV1, AIDS, Neurosyphilis, Neuroborreliose) Spinale Kompressionssyndrome, spinale Gefäßmalformationen Behr-Syndrom Usher-Syndrom Typ 3 M. Refsum Diffuse Cerebralsklerose Tanger Disease (=Hypo-Alpha-Lipoproteinämie) Ceroid Lipofuszinose WFS1-assoz. Syndrom Hereditäre Spastische Spinalparalyse OPA1-assoz Optikusatrophie Metabolische Erkrankungen. MTF-Reduktase Defizienz und Cobalamin C-Defizienz Arginase Defizienz und Harnstoffzyklus-Defekte Biotinidase Defizienz Phenylketonurie Glycin-Enzephalopathie Cerebrale Folatdefizienz Cerebrotendinöse Xanthomatose Sjögren-Larsson syndrome Adulte Polyglucosan body disease Nucleoside phosphorylase deficiency (see "Purine nucleoside phosphorylase deficiency") Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HPRT) deficiency (see "Hyperkinetic movement disorders in children", section on 'Lesch-Nyhan syndrome')

Entscheidende Zusatzbefunde (1) Fall 1 Entscheidende Zusatzbefunde (1) Vorbefunde ohne richtungsweisende Ergebnisse: LP, EEG, Hirnszintigramm, cCT, RxSchädel, Repetitive Nervenstimulation, Elektroretinogramm, VEP, AEP, Lymphknotenbiopsie, Hautbiopsie, MuBi, IQ=110 cMRT opB. Lysosomale Enzyme opB. β-Galacto-Cerebrosidase opB. HTLV1/2, HIV, Borrelien IgG (>1200 U/ml) opB Genetik I Folie Münchau 1. Panel 02/2015: EYE17: OPA1,OPA3,MFN2, NR2F1,SPG7,THEM126A

Entscheidende Zusatzbefunde (2) Fall 1 Entscheidende Zusatzbefunde (2) 2. Panel 04/2015: NDD20:AFG3L2, AIMP1, ALDH18A1, ALS2, AP4B1, AP4E1, AP4M1, AP4S1, AP5Z1, ATL1, ATP13A2, B4GALNT1, BSCL2, C12ORF65, CAPN1, CYP2U1, CYP7B1, DDHD1, DDHD2, DSTYK, ERLIN2, FA2H, GALC, GBA2, HSPD1, KIAA0196 (WASHC5), KIDINS220, KIF1A, KIF1C, KIF5A, L1CAM, MAG, NIPA1, NKX6-2, NT5C2, PLA2G6, PLP1, PNPLA6, REEP1, REEP2, RTN2, SACS, SLC16A2, SPAST, SPG11, SPG20 (SPART), SPG21, SPG7, TECPR2, TFG, TUBB4A, ZFYVE26 VUS: ATL-1, KIF1A, PLA2G6, AP4B1, SIL1 ATL-1: Autosomal-dominant vererbte SPG3 (meist unkompliziert, aber Optikusatrophie beschrieben); Hereditäre Spastische Neuropathie Typ1D Segregationsanalyse: Mutter - Gleiche Mutation heterozygot nachgewiesen. Frage: GTPase-Assay ?

Entscheidende Zusatzbefunde (3) Fall 1 Entscheidende Zusatzbefunde (3) I looked carefully at your mutation, and I don’t think it is worth pursuing. As you said, it is present in an unaffected parent, is present several times in ExAC, and is not really well conserved. In fact, it is variable among all three known atlastins and doesn’t seem to be in a location that would be critical for GTPase activity, even though it is within the domain. In terms of assays to be sure, the fusion assays are quite difficult and involved. The fibroblasts would probably not show much, as atlastin-1 is not highly expressed in these cells (which also have atlastin-2 and atlastin-3). One could make iPSCs and neurons from the fibroblasts, but given the other factors that argue against pathogenicity, I wouldn’t recommend pursuing it…..I doubt that this is pathogenic. >> Craig Blackstone(NIH/NINDS) Folie Münchau

Entscheidende Zusatzbefunde (4) Fall 1 Entscheidende Zusatzbefunde (4) Exomsequenzierung Folie Münchau

Fall 1 Exomsequenzierung (1) Biotinidase-Defizienz 2 heterozygote Missense Varianten im BTD-Gen: c.184G>A, p.Val62Met c.832C>G, p. Leu278Val Biotinidase-Defizienz Biotinidase-Aktivität: Im Serum 0,09 bzw. 0,25 nmol/min/ml » 2% bzw. 5% (49-151) Kompletter Biotinidase-Mangel (<10%) Aminosäuren im Plasma: Phosphoserin, Tyrosin und Taurin grenzwertig erhöht, GABA grenzwertig erniedrigt, Histidin 52µmol/l (70- 108). Acylcarnitinprofil (im TB): Hydroxy-Isovalerylcarnitine 1,14 µmol/l (0-0,68) Biotinidase-Aktivität der Eltern: 65% bzw. 61% Folie Münchau

Fall 1 Exomsequenzierung (2) Missense-Mutationen, als pathogen vorbeschrieben Folie Münchau

Fall 1 BACK-UP

Biotinidase-Defizienz Fall 1 Biotinidase-Defizienz Prävalenz 1: 80.000 (1:61.000 in US); Komplett: 1:137.000; inkomplett 1:110.000 Carrier-Frequenz 1:120 Der Defekt in der Freisetzung von Biotin aus der Proteinbindung führt im Darm zu einer verminderten Biotinresorption, im Körper zum gestörten Recycling von Biotin. Biotin ist Coenzym verschiedener Carboxylasen (Propionyl-CoA-, Methylcrotonyl-CoA-, Pyruvat- und Acetyl-CoA-carboxylase). Kompletter Biotinidasemangel ab <10% Aktivität Metabolisches Profil: Azidurie, Hyperammonämie, Ketoazidose, 3-OH-Isovalerat, verändertes Acylcarnitinprofil. Der Metabolit Biocytin akkumuliert. DD: Holocarboxylase-Synthetase Defizienz Biotinmangel

Biotinidase-Defizienz Fall 1 Biotinidase-Defizienz Substitution von 10 mg Biotin tgl. ein Leben lang. (unabhängig vom Körpergewicht). „If in doubt…. Substituieren!“ Rückbildung von dermatologischen und neurologischen Symptomen Keine Verbesserung bei Seh- und Hörverlust Kompensation durch enterale Aufnahme, Darmflora, Milchpulver

Neugeborenen Screening Fall 1 Neugeborenen Screening Nationaler Screening Report 2016, Deutsche Gesellschaft für Neugeborenen Screening e.V.