Was gibt es Neues und Neues über Bewährtes auf dem Gebiet der Kopfschmerztherapie Dr. Walter Amberger

Triptane zur Behandlung akuter Migräne-Attacken Cameron C, Kelly S, Hsieh SC, Murphy M, Chen L, Kotb A, Peterson J, Coyle D, Skidmore B, Gomes T, Clifford T, Wells G. Triptans in the Acute Treatment of Migraine: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Headache. 2015 Jul;55 Suppl 4:221-35.

Einführung der Triptane Migräne-Attacken wurden bis zu Beginn der 90iger Jahre mit Acetylsalicylsäure, Paracetamol, nicht-steroidalen Antirheumatika oder Mutterkornalkaloiden behandelt. Diese Substanzen waren zum Teil schlecht wirksam oder hatten wie Mutterkornalkaloide unangenehme Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen. Die Einführung der Triptane (1991 - erstes Triptan Sumatriptan IMIGRAN®), stellte einen Durchbruch in der Migräne-Therapie dar und für viele Patienten war es zum ersten Mal möglich geworden, die Migräne-Attacken erfolgreich zu behandeln.

7 Triptane wurden entwickelt Almotriptan, Eletriptan (Relpax), Frovatriptan (Eumitan), Naratriptan (Naramig, Antimigrin), Rizatriptan (Maxalt), Sumatriptan (Imigran) und Zolmitriptan (Zomig). Die meisten Zulassungsstudien wurden gegen Placebo durchgeführt. Direkte Vergleichsstudien gibt es relativ wenige, so dass man bei einem Vergleich zwischen den einzelnen Triptanen und einem Vergleich mit der Standardtherapie der Migräne, auf Meta-Analysen angewiesen ist

Eine Meta-Analyse Die Autoren aus Kanada identifizierten 133 Studien zur Behandlung akuter Migräne-Attacken mit Triptanen, die den hohen methodischen Ansprüchen der Autorengruppen genügten Triptane haben eine gute, aber keine überragende Wirkung bei der Behandlung akuter Migräne- Attacken. Ein Nachteil ist die relativ begrenzte Wirkdauer, die bei 20 bis 30% der Patienten eine erneute Einnahme des Migränemittels notwendig macht.

Was können Triptane Die Besserung der Kopfschmerzen innerhalb von 2 Stunden von schwer und mittelschwer oder leicht bis keine Kopfschmerzen gelang im Mittel bei 42 bis 76% der Patienten nach der Einnahme eines Triptans. Die Prozentzahlen für Schmerzfreiheit nach 2 Stunden lagen zwischen 18 und 50%. Schmerzfreiheit über 24 Stunden bei 18 bis 33% der Patienten Eine anhaltende Besserung der Kopfschmerzen nach 24 Stunden wurde bei 29 bis 50% der Patienten erreicht. Eine zweite Einnahme eines Triptans oder eine andere Kopfschmerztherapie war bei 20 bis 34% der Patienten notwendig.

In Vergleichsstudien waren Triptane besser wirksam als Mutterkornalkaloide, nicht-steroidale Antirheumatika, Acetylsalicylsäure und Paracetamol. Die wirksamste Substanz innerhalb der Triptane war die subkutane Gabe von Sumatriptan. Bei den oralen Triptanen waren am besten wirksam Rizatriptan, Zolmitriptan und Eletriptan. Die Kombination eines Triptans mit Acetylsalicylsäure oder einem nicht-steroidalem Antirheumatikum war wirksamer als die jeweilige Monotherapie.

im klinischen Alltag Bei mittelschweren Migräne-Attacken zunächst nicht-steroidale Antirheumatika, Acetylsalicylsäure, Paracetamol zu versuchen und bei Therapieversagen auf Triptane umzusetzen. Bei Patienten mit schweren Migräne-Attacken bietet sich allerdings an, die Therapie direkt mit Triptanen zu beginnen. Das mit Abstand wirksamste Triptan ist die subkutane Injektion von Sumatriptan, wobei man das Gefühl hat, dass angesichts der geringen Verordnungszahlen, diese hochwirksame Therapie partiell in Vergessenheit geraten ist. Die Autoren haben in ihrer Studie nur die Wirksamkeit der Triptane untersucht und keine Analyse der Nebenwirkungen vorgenommen.

CGRP - MIGRÄNE CGRP ist ein Neuropeptid, das aus 37 Aminosäuren besteht. Es wird durch dasselbe Gen wie das Hormon Calcitonin kodiert. Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) wird während Migräne- Attacken ausgeschüttet. CGRP ist ein potenter Vasodilatator und hat offenbar eine Vielzahl von biologischen Wirkungen im ZNS, die bisher nicht ausreichend geklärt sind.

CGRP-Rezeptor-Antagonisten Entwicklungen zur Behandlung von akuten Migräne-Attacken.  Diese werden im Unterschied zu den CGRP-Inhibitoren nur bei Bedarf eingenommen wegen hepatotoxischen Nebenwirkungen von Telegapant verzögerten sich weitere Entwicklungen Ubrogepant befindet sich bei Allergan in der klinischen Entwicklung und ist noch nicht im Handel erhältlich Zu den häufigsten möglichen unerwünschten Wirkungen gehören Übelkeit, Schläfrigkeit und Mundtrockenheit. Eine Lebertoxizität wurde bisher nicht beobachtet werden. Dies im Unterschied zu anderen CGRP-Rezeptor-Antagonisten. Der nächste Therapie-Ansatz war die Entwicklung von monoklonalen humanisierten Antikörpern gegen CGRP zur Migräne-Prophylaxe.

CGRP und monoklonale Antikörper in der Migränetherapie

CGRP-Antikörper bei Migräne CGRP (Calcitonin gene related peptide) spielt als hochpotenter Vasodilatator eine Schlüsselrolle bei der neurovaskulären Entzündung, dem pathophysiologischen Korrelat der akuten Migräneattacke. Bei Patienten mit chronischer Migräne ist CGRP dauerhaft erhöht. Mit der Entwicklung von Antikörpern, die sich direkt gegen CGRP bzw. dessen Rezeptor richten, wurden nun erstmals Medikamente zur Prophylaxe der Migräne entwickelt, die direkt in den Stoffwechsel eines Botenstoffs der neurovaskulären Entzündung eingreifen.

Der monoklonale Antikörper Erenumab, der in 2 Studien die Zahl der Schmerzattacken bei Patienten mit episodischer und chronischer Migräne senken konnte, hat nach der Zulassung durch die US- Arzneimittelbehörde FDA 2018 auch von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) grünes Licht erhalten. Erenumab (AIMOVIG® 70MG)von der Firma Novartis ist seit Herbst 2018 in Österreich im Handel Im Heilmittelverzeichnis in Österreich in der roten box Weitere CGRP-Antikörper werden folgen.

A Controlled Trial of Erenumab for Episodic Migraine Peter J A Controlled Trial of Erenumab for Episodic Migraine Peter J. Goadsby, M.D., et.al. November 30, 2017 N Engl J Med 2017; 377:2123-2132 Die STRIVE-Studie hatte Erenumab als monatliche subkutane Injektion mit Placebo an 955 Patienten verglichen, die vor Studienbeginn über 8,3 Migräneattacken pro Monat geklagt hatten. Erenumab konnte weitere Attacken zwar nicht vollständig verhindern, ihre Zahl jedoch um 3,2 pro Monat in der 70-mg- Dosierung und um 3,7 pro Monat in der 140-mg-Dosierung senken können gegenüber einem Rückgang um 1,8 Attacken pro Monat in der Placebogruppe.

Episodische Migräne - Erenumab Diese Durchschnittswerte müssen aber bei einer komplexen Krankheit wie Migräne differenziert betrachtet werden. Es gibt immer Non-Responder unter den Testpersonen, denen die monoklonalen Antikörper überhaupt nichts bringen. Bei über 43 Prozent der Patienten konnte aber 70mg Erenumab die monatlichen Migränetage halbieren, bei der höheren Dosierung waren es sogar die Hälfte. Bei Placebo-Gruppe waren es rund 27 Prozent

Safety and efficacy of erenumab for preventive treatment of chronic migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial Tepper et al., Lancet Neurol 2017; 16(6):425–434 Daten zur Prophylaxe einer chronischer Migräne zeigen auch hier einen deutlich positiven Effekt (doppelblinde placebokontrollierte Phase-II-Studie mit über 660 Personen. Erenumab in höherer und niedrigerer Dosierung konnte die Attacken um 6,6 Tage pro Monat reduzieren. Bei 40 (Erenumab 70mg) und 41 Prozent (Erenumab 140mg) kam es zu einer Reduktion der monatlichen Migränetage von mindestens 50 Prozent gegenüber dem Behandlungsbeginn – in der Placebo-Gruppe waren es 23 Prozent.

Chronische Migräne - Erenumab Es ist eindrucksvoll, wenn bei schwer betroffenen Patienten die Zahl der Migränetage von 18 auf neun Tage pro Monat reduziert werden kann und die verbleibenden Attacken oft milder und leichter behandelbar ablaufen.

  Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine Silberstein et al., N Engl J Med 2017; 377:2113–2122 Für den CGRP-Antikörper Fremanezumab liegen ebenfalls Daten aus einer Phase-III-Studie mit 1.130 Patienten vor, die unter chronischer Migräne leiden. Diese erhielten 675mg Fremanezumab subkutan vierteljährlich, monatlich oder ein Placebo. Die durchschnittliche Reduktion der monatlichen Kopfschmerztage betrug bei quartalsweiser Gabe 4,3 Tage, bei monatlicher Gabe 4,6, bei Placebo 2,5 Tage. Der Anteil an Patienten mit einer mindestens 50-prozentigen Ansprechrate lag bei vierteljährlicher Injektion bei 38 Prozent, bei monatlicher Injektion bei 41 Prozent und bei Placebo bei 18 Prozent.

Weniger Nebenwirkungen als klassische Migräne-Medikation Mittlerweile sind viele Studien zu CGRP-Antikörpern abgeschlossen und belegen neben deren Wirksamkeit auch ein generell sehr günstiges Nebenwirkungsprofil. Keine Gewichtszunahme,  Stimmungsschwankungen, Schwindel, Schläfrigkeit, Erschöpfungszustände oder kognitive Beeinträchtigung. Es liegen noch keine Daten über Langzeitwirkung von CGRP-Antikörpern vor. Der Wirkstoff Erenumab (AIMOVIG® 70MG) ist seit September 2018 auf dem österreichischen Markt erhältlich. Apothekenabgabepreis etwa 600.- € Fremanezumab dürfte als nächste Substanz aus dieser Gruppe für Patienten verfügbar sein

Zusammenfassung Neue Strategie: Die Hemmung des Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP) ist eine neue Strategie, um bei Patienten mit häufigen Migräneattacken die Zahl der Anfälle zu verringern. Direkte Hemmung: Galcanezumab, Fremanezumab und Eptinezumab hemmen das CGRP direkt. Rezeptor-Hemmung; Erenumab ist gegen den CGRP-Rezeptor gerichtet.

Zusammenfassung Migräne ist eine komplexe Erkrankung, die durch ganz unterschiedliche pathophysiologische Wege und verschiedenste Moleküle vermittelt wird. Die Bedeutung von CGRP variiert dabei von Patient zu Patient. Allerdings scheint es eine Untergruppe von Patienten zu geben, die sehr effektiv auf die Behandlung mit monoklonalen Antikörpern gegen CGRP ansprechen. Mehr als 15 % der behandelten Patienten berichteten ein komplettes Sistieren der Migräneattacken. Für einige Patienten wird die Behandlung daher sehr effektive Möglichkeiten beinhalten, andere werden davon jedoch nicht ausreichend profitieren. Abgewartet werden muss zudem die vergleichende Wirksamkeit mit den bisherigen vorbeugenden Medikamenten.

Weiterhin gilt: Die Vorbeugung der Migräne muss sich auf verschiedene Strategien erstrecken. Eine differenzierte individuelle Therapie ist gerade bei schweren und chronischen Verläufen in jedem Einzelfall erforderlich. Eine Behandlung, die die Migräne durch eine „Spritze“ abstellt und man dann leben kann wie man möchte, ist auch mit monoklonalen Antikörpern nicht zu erwarten.

Hormonal contraceptives and risk of ischemic stroke in women with migraine: a consensus statement from the European Headache Federation (EHF) and the European Society of Contraception and Reproductive Health Sacco S, Merki-Feld G, Ægidius KL, Bitzer J, Canonico M, Kurth T, Lampl C, Lidegaard Ø, Anne MacGregor E, MaassenVanDenBrink A, Mitsikostas DD, Nappi RE, Ntaios G, Sandset PM, Martelletti P, European Headache Federation (EHF) and the European Society of Contraception and Reproductive Health (ESC). (ESC). J Headache Pain 2017; 18: 108 Hormonelle Kontrazeptiva: Empfehlungen zur Anwendung bei Migräne-Patientinnen Da bei Frauen mit Migräne das Risiko, einen Schlaganfall oder eine andere kardiovaskuläre Erkrankung zu erleiden, leicht erhöht ist, sollten bei der Verschreibung hormoneller Kontrazeptiva einige Dinge beachtet werden.

Hormonelle Kontrazeptiva: Empfehlungen zur Anwendung bei Migräne-Patientinnen Da die Migräneprävalenz bei Frauen im gebärfähigen Alter besonders hoch ist, ist die Frage, ob die Einnahme hormoneller Kontrazeptiva dieses Risiko weiter erhöht, von besonderem Interesse. Da in den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe die Migräne mit Aura eine absolute Kontraindikation, die Migräne ohne Aura eine relative Kontraindikation für den Gebrauch von kombinierten hormonellen Kontrazeptiva (Leitlinien derzeit in Überarbeitung) darstellt, verschreiben viele gynäkologische Kollegen Migräne-Patientinnen prinzipiell keinerlei hormonellen Kontrazeptiva mehr bzw. übertragen die Verantwortung den Neurologen

• Bei allen Frauen, die eine Verhütung mit hormonellen Kontrazeptiva beginnen wollen, sollte durch eine einfache Methode evaluiert werden, ob eine Migräne mit oder ohne Aura vorliegt, wie hoch die Migränefrequenz ist und ob andere vaskulären Risikofaktoren vorliegen (z. B. Nikotingenuss, arterielle Hypertonie, Vorgeschichte bezüglich Venenthrombosen, Pulmonalembolie oder kardiovaskulären Erkrankungen).

• Frauen mit einer Migräne mit Aura sollten keine kombinierten Kontrazeptiva sondern reine Gestagenpräparate verschrieben werden. • Bei Patientinnen mit Migräne ohne Aura mit zusätzlichen Risikofaktoren, sollten nicht hormonelle Kontrazeptiva oder reine Gestagenpräparate bevorzugt werden. • Patientinnen mit Migräne ohne Aura, bei denen keine anderen kardiovaskuläre Risikofaktoren vorliegen, können kombinierte Kontrazeptiva erhalten, die ≤ 35 μg Ethinylöstradiol enthalten.

Akuter Kopfschmerz in der Schwangerschaft Robbins MS, Farmakidis C, Dayal AK, Lipton RB. Acute headache diagnosis in pregnant women. A hospital-based study. Neurology2015; 85:1024-1030

Dieser Artikel beschäftigt sich mit der wichtigen Fragestellung, welche akuten Kopfschmerzen bei schwangeren Frauen auftreten und ob sich bestimmte klinische Konstellationen identifizieren lassen, die auf einen symptomatischen Kopfschmerzen hindeuten. Hierfür analysierten die Autoren retrospektiv die Daten von insgesamt 140 schwangeren Frauen, die sich mit akuten Kopfschmerzen über einen Zeitraum von 5 Jahren in einer amerikanischen Notaufnahme vorstellt hatten. Über die Hälfte der Patientinnen (56,4%) stellen sich im letzten Trimenon der Schwangerschaft vor.

Ein Drittel der Kopfschmerzen konnte sekundären Kopfschmerzursachen (am häufigsten assoziiert mit arterieller Hypertonie (51,0%)zugeordnet werden bei zwei Dritteln handelte es sich um primäre Kopfschmerzerkrankungen (am häufigsten um eine Migräne (91,2%). Bei sekundären Kopfschmerzen fanden sich verglichen mit primären Kopfschmerzursachen häufiger eine fehlenden vorherige Kopfschmerzanamnese, jedoch fand man epileptische Anfälle, einen erhöhter Blutdruck, Fieber und Auffälligkeiten im neurologischen Untersuchungsbefund.

typische klinische Charakteristika Dabei stellten ein erhöhter Blutdruck (Odds Ratio (OR)= 17.0) und eine fehlenden Kopfschmerzanamnese (OR=4,9) Risikofaktoren für das Vorliegen einer sekundären Kopfschmerzursache dar psychiatrische Komorbidität (OR=0,13) und Phonophobie (OR 0,29) deuteten eher auf das Vorliegen primärer Kopfschmerzen hin.

Fazit Eine gute Anamnese sowie einfache klinische Untersuchungen geben bei Patientinnen mit akutem Kopfschmerz in der Schwangerschaft oftmals bereits gute Hinweise zur Unterscheidung zwischen einem primären und einem sekundären Kopfschmerz.