VTE medikamentöse Rezidivprophylaxe Michael Spannagl Klinikum der Universität München

Vortragshonorar Beratungstätigkeit Bayer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, BMS, Astra, Pfizer, Sanofi, Aspen

So viele Optionen… Anti-Gerinnung Anti-Plättchen Edoxaban Apixaban Thrombus Embolie Anti-Gerinnung Anti-Plättchen Edoxaban Apixaban Rivaroxaban Ticagrelor Prasugrel Dabigatran Bivalirudin Tirofiban Lepirudin Eptifibatid Argatroban Venöse/Kard. Thromboembolien Abciximab Fondaparinux Clopidogrel Danaparoid atherosklerotische Perfusionsstörungen Ticlopidin NMH (6) Dipyridamol UFH ASS VKA

Old and new anticoagulants licensed in Germany National guideline diagnostics and therapy VTE LMWH Pentasaccharide UFH NOAC - DOAC VKA

NMH T H E R A P I E B R E I T E therapy prophylaxis 6 5 4 15000U 1,6 ml 16000 U 5 therapy 14000 U 160 mg 4 15000U 10307U 48000 U ratio 3 2 prophylaxis 40 mg 1 15000 U 3500 U 0,3 ml 3000 U 5000 U 3436U 20 mg 2500 U Dalteparin Tinzaparin Enoxaparin Reviparin UFH Nadroparin Certoparin mod. nach  LL Diagnostik und Therapie der Venenthrombose AWMF 2016

NMH PROPHYLAXEDOSIS HALBTHERAPEUTISCHE DOSIS THERAPEUTISCHE DOSIS

Gegenwärtig verfügbare Präparate mit niedermolekularen Heparinen Arzneimittel Herstellungsmethode Molekulargewicht (Da) Anti-Xa/-lla- Verhältnis Enoxaparin-Natrium Benzylierung und alkalische Depolymerisation 3.500-5.500 3,6 Reviparin-Natrium Depolymerisation mit salpetriger Säure 3.550-4.650 3,2 Nadroparin-Kalzium 4.200-4.800 Dalteparin-Natrium 5.000-5.950 2,5 Certoparin-Natrium Aufspaltung durch Isoamylnitrat 6.000 2,0 Tinzaparin-Natrium Digestion durch Heparinase 5.800-6.750 1,9 Review, Drug Safety 2005 * in Deutschland nicht zugelassen

NM bei Nierenfunktionseinschränkung Bremerhaven_2014.11.26._Ärztl. FB_Onkologie_Update NMH u. DOA_BASIS_MEDICA_MEC_2014.11.13._Troisdorf_2014.10.23.pptx 19. GTH-Intensivkurs, 20.11.2014 NM bei Nierenfunktionseinschränkung Certoparin Dalteparin Tinzaparin Enoxaparin Nadroparin Reviparin weniger Kumulation mehr Kumulation

Anticoagulants FXa Thrombin VKA direct indirect Rivaroxaban (oral) AT-Pentasaccharid AT-NMH Danaparoid-Na Apixaban (oral) AT-UFH Edoxaban (oral) Bivalirudin Thrombin HCo II- Dermatansulfate Argatroban Dabigatran (oral) VKA

VTE: eine chronische Erkrankung mit verschiedenen Therapiephasen Sekundärprävention Akut Verlängerte Sekundärprävention Therapiephasen 5-7 Tage Initial eskalierte Antikoagulation VKA INR 2.0–3.0 >3 – 6 Monate / langfristig* 3-6 Monate Langzeitantikoagulation Erhaltungstherapie VTE: disease phases and conventional anticoagulation treatment strategies The treatment of VTE is determined by the phase of the disease: acute (days), intermediate (weeks to months) or long term (years).1,2 Acute (initial, parenteral therapeutic dose) – UFH, LMWH or fondaparinux for at least 5 days1 Intermediate (early maintenance/secondary prevention) – VKA to INR 2.0–3.0 for at least 3 months1 Long term (maintenance anticoagulation/secondary prevention) – VKA to INR 2.0–3.0 or 1.5–1.91 References 1. Kearon C et al. Chest 2008;133;454S–545S 2. ESC Textbook of Cardiovascular Medicine, 2nd edn, 2009; chapter 37 Schellong et al. pp. 1348–1349 *mit regelmäßiger Risiko-Nutzen-Reevaluierung

Was passiert ohne eskalierte Initialtherapie ? Rivaroxaban clinical development Frührezidive in der THRIVE-Studie mit Ximelagatran1 Frührezidive in der van Gogh PE-Studie mit Idraparinux2 5 5 4 4 Idraparinux 2.5 mg 1 x wöchentlich 3 3 Ximelagatran 2 x 36 mg Rezidivrisiko (%) Rezidivrisiko (%) 2 2 1 Enoxaparin 2 x 1 mg/kg 5–20 d/ Warfarin (INR 2.0–3.0) 1 UFH/ Warfarin (INR 2.0–3.0) 30 60 90 120 150 180 60 120 180 Tage nach Randomisierung Tage nach Randomisierung Rationale for intensified initial treatment in phase III EINSTEIN DVT and PE studies The Thrombin Inhibitor in Venous Thromboembolism (THRIVE) treatment study was a randomized, double-blind, non-inferiority trial in patients with acute DVT – one-third had concomitant PE – that compared the effect of ximelagatran 36 mg bid with enoxaparin 1 mg/kg bid for 5–20 days then warfarin (INR 2.0–3.0). In this study there was evidence of early recurrent VTE with ximelagatran. Van Gogh PE was a randomized, open-label, non-inferiority study conducted in patients with DVT and PE. Patients received either idraparinux 2.5 mg once weekly or heparin followed by VKA therapy. In this study there was also evidence of early recurrent VTE in patients with PE. References 1. Fiessinger J-N et al. JAMA 2005;293:681–689 2. The van Gogh Investigators. N Engl J Med 2007;357:1094–1104 Die frühe Trennung der Kurven verdeutlicht die Notwendigkeit einer intensivierten initialen Antikoagulation 1. Fiessinger J-N et al. JAMA 2005;293:681–689; 2. The van Gogh Investigators. N Engl J Med 2007;357:1094–1104 11

Erste 4 Wochen nach VTE-Diagnose haben sehr hohes Rezidivrisiko Rivaroxaban clinical development Meta-Analyse von 15 RCTs zwischen 1992 und 2012; 27237 Studienpatienten Rationale for intensified initial treatment in phase III EINSTEIN DVT and PE studies The Thrombin Inhibitor in Venous Thromboembolism (THRIVE) treatment study was a randomized, double-blind, non-inferiority trial in patients with acute DVT – one-third had concomitant PE – that compared the effect of ximelagatran 36 mg bid with enoxaparin 1 mg/kg bid for 5–20 days then warfarin (INR 2.0–3.0). In this study there was evidence of early recurrent VTE with ximelagatran. Van Gogh PE was a randomized, open-label, non-inferiority study conducted in patients with DVT and PE. Patients received either idraparinux 2.5 mg once weekly or heparin followed by VKA therapy. In this study there was also evidence of early recurrent VTE in patients with PE. References 1. Fiessinger J-N et al. JAMA 2005;293:681–689 2. The van Gogh Investigators. N Engl J Med 2007;357:1094–1104 12

Antikoagulation bei VTE: Unterschiede in der Initialtherapie !!! Duale Therapie – überlappend Ehemaliger Standard NMH* s.c. VKA Tag 1 mind. 3 Monate Duale Therapie – Wechsel RE-COVER I/II: Dabigatran publiziert / zugelassen NMH* s.c. Dabigatran 150mg# b.i.d. Hokusai-VTE: Edoxaban publiziert / zugelassen NMH* s.c. Edoxaban 60mg o.d.‡ Tag 1 Tag 6-11 mind. 3 Monate Monotherapie EINSTEIN-DVT/PE: Rivaroxaban publiziert / zugelassen Rivaroxaban 15mg b.i.d. für 3 Wochen, dann 20mg o.d. AMPLIFY: Apixaban publiziert / zugelassen Apixaban 10mg b.i.d. für 1 Woche, dann 5mg b.i.d. Tag 1 mind. 3 Monate *oder UFH oder Fondaparinux # Dabigatran 110mg b.i.d. für Patienten >80 Jahre oder bei Co-Mediakation mit Verapamil ‡ Edoxaban 30mg o.d. für Patienten mit GFR 30-50ml/min oder <60kg oder Medikation mit starken P-gp-Inhibitoren modifiziert nach M Lankeit, S Konstantinides, Der Kardiologe 2013

Meta-Analyse Phase III VTE-Studien Rezidiv-VTE VTE-assoziierter Tod First recurrent VTE or VTE-related death in specific subgroups. (A) For Hokusai-VTE, we used event data for the overall study period.3 The group of patients with impaired renal function includes 28 DOAC recipients and 32 VKA recipients with a creatinine clearance <30 mL per minute (protocol violations). Heterogeneity patients with an index PE I2 = 0%, P = .65; patients with an index DVT I2 = 0%, P = .41; patients with a body weight <100 kg I2 = 3%, P = .40; patients with a body weight ≥100 kg I2 = 0%, P = .71; patients with a creatinine clearance 30 to 49 mL per minute I2 = 0%, P = .61; patients with a creatinine clearance ≥50 mL per minute I2 = 0%, P = .59; patients <75 years of age I2 = 0%, P = .71; patients ≥75 years of age I2 = 0%, P = .95; patients without cancer I2 = 0%, P = .57; and patients with cancer I2 = 0%, P = .99. (B) Major bleeding in specific subgroups. For the subgroup analyses of patients >75 years of age and patients with a creatinine clearance of 30 to 49 mL per minute, we used the pooled RE-COVER data from the double-dummy period only. For Hokusai-VTE, we used event data for the overall study period.3 The group of patients with impaired renal function includes 28 DOAC recipients and 32 VKA recipients with a creatinine clearance <30 mL per minute (protocol violations). Heterogeneity patients with a creatinine clearance 30 to 49 mL per minute I2 = 11%, P = .35; patients with a creatinine clearance ≥50 mL per minute I2 = 63%, P = .03; patients <75 years of I2 = 28%, P = .24; patients ≥75 years of age I2 = 60%, P = .04; patients without cancer I2 = 54%, P = .06; patients with cancer I2 = 0%, P = .73. NOAC besser VKA besser Nick van Es et al. Blood 2014;124:1968-1975

NOAK und tiefe Venenthrombose / Lungenembolie Einzelsubstanz NOAK 2x 15 mg 3 Wochen 1x 20 mg Rivaroxaban 1x 10 mg oder 1x20 Rivaroxaban Ab 7. Monat Rivaroxaban (Xarelto®) 2x 10 mg 1 Wo. 2x 5 mg Apixaban 2x 2,5 mg Apixaban Ab 7.Monat Apixaban (Eliquis®) Wechsel LMWH / NOAK NMH 1 Wo. Dabigatran (Pradaxa®) 2x 150 mg Dabigatran NMH 1 Wo. Edoxaban (Lixiana®) 1x 60 mg Edoxaban *FI Apixaban, Rivaroxaban, Dabigatran, Edoxaban

CHEST Guideline and Expert Panel Report 10th ed 2016 2. In patients with DVT of the leg or PE and no cancer, as long-term (first 3 months) anticoagulant therapy, we suggest dabigatran, rivaroxaban, apixaban, or edoxaban over vitamin K antagonist (VKA) therapy (all Grade 2B). 9. In patients with a first VTE that is an unprovoked proximal DVT of the leg or PE and who have a (i) low or moderate bleeding risk (see text), we suggest extended anticoagulant therapy (no scheduled stop date) over 3 months of therapy (Grade 2B), Remarks: In all patients who receive extended anticoagulant therapy, the continuing use of treatment should be reassessed at periodic intervals (eg, annually).

Recurrent VTE – Cumulative Incidence Aspirin 4.4% (50/1131) Rivaroxaban 20 mg 1.5% (17/1107) Rivaroxaban 10 mg 1.2% (13/1127) Days 1 2 3 4 5 Cumulative incidence (%) 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 367 Abbreviation HR, hazard ratio Number of patients at risk Rivaroxaban 20 mg 1107 1102 1095 1090 1084 1079 997 876 872 860 794 718 Rivaroxaban 10 mg 1126 1124 1119 1118 1111 1109 1029 890 886 867 812 723 Aspirin 1131 1121 1103 1094 1088 1010 859 857 839 776 707 VTE, Venous thromboembolism; HR, hazard ratio

Risko-Nutzen-Profil einer verlängerten VTE-Therapie mit NOACs Trial Recurrent VTE DOAC Placebo RRR NNT Major bleedingDOAC Major bleedingPlacebo NNH RESONATE 0.4% 5.6% 92% 19 0.3% 0% n.a. >300 EINSTEIN-EXT 1.3% 7.1% 82% 17 0.7% > 143 AMPLIFY EXT 1.7% 8.8% 80% 14 0.1/0.2% 0.5% NOACs verhindern effektiv VTE Rezidive NOAC zeigen ein niedriges Risiko schwerer Blutungen in der verlängerten Therapie Schulman et al, NEJM 2013; Bauersachs et al, NEJM 2010; Agnelli et al, NEJM 2012

Apixaban_PPT_Template_V1jz 11/13/2018 2:32:51 AM Dosierung Apixaban: Behandlung und Prophylaxe von tiefen Beinvenenthrombosen und Lungenembolien Mit Apixaban bestehen keine Einschränkungen hinsichtlich der Ernährung; die Einnahme erfolgt unabhängig von den Mahlzeiten.1 Entsprechend den verfügbaren medizinischen Leitlinien sollte eine kurze Therapiedauer (mind. 3 Monate) nur bei Patienten mit transienten Risikofaktoren (z. B. vorausgegangene Operation, Trauma, Immobilisierung) erwogen werden. Die Gesamt-Therapiedauer sollte nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlung gegen das Blutungsrisiko individualisiert werden. Weitere Informationen sind der aktuellen Fachinformation von Apixaban zu entnehmen.1 Apixaban Fachinformation, Stand Oktober 2017 19

Dauer der oralen Antikoagulation (OAK) Nutzen-Risiko-Bewertung Methods: We generated strong (Grade 1) and weak (Grade 2) recommendations based on highquality (Grade A), moderate-quality (Grade B), and low-quality (Grade C) evidence. S2-Leitlinie AWMF Diagnostik und Therapie der Phlebothrombose und Lungeneembolie Reg.-Nr.: 065-002 20

Xa Inhibitoren Empfehlung bei eingeschränkter Nierenfunktion Renale Elimination Direkte intestinale Ausscheidung Ausscheidung in der Galle Leberstoffwechsel Apixaban wird über mehrere Pfade ausgeschieden. Etwa 25 % der an Menschen verabreichten Apixaban-Dosis wurden als Metaboliten nachgewiesen, der Großteil hiervon in den Fäzes. Unverändertes Apixaban ist die wichtigste Komponente des Medikaments im menschlichen Plasma. Es befinden sich keine aktiven Metaboliten im Kreislauf. Etwa 27 % der Gesamtclearance von Apixaban erfolgen über die Nieren. In klinischen und nicht klinischen Studien wurde beobachtet, dass Apixaban zudem teilweise über die Galle und über die direkte intestinale Ausscheidung eliminiert wird. Literaturangabe: ELIQUIS®, Fachinformation Stand Mai 2011 21

„Bridgen“ INR ...

...

Perspektive: Mehr und Mehr antikoagulierte Pat. - Nicht nur Wechel von VKA Marcumar® Phenprocoumon 1x/d Dabigatran 150 mg 2x/d Pradaxa® Dabigatran 110 mg 2x/d Rivaroxaban 20 mg 1x/d Xarelto® Rivaroxaban 15 mg 1x/d Apixaban 5 mg 2x/d Eliquis® Apixaban 2,5 mg 2x/d Edoxaban 60 mg 1x/d Lixiana® Daiichi Sankyo Edoxaban 30 mg 1x/d Daiichi Sankyo

VKA, Thrombozytenhemmer , NMH, UFH mod. nach  Sibbing, Spannagl direct oral anticoagulants and antiplatelet agents Review Haemostaseologie   1 / 2014

Prophylaktische PPI-Gabe? Risikofaktoren – Präambel: Alter ≥ 65 a; Ulkusanamnese, Helicobacter-Infektion, schwerer Verlauf einer Allgemeinerkrankung, GCC, SSRI, GIB in der Anamnese Fischbach, W., et al. (2016). "[S2k-guideline Helicobacter pylori and gastroduodenal ulcer disease]." Z Gastroenterol 54(4): 327-363.

NMH ALLE operativen Fächer (Ausnahme elektiver Gelenkersatz) Geburtshilfe Internistische Thromboseprophylaxe Bleibt Standard in der TVT/LE Prophylaxe stationär und ambulant Bridging v.a. bei Hochrisiko

VKA bleiben Künstl Herzklappen Schwere Thrombophilie (Vaskulitis..) Gefäßchirurgie Erfahrung des Behandlers Präferenz des Patienten Selbstmanagement (zB Coaguchek)

Antikoagulation / TAH- Die häufigsten Fehler Nach den kritischen Zeitfenstern wird nicht abgesetzt (Kombinationstherapie) 1x täglich vorgesehene Dosierung wird 2x täglich verabreicht Eine subkutane medikamentöse Thromboseprophelaxe wird zusätzlich verabreicht Langfristige Indikation wird nicht hinterfragt (Dosisreduktion bei VTE)

Entscheidung für eine einmal bzw Entscheidung für eine einmal bzw. zweimal tägliche Verabreichung von ELIQUIS® (Apixaban) bei VHF§ Zweimal tägliche Verabreichung von Apixaban: Im Vergleich zur einmal täglichen Verabreichung ist der Quotient aus Berg- und Talspiegel kleiner. Doppelblinde, randomisierte Dosiseskalationsstudie über 7 Tage (n = 48 gesunde Probanden)1 250 Apixaban 10 mg einmal täglich Mittlere Plasma-konzentration nach mehreren oralen Dosen von Apixaban1 Apixaban 5 mg zweimal täglich 200 150 Apixaban-Konzentration (ng/ml) 100 Literaturangaben 1. Frost et al. Br J Clin Pharmacol 2013;76(5):776–86. 50 144 150 156 162 168 432DE16PR02311-01 Zeit (Stunden) Bei Patienten mit VHF§ ist nur die Dosierung mit ELIQUIS® (Apixaban) 5 mg bzw. 2,5 mg zweimal täglich zugelassen. 1. Frost et al. Br J Clin Pharmacol 2013; 76(5):776–86; VHF§: nicht-valvuläres Vorhofflimmern 30

DOAK – Weniger schwere Blutungen Risiko für leichte Blutungen bleibt!

Wirksamkeit und Sicherheit in der Initialtherapie Outcome Total recurrent VTE Recurrent fatal VTE Case-fatality VTE rate Recurrent PE Case-PE rate Major bleeding Fatal bleeding Case-fatality bleeding rate Critical bleeding Case-critical bleeding rate All-cause death Death due to VTE/bleeding Relative risk (95%CI) 0,91 (0,79, 1,05) 0,98 (0,67, 1,44) 1,09 (0,77, 1,55) 0,99 (0,81, 1,20) 1,11 (0,95, 1,29) 0,62 (0,45, 0,85) 0,36 (0,15, 0,84) 0,57 (0,25, 1,30) 0,41 (0,28, 0,59) 0,69 (0,46, 1,04) 0,97 (0,84, 1,13) 0,80 (0,57, 1,13) Favours NOAC Favours standard treatment 0,1 0,2 0,5 1 2 NOAK besser SOC besser Figure 2. Forest plots of outcomes during initial treatment (DOAC vs standard treatment) (RRs, 95% confidence intervals). Random effects (DerSimonian and Laird). Heterogeneity VTE:total recurrent VTE I² = 0%, P= .55; recurrent fatal VTE I² = 0%, P = .51; case fatality VTE rate I² = 0%, P = .64; recurrent PE I² = 0%, P = .84; case PE rate I² = 19,2%, P = .29; heterogeneity major bleeding : total major bleeding I² = 53.7%, P = .06; fatal bleeding I² = 0%, P = .86; case fataly bleeding rate I² = 0%, P = .56; critical bleeding I² = 0.9%, P = .41; case critical bleeding rate I² = 38.5%, P = .15; heterogeneity deaths: all-cause I² = 0%, P = .63; and death due to VTE/bleeding I² = 0%, P = .53. Galanis et al. Current Therapeutic Res 2014; 76: 76-83

Meta-Analyse Phase III VTE-Studien Schwere Blutung NOAC besser VKA besser Nick van Es et al. Blood 2014;124:1968-1975

AMPLIFY: Schwere Blutung 100 90 Enoxaparin/Warfarin (Ereignisse: 49/2689) 2 80 70 60 1 Prozentsatz der Patienten 50 Apixaban (Ereignisse: 15/2676) 40 RR, 0.31; 95 %-CI, 0.17–0.55 30 20 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 10 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 Tage bis zu schwerer Blutung Anzahl der Patienten mit Risiko Apixaban 2676 2519 2460 2409 2373 2339 61 4 1 Eno/War 2689 2488 2426 2383 2339 2310 43 3 1 1 34 1. Agnelli G et al. N Engl J Med 2013; 369: 799-808

Gepoolte EINSTEIN DVT und PE Daten: Rate schwerer Blutungen Methods of VTE treatment Gepoolte EINSTEIN DVT und PE Daten: Rate schwerer Blutungen 0.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.0 Rivaroxaban N=4.130 Enoxaparin/VKA N=4.116 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) Cumulative event rate (%) Erste schwere Blutung Rivaroxaban n/N (%) Enoxaparin/VKA n/N (%) HR (95% CI) p-value 40/4130 (1.0) 72/4116 (1.7) 0.54 (0.37–0.79) p=0.002 EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE pooled analysis: major bleeding Major bleeding, a prespecified secondary outcome, was significantly lower in the rivaroxaban group compared with standard therapy (40 events [1.0%] vs 72 events [1.7%], respectively; HR=0.54; 95% CI 0.37–0.79; p=0.002). This included fewer critical-site bleeding events in the rivaroxaban compared with standard therapy group (9 vs 26, respectively) and fewer fatal major bleeding events (3 vs 8, respectively). Number of patients at risk Rivaroxaban 4130 3921 3862 3611 3479 3433 2074 1135 1095 1025 969 947 499 Enoxaparin/VKA 4116 3868 3784 3525 3394 3348 1835 1109 1065 990 950 916 409 Safety population Prins et al. Thrombosis J 2013

Dosierungen der NOAKs (VTE) Dabigatran (Pradaxa®)* Rivaroxaban (Xarelto®)* Apixaban (Eliquis®)* Edoxaban (Lixiana®) GFR > 50 ml/min 2 x 150 mg 2 x 110mg# bei GFR < 50 ml/min und erhöhtem Blutungsrisko 2 x 15 mg über 3 Wo. dann 1 x 20 mg 1 x 15 mg# 2 x 10 mg über 7 Tage dann 2 x 5 mg Ab dem 7. Monat 2 x 2,5 mg 1x60 mg 1 x 30 mg bei GFR < 50 ml/min, KG < 60 kg, Einnahme von P-gp Hemmern GFR 50 – 30 ml/ min GFR 29 - 15 ml/min kontraindiziert GFR < 15 ml/min Nicht empfohlen * Zulassung zur Therapie der VTE, siehe Fachinformationen (Dabigatran Stand Juni 2014; Rivaroxaban Stand November 2013, Apixaban Stand Juli 2014) # Dosierung in Zulassungsstudien zur VTE nicht untersucht

NOAK – Zeitpunkt der Blutabnahme beachten ! Fig. 3. Concentrations and routine coagulation tests, individual data. Dabigatran and rivaroxaban concentrations. Results in routine coagulation parameters (aPTTr for study 1 and PTr for study 2) in individual patients. The bold lines represent the floating mean. Day of sampling is represented on the X axis. Aus: G. Freyburger et al. / Thrombosis Research 127 (2011) 457–465

NOAC – breite Anwendbarkeit auch bei Problempatienten mit VTE ??? Rivaroxaban clinical development NOAC – breite Anwendbarkeit auch bei Problempatienten mit VTE ??? Rationale for intensified initial treatment in phase III EINSTEIN DVT and PE studies The Thrombin Inhibitor in Venous Thromboembolism (THRIVE) treatment study was a randomized, double-blind, non-inferiority trial in patients with acute DVT – one-third had concomitant PE – that compared the effect of ximelagatran 36 mg bid with enoxaparin 1 mg/kg bid for 5–20 days then warfarin (INR 2.0–3.0). In this study there was evidence of early recurrent VTE with ximelagatran. Van Gogh PE was a randomized, open-label, non-inferiority study conducted in patients with DVT and PE. Patients received either idraparinux 2.5 mg once weekly or heparin followed by VKA therapy. In this study there was also evidence of early recurrent VTE in patients with PE. References 1. Fiessinger J-N et al. JAMA 2005;293:681–689 2. The van Gogh Investigators. N Engl J Med 2007;357:1094–1104 38

Rezidivrisiko besonders erhöht bei jungen Patienten Data from a large population-based cohort study of patients in the UK CPRD between 2001 and 2011 (26.9 million person-years of observation)1 <18 18-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 >89 Incidence rate of recurrent VTE per 100 person-years 2 4 6 8 Age (years) Recurrent DVT – females Recurrent DVT – males 3 5 7 1 Recurrent PE – females Recurrent PE – males Incidence of recurrent VTE Used with permission from Dr Ander Cohen Adapted from: 1. Martinez et al, Thromb Haemost 2014;112:255−263

Zusammenfassung Simple Faustregel: Im Allgemeinen gilt, dass gerade die “Problempatienten” besonders von einem NOAC profitieren und daher nicht mehr mit NMH/VKA behandelt werden sollten!!! Ausnahmen: Initialtherapie der hämodynamisch oder kardial relevanten LAE Schwere Niereninsuffizienz (GFR < 20) Schwangere/Stillzeit - Tumorpatienten mit Indikation zur NMH-Therapie First recurrent VTE or VTE-related death in specific subgroups. (A) For Hokusai-VTE, we used event data for the overall study period.3 The group of patients with impaired renal function includes 28 DOAC recipients and 32 VKA recipients with a creatinine clearance <30 mL per minute (protocol violations). Heterogeneity patients with an index PE I2 = 0%, P = .65; patients with an index DVT I2 = 0%, P = .41; patients with a body weight <100 kg I2 = 3%, P = .40; patients with a body weight ≥100 kg I2 = 0%, P = .71; patients with a creatinine clearance 30 to 49 mL per minute I2 = 0%, P = .61; patients with a creatinine clearance ≥50 mL per minute I2 = 0%, P = .59; patients <75 years of age I2 = 0%, P = .71; patients ≥75 years of age I2 = 0%, P = .95; patients without cancer I2 = 0%, P = .57; and patients with cancer I2 = 0%, P = .99. (B) Major bleeding in specific subgroups. For the subgroup analyses of patients >75 years of age and patients with a creatinine clearance of 30 to 49 mL per minute, we used the pooled RE-COVER data from the double-dummy period only. For Hokusai-VTE, we used event data for the overall study period.3 The group of patients with impaired renal function includes 28 DOAC recipients and 32 VKA recipients with a creatinine clearance <30 mL per minute (protocol violations). Heterogeneity patients with a creatinine clearance 30 to 49 mL per minute I2 = 11%, P = .35; patients with a creatinine clearance ≥50 mL per minute I2 = 63%, P = .03; patients <75 years of I2 = 28%, P = .24; patients ≥75 years of age I2 = 60%, P = .04; patients without cancer I2 = 54%, P = .06; patients with cancer I2 = 0%, P = .73.