Warburg Hypothese bestätigt - Therapeutische Konsequenzen 4. Internationaler Diätetik Kongress Warburg Hypothese bestätigt - Therapeutische Konsequenzen Dr. Johannes F. Coy

Dr. rer. nat. Johannes F. Coy   Studium 1985 - 1990 Universität Tübingen / Biologiestudium Diplomarbeit 1990 - 1991 Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg Abteilung Prof. Schwab Doktorarbeit 1992 - 1996 Abteilung Prof. Poustka Postdoc-Zeit 1996 - 2001 Heidelberg Abteilung Prof. Poustka Industrietätigkeit/ 2001 - 2003 Firmengründungen Firma mtm laboratories AG, Heidelberg Leiter der Target-Validierung April 2003 Gründung TAVARTIS GmbH seit Mai 2004 R-Biopharm AG, Darmstadt Leiter der Onkologie Februar 2006 Gründung TAVARGENIX GmbH

Glukose-Metabolismus visualisiert durch 18F-FDG-PET Gatenby and Gillies, Nature Reviews Cancer 2004

Glukose PET-Diagnostik ‚black box ?‘ LDH Laktat Laktat

Glukose Embden-Meyerhof Pathway Pentose- Phosphat Pathway Laktat

Glukose Laktat Embden-Meyerhof Pathway Pentose- Phosphat Pathway Kontrolliert durch Transketolase Enzym Reaktionen Laktat

Tumor spezifische Überexpression des Transketolase-like-1 Gens (TKTL1) Magenkarzinome N1 T1 N2 T2 N3 T3 N4 T4 N5 T5 Lungenadenokarzinome N1 T1 N2 T2 N3 T3 N4 T4 N5 T5 Real time PCR Real time PCR

Magenkarzinom

Gesundes Magenepithelgewebe

Magenkarzinom

Magenkarzinom

Kolonkarzinom - TKTL1 negativ

Kolonkarzinom - TKTL1 positv

Ovarialkarzinom

Glioblastoma (+++ positive, Bild A-C, 250x ) und korrespondierdes Normalgewebe von Patient A (D, 400x)

Infiltrierendes Melanom primary melanoma Primäres Melanom Melanom-Metastase Infiltrierendes Melanom melanoma metastasis infiltrating melanoma

Mammakarzinom – TKTL1 negativ

Mammakarzinom – TKTL1 positiv

Mammakarzinom–Metastase

nicht-invasives invasives Blasenkarzinom

C5 C5 C5 C3 C7 C3 C2 Transketolase Zwei-Substratreaktion Ein-Substratreaktion

C5 C5 C5 C3 C7 C3 C2 Eukaryotische Zelle Prokaryotische Zelle (Milchsäurebakterien) C5 C5 C3 C7 C5 C3 C2 Transketolase Phospho-Ketolase Erlaubt eine Mitochondrien-unabhängige Energieproduktion (ATP-Bildung) !

Synthesese von Nukleotiden Carboanhydrase Synthesese von Nukleotiden Glukose CO2 Glukose ca. 90% Ribulose–5-P C5 (Xylulose-5-P) C5 (Ribose-5-P) + [Transketolases] C 3 + C 7 [Transaldolase] TKTL1 C 4 C 5 + + [Transketolases] Dihydroxy-aceton-P Glyzerin-aldehyd-3-P C 5 (Xylulose-5-P) C 3 (GAP) Methylglyoxal D-Laktat M2PK Acetyl-CoA Glutamin ATP Synthese Laktat Glutamat Pyruvat Atmungskette CO2 Fettsäure- synthase Zitrat- zyklus Mitochondrien

Sauerstoff ist vorhanden Hoch effizienter Glukoseabbau Maximale Energieausbeute Glukose E M P Zitratzyklus Mitochondrien ATP CO2 and H2O

Sauerstoff fehlt (z.B. Muskel) Ineffizienter Glukoseabbau Sauerstoff unterdrückt diesen Vergärungsstoffwechsel (Pasteur-Effekt) Glukose E M P Laktat Zitratzyklus Mitochondrien CO2 and H2O

vorhanden oder abwesend Ineffizienter Glukoseabbau Glukose Sauerstoff ist vorhanden oder abwesend Ineffizienter Glukoseabbau Kompensiert durch die große Menge von Glukose die abgebaut wird Die gewonnene Energie ist gleich Glukose E M P PPP Laktat Matrix-Abbau > Invasion & Metastasierung HIF1a Stabilisierung > Angiogenese > Resistenz gegenüber Strahlentherapie Citrate cycle Mitochondria Inaktive Mitochondrien > Inhibierung der Apoptose > Resistenz gegenüber Chemotherapie CO2 and H2O

Nobelpreisträger Otto Warburg, 1924: Krebszellen vergären Glukose zu Milchsäure, auch wenn Sauerstoff da ist (Warburg-Effekt). Hypothese von Warburg: Krebs ist die Konsequenz des Abschaltens der Zuckerverbrennung und des Anschaltens der Zuckervergärung

TKTL1-positiver Tumor Therapeutische Optionen: Hemmung des TKTL1-Enzyms durch ein Medikament (ist in der Entwicklung) Hemmung des TKTL1-Stoffwechsels durch TKTL1-Ernährungstherapie

Oncology R-BIOPHARM AG Dr. Sigrun Langbein, Mannheim Prof. Peter Alken, Mannheim Dr. Frank Willeke, Mannheim Dr. Wilko Staiger, Mannheim Dr. Rainer Grobholz, Mannheim Dr. Monica Zerilli, Palermo Prof. Giorgio Stassi, Palermo Prof. Axel zur Hausen, Freiburg Dr. Elmar Stickeler, Freiburg Prof. Gerald Gitsch, Freiburg Dr. Martha Földi, Freiburg Dr. Ulrike Kämmerer, Würzburg Dr. Hans-Ullrich Völker, Würzburg R-Biopharm AG, Germany Dr. Johannes F. Coy www.r-biopharm.com