Hypo- und Hyperthyreose in der Schwangerschaft © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Hypo- und Hyperthyreose in der Schwangerschaft Alois Gessl alois.gessl@meduniwien.ac.at Univ. Klinik für Innere Medizin III Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel

Manifeste Hypo thyreose Definition © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Manifeste Hypo thyreose TSH (mU/L) 10.0 mU/L Latente Hypo-thyreose 3.77 mU/L normales TSH Euthyreose 0.5 mU/L 0.1 mU/L Latente Hyper-thyreose Manifeste Hyper-thyreose 0.01 mU/L 0.001 mU/L normales fT4 0.76 1.66 fT4 (ng/mL) nach Köhrle J & Brabant G Internist 2010

© Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 TSH-Normbereich in der Schwangerschaft Median und 95% Konfidenzintervall, 343 gesunde Schwangere 2,5 3,0 3,0 1. Trimenon 2. Trimenon 3. Trimenon 3.5 3.5 1.3 0.13 3.1 1.1 0.03 TSH (mU/L 2.3 0.8 0.03 TSH fällt im 1. trimenon durch den ßHCG Anstieg ab, bei ca. 20% unter den Normbereich. Ein solcher Abfall sollte nicht automatisch zur Diagnose Hyperthyreose führen. Während der weiteren SS steigt das TSH auf Normalwerte an. Trimenon-spezifische Normwerte wurden empfohlen (wie bei fT4). Chinesen OHNE vorbestehender SD-erkrankung 1.2 0.1 5 10 15 20 25 30 35 40 Gestationswoche Panesar et al. Ann Clin Biochem 2001 38:329 3

Hypothyreose während der SS © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Manifeste Hypo thyreose TSH (mU/L) Latente Hypo-thyreose 3.77 mU/L normales TSH Euthyreose 0.5 mU/L 0.1 mU/L Latente Hyper-thyreose Manifeste Hyper-thyreose 0.01 mU/L 0.001 mU/L normales fT4 0.76 1.66 fT4 (ng/mL) nach Köhrle J & Brabant G Internist 2010

Komplikationen der Hypothyreose in der Schwangerschaft1 © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 maternal fetal fetal Komplikationen (nicht behandelt, mH) Abort (mH/(LH))1 Frühgeburt (mH1/LH3) u.  Geburtsgewicht intrauteriner Fruchttod? (mH/LH)1 Wachstumsretardierung Neonatales Atemnotsyndrom1 Häufiger intensivpflichtig (mH/LH)4 Beeinträchtigung der neuro-psycholo-gischen Entwicklung (mH/(LH?)) Ausprägung Beginn Dauer Therapiequalität der Hypothyreose Infertilität (Anovulation) Autoimmunität? ↓ SS-Rate bei IVF2 Komplikationen Schwangerschaftshypertonie Präeklampsie (mH > LH) Plazentagewicht, Placentaablösung Sectio-Rate  (mH)1 Postpartale Blutungen 1,4 Anämie1 Postpartale Thyreoiditis (TPO Ak +)1 Fetal death = 3.8% in high TSH vs 0.9% in TSH<6 group [OR 4.4 ci 1.9-9.5] (1) Leung AS, et al. Obstet Gynecol 1993; 81: 349 (2) Casey B, et al. Obstet Gynecol 2005; 105: 239 (3) Allan WC, et al. J Med Screen 2000; 7: 127 (1) Negro R, et al. JCEM 2006; 91: 2587 (2) Haddow JE, et al. NEJM 1999; 341: 549 (3) Pop VJ, et al. Clin Endo 1999; 50: 149 (4) Rovet JF, et al. Thyroid 2004: 14: 710 (abstract) Prävalenz: Latente (2-3%), (0.3-0.4%) manifeste Hypothyreose 1 De Groot L et al. J Clin Endo Metab 2012; LaFranchi SH et al. Thyroid 2005; Allan WC et al. J Med Screen 2000; Casey BM et al. Obstet Gynecol 2005; Matalon S et al. J Reprod Med 2006; Haddow JE et al. N Engl J Med 1999; 1Krassas GE et al Endocr Rev 2010; 2 Poppe K et al. Nat Clin Pract Endo Metab 2008; 3 De Vivo A et al. Thyroid 2010; 4 Casey M et al. Obstet Gynecol 2005

Mütterliche Hypothyreose und mittlere kindliche IQ Punktezahl* © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Seren von 25,216 Schwangeren, bei 62 TSH > 98. Perzentile (~mH), 48 davon unbehandelt 8 Jahre alte Kinder von Müttern mit unbehandelter Hypothyreose während der SS hatten signifikant niedrigere IQ Punkte als Kontrollen Die IQ Punkte von Kindern behandelter Mütter glichen denen der Kontrollkinder Kontrollen Unbehandelt (p = 0.005) Von 25.516 waren 62 Frauen mit erhöhtem TSH (2. Trimenon Screening auf neuralrohrdefekte bzw. Down). Nachkommen im 7.-9. Lebensjahr neuropsychologisch untersucht: 48 Frauen in SS diagnostiziert: 19%vs. 5% der Kinder IQ < 85 Fötale neuropsychologische Entwicklung (NEJM, 341(8):549-555, Aug 31, 2001): Kognitive Tests bei Kindern mit 7-9 Jahren Unbehandelte, hypothyreote Mütter vs. normale Mütter: Im Mittel 7 IQ Punkte weniger Hoher Prozentsatz mit IQ < 85 (19% vs. 5%) Retrospektive Studie, data-dredging? Kontrollen, n = 124 unbehandelte Hypothyreose, n = 48 *Wechsler Intelligenz Test für Kinder nach JE Haddow et al., N Engl J Med 1999

Screenen, Therapieziele © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Organisation Screening mit TSH TSH Ziel unter Therapie (mU/L) Th der latenten Hypothyreose ACOG Case finding Nicht angegeben Nicht empfohlen USPSTF TESa 2.5 im 1. Trimester 3.0 im 2. und 3. Trimesters Empfohlen AACE Routine 0.3–3.0 BTAb 0.4–2.0 Abkürzungen: AACE, American Association of Clinical Endocrinologists; ACOG, American College of Obstetricians and Gynecologists; ATA, American Thyroid Association; BTA, British Thyroid Association; RCOG, Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; TES, The Endocrine Society; TSH, thyroid-stimulating hormone; USPTF, United States Preventive Services Task Force. a Guidelines cosponsored by AACE, Asia & Oceana Thyroid Association (AOTA), ATA, European Thyroid Association (ETA), Latin American Thyroid Association (LATA). b Joint statement supporting BTA guidelines by The Royal College of Physicians, The Association for Clinical Biochemistry, The Society of Endocrinology, BTA, The British Thyroid Foundation Patient Support Group, The British Society of Pediatric Endocrinology and Diabetes and endorsed by Royal College of General Practitioners. Data from The Diagnosis and Management of Primary Hypothyroidism: statement on behalf of The Royal College of Physicians in particular its Patient and Carer Network and the Joint Specialty Committee for Endocrinology&Diabetes, The Association for Clinical Biochemistry, The Society for Endocrinology, The British Thyroid Association, British Thyroid Foundation Patient Support Group, The British Society of Pediatric Endocrinology and Diabetes, endorsed by The Royal College of General Practitioners. November 19, 2008. Available at: http://www.britishthyroid-association.org/news/Docs/hypothyroidism_statement.pdf. Accessed December 31, 2009. Box Chronowski AM et al.Clin Chem 2012; Fitzpatrick DL et al. Obstet Gynecol Clin N Am 2010

30jährige Frau mit Kinderwunsch Anamnese © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 30jährige Frau mit Kinderwunsch Anamnese Primäre Sterilität (Kinderwunsch seit 3 Jahren) SD-Palpation: eher fest, nicht sicher vergrößert

Frau mit Kinderwunsch Labor © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Frau mit Kinderwunsch Labor TSH: 4.62 µE/ml  T4: 99 µg/dl T3: 1.35 ng/dl SD-AK (TPO; TG) negativ

Frau mit Kinderwunsch Ultraschall © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Frau mit Kinderwunsch Ultraschall Autoimmun-thyreoiditis Normal-befund

Frau mit Kinderwunsch Diagnose © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Frau mit Kinderwunsch Diagnose ? Latente Hypothyreose bei Autoimmunthyreoditis, typische Sonografie bei negativen Autoantikörpern Raber W & Gessl A Clin Endocrinol 2003

Frau mit Kinderwunsch Therapie © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Frau mit Kinderwunsch Therapie ? Euthyrox 75 µg ½ Tabl für 1 Woche dann 1-0-0

Frau mit Kinderwunsch präkonzeptionelles TSH © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Frau mit Kinderwunsch präkonzeptionelles TSH Niedrig! (< 2.5 mU/mL)1 Bei TSH ≥ 2.5 behandeln (bzw. wenn D TSH > 15 mE/mL)  höhere Fertilitätsrate2, besserer IVF Outcome3 Wenn TSH unter 1.2 mE/mL (bei Frauen unter T4 Th)  nur 17% benötigen höhere Dosis im Verlauf der SS4 1 De Groot L et al. J Clin Endo Metab 2012; 2 Raber W et al. Human Reprod 2003 3 Kim CH et al. Fertil Steril 2010; 4 Abalovich M et al. Thyroid 2010

10. Schwangerschaftswoche © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 29 jährige, 10. SSW 10. Schwangerschaftswoche „immer gesund“, keine SD-Erkrankung bekannt, keine SD-Medikamente

10. Schwangerschaftswoche © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 29 jährige, 10. SSW 10. Schwangerschaftswoche TSH 1.9 mE/mL fT4 normal TPO-Ak 750 IU/ml (< 28 IU/ml) TG-Ak 110 IU/ml  Euthyreose, Autoimmunthyreoiditis

10-15% aller Frauen im Reproduktionsalter Ak positiv © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Euthyreose, Autoimmunthyreoiditis 10-15% aller Frauen im Reproduktionsalter Ak positiv Bei Entbindung: 40% TSH >3.0 mE/mL 16% TSH >4.0 mE/mL1 Kontrolle der SD-Funktion während (und nach) der Schwangerschaft bei allen Frauen mit positiven SD-AK Assoziation mit höherem Risiko für Abort und Frühgeburt, postpartale Thyreoiditis, niedriges Geburtsgewicht2 (= nahe obere Normalgrenze) Stichwort: SD-Reserve 10-15% aller Frauen im Reproduktionsalter Ak positiv 1 Glinoer D, et al. J Clin Endo Metab 1994; 2 De Groot L et al. J Clin Endo Metab 2012; Thangaratinam S et al. BMJ 2011 17

Schwangere mit Schilddrüsenproblem Schilddrüsenproblemung © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Schwangere mit Schilddrüsenproblem Schilddrüsenproblemung Vorstellung in der 32. SSW mit Zuweisungsdiagnose „Hypothyroxinämie“

Schwangere mit Schilddrüsenproblem Laborbefunde © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Schwangere mit Schilddrüsenproblem Laborbefunde TSH 2.3 (0.44-3.77 mU/mL) fT4 0.70 (↓) (0.76-1.66 ng/dL) fT4 = freies T4 T4 = L-Thyroxin ( = Gesamt-T4)

© Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Patientin: fT4 0.70 ng/dl

Normbereich für fT4 ↓ im Lauf der SS komischer Laborbefund- was tun © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Normbereich für fT4 ↓ im Lauf der SS komischer Laborbefund- was tun Nicht schwanger (> 19 a): 0.76 – 1.66 ng/dL 1. Trimenon: 0.94 – 1.52 ng/dL 2. Trimenon: 0.75 – 1.32 ng/dL 3. Trimenon: 0.65 – 1.21 ng/dL Labor- und Trimenon-spezifische Referenzbereiche Labor! Normbereiche außerhalb der Schwangerschaft während Schwangerschaft ungültig http:www.kimcl.at; Chan GW & Mandel S Nature Clin Pract Endo Metab 2006; Burrow et al. 1994

26jährige mit latenter Hypothyreose 6.SSW Anamnese © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 26jährige mit latenter Hypothyreose 6.SSW Anamnese Z.n. Abort, Z.n. Frühgeburt, Z.n. Hyperthyreose Vorstellung 6. SSW mit erhöhtem TSH kleine echoarme Schilddrüse (US: Verdacht auf Autoimmunthyreoiditis)

26jährige mit latenter Hypothyreose 6.SSW Therapieempfehlung © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 26jährige mit latenter Hypothyreose 6.SSW Therapieempfehlung De Groot L et al. J Clin Endo Metab 2012; Abalovich M et al. Guideline: Thyroid Dysfunction during and after Pregnancy. J Clin Endo Metab 2007

© Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 26jährige mit latenter Hypothyreose 6.SSW 1. Kontrolle nach 4 Wochen (10.SSW) Auch bei Autoimmunthyreoiditis Substitution mit 150 mg Jod (idealerweise vor Empfängnis starten)1 De Groot L et al. Management of Thyroid Dysfunction during and Pregnancy and Postpartum. An Endocrine Society Clin Practice Guideline J Clin Endo Metab 2012

© Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 26jährige mit latenter Hypothyreose 6.SSW 2. Kontrolle nach 20 Wochen (30.SSW) Termin erst nach 20 Wochen wahrgenommen, wieder leichte latente Hypothyreose De Groot L et al. Guideline: Thyroid Dysfunction during and after Pregnancy. J Clin Endo Metab 2012

Hyperthyreose während der SS © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Manifeste Hypo thyreose TSH (mU/L) Latente Hypo-thyreose 3.77 mU/L normales TSH Euthyreose 0.5 mU/L 0.1 mU/L Latente Hyper-thyreose Manifeste Hyper-thyreose 0.01 mU/L 0.001 mU/L normales fT4 0.76 1.66 fT4 (ng/mL) nach Köhrle J & Brabant G Internist 2010

Keine Schwangerschafts-Probleme1 © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Latente Hyperthyreose während der SS supprimiertes TSH – weiterer Verlauf Keine Schwangerschafts-Probleme1 (1) Millar LK, et al., Obstet Gyn 1994; 84:946 (2) Davies LE, et al., Am J Obst Gyn 1989; 160: 63 (1) Weetman A., NEJM 2000; 343: 1236 (3) Poojaroenchanachai M, et al., Clin Endo 2001; 54: 371 (2) Laurberg P., et al., Eur J Endo 1998; 139: 584 (3) Luton D., et al. JCEM 2005; 90: 6093 Prävalenz: latente Hyperthyreose (1.7%) 2 1 Casey BM et al. Obstet Gynecol 2006; 2 El Baba KAE et al. Int J General Med 2012 27

37 jährige in der 14. SS Woche supprimiertes TSH © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 37 jährige in der 14. SS Woche supprimiertes TSH

37 jährige in der 14. SS Woche supprimiertes TSH © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 37 jährige in der 14. SS Woche supprimiertes TSH

37 jährige in der 14. SS Woche supprimiertes TSH, weiterer Verlauf © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 37 jährige in der 14. SS Woche supprimiertes TSH, weiterer Verlauf 14.SSW 25.SSW US kein Basedow, TRAK negativ, fT3 normal sehr häufig (bei 10-20%) TSH unterhalb des Referenzbereichs bzw. supprimiert - transient! durch hCG Beta-hCG 85% Sequenzhomologie mit TSH beta-Kette

Komplikationen der Hyperthyreose in der Schwangerschaft1 © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Komplikationen der Hyperthyreose in der Schwangerschaft1 maternal Je nach Schweregrad fetal SS-Hypertonie: häufig! Frühgeburt Abort, Plazentaablösung, intrauteriner Fruchttod vor ATD bei 45%1 Präeklampsie: 2-3 x  schwere Eklampsie: 5 x  Herzinsuffizienz: 20 x  Thyreotoxische Krise: bei 1-2% Gestationsdiabetes2 Wachstumsretardierung (SGA) 1-5% fetale und neonatale Hyperthyreose (durch plazentar übertragene TSH-R-Ak) Tachykardie, fetale Struma, Hydrops fetalis niedriges Geburtsgewicht (<2500g) 2,5 x  Wachstumsretardierung Fortgeschrittenes Knochenalter Neonatale Mortalität Fruchttod, Todgeburt Zentrale Hypothyreose Mutter Basedow  transplazentare TSH-R-Ak. Passage (t 1/2 ~ 3 Wochen dauert bis zu 3 Monate Mutter unter Thyreostatika: Hyperthyreose verzögert Inzidenz tw. unabhängig von mütterl. Schilddrüsenfunktion Risikofaktoren: Früheres Baby mit neonataler Hyperthyreose Frühere ablative RJ-Therapie Erhöhte TSH-R-Ak. zur Geburt (1) Millar LK, et al., Obstet Gyn 1994; 84:946 (2) Davies LE, et al., Am J Obst Gyn 1989; 160: 63 (1) Weetman A., NEJM 2000; 343: 1236 (3) Poojaroenchanachai M, et al., Clin Endo 2001; 54: 371 (2) Laurberg P., et al., Eur J Endo 1998; 139: 584 (3) Luton D., et al. JCEM 2005; 90: 6093 Prävalenz: manifeste Hypothyreose (0.1-0.4%), meist Typ Basedow1 1 De Groot L et al. J Clin Endo Metab 2012; Gardiner-Hill H. Lancet 1929; 1 Sahu MT et al. Arch Gynecol Obstet 2010; Millar LK et al. Obs Gyn 1994; Ain KB et al. J Clin Endo Metab 1987; Abalovich M et al. J Clin Endo Metab 2007 31

Risiko vernachlässigbar © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Hyperthyreose Typ Basedow und SS TSH-R Ak Bestimmung Basedow in Remission, früher Thyreostatika Frühere Radiojodtherapie oder Operation Aktuell Basedow unter Thyreostatika Keine TSH-R Ak Bestimmung (praktisch immer normal) TSH-R Ak früh (≤ 22.Wo) in SS niedrig erhöht* keine weitere Abklärung Fetale Hyperthyreose-Zeichen? (1:10,000) HF↑, Herzversagen, Wachstumsrate↓ bzw. im US fetale Struma, Hydrops, beschleunigtes Knochenalter (alle 4-6 Wo. ab 20. SSW) Risiko vernachlässigbar Thiamazol wenn nötig im 3. Trimester TSH-R-Ak wiederholen um Risiko neonataler Hyperthyreose abzuschätzen TSH, fT4, T3 aus Nabelschnurblut! TSH, fT4, T3, aus Nabelschnurblut + 4-7 Tage später (verzögerte neonatale Hyperthyreose!) *falls > 2-3x über oberen Normbereich: Hyperthyreoserisiko De Groot L et al. J Clin Endo Metab 2012; Chan & Mandel Nature Clin Pract Endocrinol Metab 2007; Laurberg P et al., Eur J Endo 1998 und 2009; Luton D et al. J Clin Endo Metab 2005

Verlauf der TSH-R Ak nach SD-OP oder Radiojodtherapie © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 „Immediate worsening“ (1. Jahr) Radiojod Operation Medikamente Jahre Laurberg P et al. Eur J Endo 2008

Hyperthyreose und Schwangerschaft thyreostatische Therapie mit ATDtun © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Hyperthyreose und Schwangerschaft thyreostatische Therapie mit ATDtun  noch in den Guidelines von 2007 Propylthiouracil während gesamter SS empfohlen (unter Thiamazol mehr fetale Missbildungen)1  NEU: NUR mehr unmittelbar vor der SS und im 1. Trimenon2 Propylthiouracil: Ziel: < 100 mg/Tag In Diskussion: Thiamazol überhaupt weiter? (öfter Lieferproblem Fa. Phafag, Graz) Regelmäßige Kontrollen (alle (2)-4 Wochen) Bei Bedarf b-Blockertherapie möglich So bald wie möglich absetzen! (Hypoglykämie, Wachstumsstörungen) 1 Abalovich M et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline JCEM 2007; 2 Bowman P et al. Carbimazole embryopathy: implications for the choice of antithyroid drugs in pregnancy QJM 2011

20jährige Frau mit Hyperthyreose 5 Monate nach Partus © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013

20jährige Frau mit Hyperthyreose 5 Monate nach Partus © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Typ Morbus Basedow

20jährige Frau mit Hyperthyreose Laborkontrolle am 8.3.10 © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Partus Anfang 10 . 09 1 Wo 2 TL/Tag, dann 1-0-0

20jährige Frau mit Hyperthyreose Weiteres Vorgehen © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Abort in der 8. SSW, daher wieder TL Pat. hat PTU pausiert, mit Dolmetsch Bedeutung Erklärt Ko in 2 Wochen Schwangerschaft!  Umstellung auf PTU 12.SSW Schwangerschaft!  Umstellung auf PTU 3. Schwangerschaft 2. Schwangerschaft 10.01.11 ! - < 0.01 1.40 + 140 + 1.9 1 Wo 2 TL/Tag, dann 1-0-0 2 Wo 2 TL/Tag, dann 1/2 1 Wo 1 TL/Tag, dann 1/2 3-3-3 PTU/Tag 3-3-3 PTU/Tag 3-3-3 PTU/Tag 3-3-3 PTU/Tag 2-1-1 PTU/Tag

Zusammenfassung Schilddrüsenfunktionsstörungen sind häufig in der SS © Alois Gessl Obergurgl 4.2.2013 Schilddrüsenfunktionsstörungen sind häufig in der SS Normbereiche in der SS anders maternale und fetale Komplikationen bei manifester Hypothyreose (Dosiseffekt) Latente Hypothyreose harmloser Latente Hyperthyreose per se harmlos, aber: Hyperthyreose unbedingt zum Spezialisten 1 Stagnaro-Green A et al. Clin Obstetr Gynecol 2011; Stagnaro-Green A et al. Thyroid 2011; 2 Momotani N et al. J Clin Endo Metab 1997