Hämatopoetische Stammzelltransplantation Modul 1 Hämatopoetische Stammzelltransplantation
Lernziele Die Unterschiede zwischen allogener und autologer HSZT Die Arten und Gründe für die verschiedenen HSZT-Konditionierungsregime Mit der HSZT verbundene potenzielle Komplikationen erkennen zu können Die verbreitetsten Aspekte der Supportivtherapie zu kennen und diese in der Praxis anwenden zu können HSZT, hämatopoetische Stammzelltransplantation
Hämatopoetische Stammzelltransplantation Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) Vormals Knochenmarktransplantation genannt Die Transplantation von gewöhnlich aus dem Knochenmark, peripheren Blut oder Nabelschnurblut gewonnenen multipotenten hämatopoetischen Stammzellen. Die Transplantation soll die hämatopoetische Funktion bei Patienten mit einem geschädigten oder defekten hämatopoetischen System wiederherstellen. Patienten mit malignen Krebserkrankungen benötigen HSZT, um ihr Knochenmark von den toxischen Auswirkungen der Chemotherapie zu retten. Das Ziel der HSZT bei Patienten mit nicht malignen Krebserkrankungen ist, nicht funktionierendes oder zu stark geschädigtes Knochenmark zu ersetzen. HSZT wird nach Spenderquelle kategorisiert Autolog: aus dem eigenen Knochenmark des Patienten Allogen: von einem anderen verwandten oder nicht verwandten Spender, der als HLA-kompatibel identifiziert wurde. Bei der HSZT werden dem Patienten aus dem Knochenmark gewonnene Stammzellen infusiert, um die hämatopoetische Funktion bei einem geschädigten oder defekten hämatopoetischen System wiederherzustellen. Das Ziel der HSZT ist bei Patienten mit malignen Erkrankungen, das Knochenmark von den toxischen Auswirkungen der Chemotherapie (mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung) zu retten und die Anwendung höherer und potenziell kurativerer Chemotherapiedosierungen zu ermöglichen. Im Unterschied dazu besteht das Ziel der HSZT bei Patienten mit nicht malignen Erkrankungen darin, nicht funktionierendes oder geschädigtes Knochenmark zu ersetzen. Allogene Spenden können von HLA-identischen, geeigneten nicht verwandten oder nicht völlig kompatiblen verwandten Spendern oder Nabelschnurblut gewonnen werden. Autologe HSZT ist bei malignen Erkrankungen indiziert wie: Morbus Hodgkin Non-Hodgkin-Lymphom Multiples Myelom Neuroblastom Sarkom Keimzellentumor Allogene HSZT ist indiziert bei malignen Erkrankungen wie: Akute lymphozytische Leukämie Akute und chronische myeloische Leukämie Myelodysplastisches Syndrom Allogene HSZT ist indiziert bei nicht malignen hämatologischen oder genetischen Erkrankungen und Immunschwäche wie: Schwere aplastische Anämie, Fanconi-Anämie, Thalassämie, Sichelzellkrankheit, Diamond-Blackfan-Anämie, Chediak-Higashi-Syndrom, chronische Granulomatose, angeborene Neutropenie Schwere kombinierte Immunschwäche, Wiskott–Aldrich-Syndrom, T-Zell-vermittelte Autoimmunerkrankungen Adrenoleukodystrophie, metachromatische Leukodystrophie, Morbus Hurler, Morbus Hunter Quellenverzeichnis Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63 HLA, humane Leukozytenantigene; IV, intravenös; SCID, schwere kombinierte Immunschwäche Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63
Autologe versus allogene HSZT Autologe Transplantation Allogene Transplantation Definition Aus dem eigenen Blut oder Knochenmark des Patienten gewonnene Stammzellen Stammzellen von einem HLA-kompatiblen verwandten oder nicht verwandten Spender Indikationen Leukämien, Lymphom, multiples Myelom Bestimmte Arten von Leukämie, Lymphom und andere Erkrankungen des Knochenmarks Vorteile Kein Abstoßungsrisiko Spenderzellen können verbleibende Krebszellen angreifen (Transplantat-gegen-Krebs-Wirkung) Nachteile - Krebszellen könnten gemeinsam mit den Stammzellen gewonnen werden - Krebszellen können das Immunsystem umgehen - Abstoßungsrisiko - Spenderzellen können den Körper des Patienten angreifen (GvHD, Graft-versus-Host Disease) - Erhöhtes Infektionsrisiko Anwendungszwecke Um das hämatopoetische Versagen bei hoch dosierter Chemotherapie zur Behandlung von Tumoren des hämatopoetischen Systems zu überbrücken. Um das hämatopoetische System bei Patienten mit erworbener oder angeborener Insuffizienz zu ersetzen und häufiger, um die Transplantat-gegen-Tumor-Wirkung zu nutzen. Bei autologer HSZT werden aus dem eigenen Knochenmark des Patienten gewonnene Zellen verwendet, während die Zellen bei allogener HSZT von einem Spender stammen.1 Bei allogener HSZT ist die HLA-Kompatibilität wichtiger als bei der Organtransplantation, da hier nicht nur der Wirt das Transplantat abstoßen, sondern auch das Transplantat in Form einer GvHD (Graft-versus-Host Disease) den Wirt angreifen kann.2 Ca. 15–30 % der zur allogenen HSZT zugewiesenen Patienten haben mindestens einen für eine Spende geeigneten HLA-identischen Zwilling. Für Patienten ohne geeigneten Spender in der Familie wird ein fremder HLA-kompatibler Spender gesucht.2 Bei Patienten ohne einen HLA-kompatiblen Spender kann ein teilweise kompatibler Spender (z. B. Elternteil) in Erwägung gezogen werden.2 Unvollständige Kompatibilität kann Probleme verursachen, beispielsweise Abstoßung, Infektion und erneutes Auftreten der Grunderkrankung aufgrund reduzierter Transplantat-gegen-Wirt-Wirkung nach der Depletion der Spenderlymphozyten und mangelnder Immunrekonstitution.2 Die Transplantat-gegen-Wirt-Wirkung nach haploidenter HSZT beruht teilweise auf der Alloreaktivität der natürlichen Killerzellen (NK). Die NK-Zellen interagieren mit den Zielzellen über ein komplexes System aktivierender und hemmender Signale.2 Das größte Infektionsrisiko bei allogenen Verfahren entsteht aus Infektionen, die der Patienten zuvor hatte. Begünstigt durch die immunsuppressiven Medikamente, die der Patient erhält, treten diese Infektionen nach einer allogenen Transplantation häufig erneut zutage. Der Spender, der vor dem Spenden der Stammzellen getestet wird, stellt ein geringeres Infektionsrisiko dar.3 Quellenverzeichnis Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63 Passweg JR et al. Swiss Med Wkly 2012;142:w13696 American Cancer Society - Stem Cell Transplants. Verfügbar unter http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/treatmenttypes/bonemarrowandperipheralbloodstemcelltransplant/stem-cell-transplant-types-of-transplant, abgerufen Februar 2014 Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63; Passweg JR et al. Swiss Med Wkly 2012;142:w13696; American Cancer Society - Stem Cell Transplants. Verfügbar unter http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/treatmenttypes/bonemarrowandperipheralbloodstemcelltransplant/stem-cell-transplant-types-of-transplant, abgerufen Februar 2014
Die HSZT erfordert Konditionierung Vor der HSZT erhalten die Patienten eine Konditionierung in Form von Chemotherapie mit oder ohne Bestrahlung. Die Konditionierung für autologe HSZT dient der Eradikation der Erkrankung. Allogene HSZT erfordert Konditionierung: Zur Eradikation der Erkrankung Zur Suppression des Immunsystems des Patienten, um eine Abstoßung aufgrund einer Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion zu verhindern. Um eine Stammzellennische im Knochenmark erzeugen und die Ansiedlung der Spenderzellen zu ermöglichen. Präparative Regimen bei autologer HSZT haben das Ziel, das Chemotherapietoxin zum Tumor zu bringen, ohne gleichzeitig das Knochenmark durch seine Toxizität zu kompromittieren und die nicht hämatopoetische Organfunktion zu erhalten.1 Das Hauptziel der Konditionierung ist, die Krankheit langfristig unter Kontrolle zu bekommen. Das ist das Hauptziel bei Patienten mit malignen Erkrankungen; es ist aber ebenso von entscheidender Bedeutung bei durch hyperplastisches Knochenmark gekennzeichnete Krankheiten, wie z. B. Thalassämie.2 Die HSZT dient dazu, die Knochenmarkfunktion wiederherzustellen und die Aplasie zu verkürzen.1 Bei allogener HSZT erhöht sich die Notwendigkeit einer Immunsuppression mit zunehmender HLA-Disparität.2 Quellenverzeichnis Passweg JR et al. Swiss Med Wkly 2012;142:w13696 Gratwohl A & Carreras E. Principles of conditioning. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T Hersg. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 Seiten 122-37 Histologischer Knochenmarkschnitt Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63; Passweg JR et al. Swiss Med Wkly 2012;142:13696; Gratwohl A & Carreras E. Principles of conditioning. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T Hersg. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 Seiten 122-37
Konditionierungstypen Die Konditionierung spielt eine wesentliche Rolle bei der HSZT und ist erforderlich, um die Erkrankung langfristig unter Kontrolle zu bekommen. Traditionell wurde myeloablative Konditionierung für HSZT eingesetzt. Myeloablative Konditionierung zerstört das Knochenmark und umfasst: Hoch dosierte (8–10 Gy) Gesamtkörperbestrahlung Chemotherapie mit Busulfan und Cyclophosphamid Diese Konditionierungsregime sind jedoch mit signifikanter Morbidität und Mortalität assoziiert. Dies führte zur Entwicklung von nicht myeloablativen und weniger intensiven Konditionierungsregimen. Ganzkörperbestrahlungen in hoher Dosierung sind nicht gut verträglich und mit starker Toxizität verbunden. Sie verursachen interstitielle Pneumonitis und starke Übelkeit/Erbrechen. Um diese Wirkung abzumindern, wurden Fraktionierung und reduzierte Dosierungsraten entwickelt. Als myeloablatives Regime wird weitgehend eine Bisulfan- und Cyclophosphamid-Chemotherapie ohne Ganzkörperbestrahlung eingesetzt. Die bei der Behandlung mit diesen Zytostatika entstehenden Stoffwechselprodukte sind jedoch mit erhöhter Mortalität assoziiert. Aufgrund ihrer hohen Morbidität und Mortalität wurden diese myeloablativen Regimes auf junge Patienten (unter 50 Jahre) ohne Komorbiditäten beschränkt. Quellenverzeichnis Shi M et al. Blood Lymphat Cancer 2013;3:1–9 Patient in Bestrahlungstherapie Gy, Gray (Strahlungseinheit) Shi M et al. Blood Lymphat Cancer 2013;3:1–9
Weniger intensive und nicht myeloablative Konditionierung Diese Konditionierungsregime wurden entwickelt, um die Morbidität und Mortalität zu senken. Niedrig dosierte (2–3 Gy) Gesamtkörperbestrahlung mit oder ohne Fludarabin Andere Zytostatika wie Busulfan oder Cytarabin und Idarubicin, kombiniert mit Fludarabin Treosulfan als Ersatz für Busulfan Neuartige Konditionierungsregime: Totale Lymphknotenbestrahlung Monoklonale Antikörper Strahlentherapie Eine alleinige, niedrig dosierte Ganzkörperbestrahlung ist leicht und praktisch durchzuführen. Zusätzlich wird das Zytostatikum Fludarabin gegeben, um das Abstoßungsrisiko zu vermindern. Niedrig dosierte Bestrahlung kombiniert mit Fludarabin ist eines der verbreitetsten Konditionierungsregime. FAI ist ein Regime, bei dem Fludarabin mit den alkylierenden Wirkstoffen Cytarabin und Idarubicin kombiniert wird. Die alkylierenden Wirkstoffe binden eine Alkylgruppe an die DNS und schädigen sie. Fludarabin wird auch mit Busulfan kombiniert und in niedrigen Dosen angewendet. Aufgrund seiner weniger starken Toxizität und Nebenwirkungen kann bei geschwächten Patienten Busulfan durch Treosulfan ersetzt werden. Totale Lymphknotenbestrahlung (Bestrahlung von Lymphknoten, Thymus und Milz) wird eingesetzt, um die Toxizität zu reduzieren und die kritischen Organe zu schützen. Auf Zelloberflächenproteine abzielende monoklonale Antikörper haben positive Wirkung gezeigt; Alemtuzumab (Campath) hat sich bei weniger intensiven Konditionierungsregimen als sicher und wirksam erwiesen, und Rituximab (Rituxan/MabThera) wird sowohl in myeloablativen und weniger intensiven Regimen eingesetzt. Bei der Radioimmuntherapie werden Antikörper mit einem radioaktiven Isotop kombiniert, das direkt auf die Oberfläche der Zieltumorzellen aufgebracht wird und kontinuierliche niedrig dosierte Strahlung liefert, ohne die Toxizität zu erhöhen. Quellenverzeichnis Shi M et al. Blood Lymphat Cancer 2013;3:1–9 Shi M et al. Blood Lymphat Cancer 2013;3:1–9
HSZT ist mit multiplen Komplikationen verbunden Gramnegative Bakterien Durch das Konditionierungsregime bedingte Toxizitäten Hämorrhagische Zystitis Engraftment-Syndrom Diffuse alveoläre Hämorrhagie Hämorrhagische Kardiomyopathie Vor der Ansiedlung In der ersten Phase nach der Ansiedlung In den späteren Phasen Grampositive Bakterien Aspergillus, Candida Zytomegalovirus-Infektionen Varicella-Zoster-Virus Chronische GvHD Idiopathisches Pneumonie-Syndrom Akute Niereninsuffizienz (Tag 0 = Transplantation) (Tag 30) (Tag 100) Wochen nach der Transplantation Bronchiolitis obliterans Hepatische venookklusive Erkrankung (VOD) Akute GvHD (Graft-versus-Host-Disease) -1 1 2 3 4 5 8 12 16 20 Chronologie der Komplikationen bei der hämatopoetischen Stammzelltransplantation HSZT-Empfänger benötigten gewöhnlich Intensivpflege-Überwachung oder zumindest erhöhte Unterstützung. Mit der HSZT verbundene Komplikation können nach dem Zeitpunkt ihres Auftretens klassifiziert werden: Tag 30 nach der Transplantation In der Frühphase nach der Ansiedlung, von Tag 30–100 nach der Transplantation Später nach der Ansiedlung, mehr als 100 Tage nach der Transplantation Mit der HSZT verbundene Komplikationen können auch anhand ihrer Ursache klassifiziert werden: Durch die Konditionierung bedingte Toxizität Immunsuppression Spenderzellen-vermittelte Toxizitäten Vor der Ansiedlung, von Tag 0 bis Empfängerzellen-vermittelte Toxizität Wiederauftreten der malignen Grunderkrankung Quellenverzeichnis Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63 Nach Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63
Neutropenie, GvHD und Infektionen sind Komplikationen, die Intervention erfordern Die folgenden HSZT-Komplikationen erfordern Prophylaxe oder Behandlung: Wachstumsfaktoren (z. B. GSCF) Neutropenie Immunsuppressiva (z. B. Corticosteroide, Cyclosporin) GvHD Da das Ziel der Konditionierung darin besteht, das Knochenmark zu supprimieren; ein Absinken der Leukozyten wird erwartet. Häufig wird Neutropenie (niedriger Neutrophilspiegel) beobachtet. Die Anwendung von Wachstumsfaktoren wird empfohlen, um die hämatopoetische Erholung zu beschleunigen, die Infektionsraten zu senken, den Krankenhausaufenthalt zu verkürzen und potenziell die Behandlungskosten zu reduzieren.1,2 GvHD ist eine ernsthafte Komplikation der allogenen HSZT, bei der die Spenderimmunzellen das Wirtsgewebe angreift. Immunsuppressive Therapie wird in entsprechender Stärke gegeben, um die Immunität teilweise zu unterdrücken und GvHD zu verhindern, aber gleichzeitig auch die Transplantat-gegen-Krebs-Wirkung nutzen zu können. Am häufigsten werden zur Immunsuppression Corticosteroide, Cyclosporin, Tacrolimus, Mycophenolat-Mofetil und Methotrexat eingesetzt. Variationen in der Zusammensetzung, Bioverfügbarkeit, therapeutischen Dosen und Wechselwirkung mit anderen Medikamenten können die Toxizität erhöhen. Bei einer unzureichenden therapeutischen Dosierung kann das Transplantat fehlschlagen.2 Da das Immunsystem des Patienten zum Zeitpunkt der HSZT kompromittiert ist, ist er für schwere Infektionen anfällig, die bei etwa der 20 % der Todesfälle nach einer HSZT ursächlich sind. Die meisten dieser Todesfälle treten in den ersten 100 Tagen nach der Transplantation ein. Gegen bakterielle Infektionen, die überwiegend in der neutropenischen Phase nach der Konditionierung auftreten, werden prophylaktisch Antibiotika gegeben. Antimykotika werden prophylaktisch (allgemeine Prävention), empirisch (z. B. für neutropenische Patienten mit negativen klinischen/Laborbefunden) und präemptiv (z. B. für Patienten mit einem vermutlich hohen Risiko lebensbedrohlicher Erkrankungen) angewendet. Bei allen allogenen HSZT-Empfängern wird zur Prophylaxe einer durch Pneumocystis carinii hervorgerufenen Protozoen-Pneumonie Trimethoprimsulfamethoxazol empfohlen. Bei Patienten mit hohem Risiko oder positiven Befunden für Viren wie Zytomegalovirus, Epstein-Barr-Virus, Herpes-Simplex-Virus, Varicella-Zoster-Virus und Atemwegsviren werden prophylaktische oder vorbeugende Maßnahmen empfohlen.2 Quellenverzeichnis Masszi T & Mank A. Supportive Care. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T Hersg. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 Seiten 156–74 Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63 Keimhemmende Mittel (z. B. Antibiotika, Antimykotika) Infektion GCSF, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (Granulocyte Colony-stimulating Factor); GvHD, Graft-versus-Host Disease Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63; Masszi T & Mank A. Supportive Care. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T Hersg. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 Seiten 156-74
HSZT nach der Chemotherapie erfordert Supportivtherapie Verschiedene nach einer HSZT auftretende klinische Problemstellungen erfordern eine Supportivtherapie: Beeinträchtigter Ernährungszustand Mucositis Supportiv-therapie Ein beeinträchtigter Ernährungszustand hat negative Auswirkungen auf die Prognose. Nach einer HSZT wird der Patient gewöhnlich intravenös ernährt. Die häufigsten bei der Ernährungsunterstützung auftretenden Komplikationen sind Infektionen, Thromboembolie, Obstruktion, Dislokation und Leckagen des zentralen Venenkatheters. Mucositis ist nach wie vor ein wichtiges klinisches Problem und mit einem systemischen Infektionsrisiko verbunden. Viele Patienten benötigten narkotische Schmerzmittel Patienten sollten eine weiche Zahnbürste benutzen Die Evidenz, dass schleimhautschützende Mittel von Nutzen sind, ist schwach. Nach der Zytostatika-Konditionierung beeinträchtigt Übelkeit weiterhin sehr stark die Lebensqualität. Am stärksten gefürchtete Nebenwirkung Standardprophylaxe sind Serotonin-Rezeptorantagonisten und Dexamethason. Quellenverzeichnis Masszi T & Mank A. Supportive Care. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T Hersg. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 Seiten 156–74 http://www.ebmt.org/Contents/Resources/Library/Slidebank/EBMT2013SlideBank/Documents/Nurses/N1239.pdf Übelkeit Masszi T & Mank A. Supportive Care. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T Hersg. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 pp 156–74; Chemotherapy Induced Nausea & Vomiting; A Nurse’s Perspective. Verfügbar unter http://www.ebmt.org/Contents/Resources/Library/Slidebank/EBMT2013SlideBank/Documents/Nurses/N1239.pdf, abgerufen Februar 2014
HSZT-Zusammenfassung Bei autologer HSZT werden aus dem eigenen Knochenmark des Patienten gewonnene Zellen verwendet, bei allogener HSZT stammen die Zellen von einem verwandten oder fremden Spender. Bei autologer HSZT besteht kein Abstoßungsrisiko, mit den Stammzellen können jedoch gleichzeitig Krebszellen transplantiert werden. Allogene HSZT kann eine hilfreiche Transplantat-gegen-Krebs-Wirkung haben, obgleich sie auch mit dem Risiko von Abstoßung und GvHD verbunden ist. Die Konditionierung vor der HSZT ist nötig zur Eradikation der Erkrankung, um das Abstoßen der Spenderzellen zu verhindern und die Ansiedlung des Transplantats (Engraftment) zu unterstützen. Weniger intensive Konditionierungsregime sollen die Morbidität und Mortalität senken. Die HSZT und vorherige Konditionierung sind mit vielfachen Komplikationen verbunden, wie Neutropenie, Mukositis und Übelkeit, die Behandlung und Supportivtherapie erfordern.
Selbstprüfungsfragen Welches ist kein Risiko bei autologer HSZT? Die gleichzeitige Entnahme von Krebszellen GvHD (Graft-versus-Host-Disease) Der Krebs kann die implantierten Zellen umgehen Antworten: GvHD (Graft-versus-Host-Disease) ist kein Risiko bei autologer HSZT
Selbstprüfungsfragen Aus welchen drei Gründen muss vor der HSZT eine Konditionierung erfolgen? Antworten: Die Konditionierung ist nötig zur Eradikation der Erkrankung, Suppression des Knochenmarks und um das Abstoßen der Spenderzellen zu verhindern.
Selbstprüfungsfragen Was ist der Unterschied zwischen myeloablativer und nicht myeloablativer Konditionierung? Antworten: Weniger intensive bzw. nicht myeloablative Regime sind weniger aggressiv als myeloablative Regime, die das Knochenmark zerstören.
Selbstprüfungsfragen Gegen welche mit einer HSZT verbundenen Erkrankung werden immunsuppressive Mittel wie Corticosteroide angewendet? Neutropenie GvHD (Graft-versus-Host-Disease) Infektion Antworten: Immunsuppressive Mittel wie Corticosteroide werden gegen GvHD (Graft-versus-Host-Disease) angewendet, um das allogene Transplantat daran zu hindern, das Wirtsgewebe anzugreifen.
Selbstprüfungsfragen Vor welchem der folgenden drei klinischen Probleme nach der HSZT fürchten sich die Patienten am meisten? Beeinträchtigter Ernährungszustand Übelkeit Mucositis Antworten: Die Patienten fürchten sich meist am stärksten vor der Übelkeit, die ihre Lebensqualität signifikant beeinträchtigt.