Therapeutische Hypothermie in der Kardiologie Bernhard Metzler Universitätsklinik für Innere Medizin III / Kardiologie Innsbruck bernhard.metzler@uki.at

Allgemeines zur „therapeutische Hypothermie“ Therapeutische Hypothermie nach CPR Fallbeispiel Therapeutische Hypothermie bei Myokardinfarkt Kryoablationen bei Vorhofflimmern

Allgemeines zur „therapeutische Hypothermie“ Therapeutische Hypothermie nach CPR Fallbeispiel Therapeutische Hypothermie bei Myokardinfarkt Kryoablationen bei Vorhofflimmern

Milde therapeutische Hypothermie bewirkt Senkung der Herzfrequenz Anstieg des systemischen Gefäßwiderstandes positiv inotroper Effekt Senkung des Serum-Kalium milde Koagulopathie Hyperglykämie Senkung des Sauerstoffverbrauches/Metabolismus pro survival signaling: ERK, Akt/PI3Kg, mTOR, mPTP Reduktion der Infarktgröße um 8%/°C

Beobachtungen während der Napoleonischen Kriege Historische Betrachtung Hippokrates (460-375 vor Chr.) Beobachtungen während der Napoleonischen Kriege (ca. 1800)

Allgemeines zur „therapeutische Hypothermie“ Therapeutische Hypothermie nach CPR Fallbeispiel Therapeutische Hypothermie bei Myokardinfarkt Kryoablationen bei Vorhofflimmern

Herzstillstand Keine effektive Behandlung für das Gehirn !!! 60% der wiederbelebten Patienten sterben vor der Entlassung ca. 30% der Patienten haben ein schlechtes neurologisches Outcome Nur ca. 10% der Patienten überleben mit einem guten neurologischen Outcome! Keine effektive Behandlung für das Gehirn !!!

Mechanismen der zerebralen Ischämie Produktion von O2-Radikalen Zerstörung der Zellmembran elektrische Depolarisation Ischämie- getriggert Gefäßpermeabilität/ Ödembildung Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke Freisetzung von Neurotransmittern Temperatur beeinflusst alle diese Effekte

Europäische Studie: HACA (Hypothermia after Cardiac Arrest) - 275 Patienten, randomisiert in Hypothermie (137) oder Normothermie (138) - Kühl Methode: Kühl-Matten und -Zelte - Zeit vom Wiedereinsetzen des Spontan-Kreislaufs bis zur initialen Kühlung: 1h 45 min - Erreichen der Zieltemperatur (32°C-34°C) nach Wiedereinsetzen des Spontan- Kreislaufs: nach 8 Stunden - Dauer der Kühl-Erhaltungsphase: 24 Stunden - Erwärmungsphase (passiv) auf über 36°C: 8 Stunden Ergebnisse: Normothermie Hypothermie p-Value Gutes neurol. Outcome 39 % 55 % 0,009 Mortalität 55 % 41 % 0,02 Holzer, NEJM 2002

Australische Studie 77 Patienten, randomisiert in Hypothermie (43) und Normothermie (34) Kühlmethode: Ice packs (0,9°C/Std.) Zieltemperatur: 33°C Dauer der Kühl-Erhaltungsphase: 12 Std. Erwärmungsphase (aktiv; Luft-Wärmedecken): 6 Std. Ergebnisse: Normothermie Hypothermie p-Value Gutes neurolog. Outcome: 26% 49% 0,011 Mortalität: 68% 51% 0,145 Bernard, NEJM 2002

Nielsen N. et al. NEJM 2013

Hypothermie – Klinische Indikationen Evidenz-Klasse: I (ILCOR) reanimierte Pat. mit Z.n. beobachtetem Herz-Kreislaufstillstand Intervall bis zur Ankunft der Rettung: max. 15 min initialer Rhythmus (bei Ankunft der Rettung): Kammerflimmern oder VT ROSC innerhalb von 60 min

Hypothermie – Kl anhaltender kardiogener Schock Reaktion auf Ansprache anhaltende Hypoxie terminale Erkrankung

Wann beginnen mit Kühlung? So schnell wie möglich!! Ziel: Erreichen der Zieltemp. innerhalb von 4h ev. präklinische Kühlung

Komplikationen bei therapeut. Hypothermie CAVE: mögliche Komplikationen bei therapeut. Hypothermie Infektionen Hyperglykämie Bradykardie, QT-Verlängerung Thrombozytopenie Elektrolyt-Entgleisungen Medikamenten-Clearance

Womit kühlen? externe Kühlverfahren 2) invasive Verfahren Kaltluft Kältematten Eispackungen eiskalte Infusionen (ca. 1-2 l NaCl 0,9%/30min) 2) invasive Verfahren endovaskuläre Kühlkatheter state of the art

Vorteile der endovaskulären Kühlung deutlich höhere Kühlleistung (im Vergleich zu Kühlmatten u. -Zelt) nur minimale Temperaturschwankungen (± 0,3°C) kontrolliertes Wieder-Erwärmen auf Normaltemperatur minimaler Arbeitsaufwand für das Klinik-Personal: Einstellen der Zieltemperatur Einstellen der Kühlrate Katheter-Anlage sehr einfach (wie ZVK) die ges. Körperoberfläche des Pat. bleibt frei zugänglich

CoolGard 3000

Icy™ Katheter 8,5 Fr wird in die Vena Femoralis gelegt geschlossenes Kühlsystem

Hypothermie Protokoll nach Herzstillstand 1 2 3 4 28 44 37°C Erwärmen Kühlen, max. Leistung (über 8-16 Stunden) z.B. mit IcyKatheter 1 – 2 °C/h 0,2-0,4°C/h 33°C Erhaltungsphase (bis zu 24 Stunden) Zeit (Stunden)

therapeutische Hypothermie Kammerflimmern/CPR suspektes (Ischämie)- EKG ja nein Herzkatheteruntersuchung CT (Schädel und Thorax) Stenose Blutung/Dissektion ja nein nein ja PTCA Chirurgie/OP therapeutische Hypothermie

Ist die therapeutische Hypothermie eine effiziente Therapie? NNT bei therapeutischer Hypothermie: 6 Vergleich: NNT in der 4-S-Studie: 30 NNT: AICD bei CMP: ca. 15

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71 jähriger Mann (ohne wesentliche Vorerkrankungen) Kammerflimmern/Herzstillstand (NSTEMI) während eines Fahrrad-Ausfluges Laienreanimation über ca.20 min 2x Defibrillation durch Notarzt Therapeutische Hypothermie Durchgangssyndrom Mehrgefäß-KHK mit Indikation zur Bypass-OP

Aufnahme-EKG

d1 d2

Entlassung 14 Tage nach Reanimation und therapeutischer Hypothermie OHNE neurologische Beeinträchtigung möglich dann erfolgreiche Bypass-OP

Zusammenfassung 1 effiziente Methode einfache Methode schnelle Kühlung, langsames Wiedererwärmen Prävention bzw. frühe Behandlung der ev. Nebenwirkungen noch offene Fragen: Dauer der Kühlung Aufwärmzeit weitere Indikationen präklinische Kühlung optimale Methode

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AAR (area at risk) - Penumbra

Pathophysiologie der Ischämie/Reperfusion intrazelluläre Kalziumüberladung (Na+/K+ ATPase und Na+/Ca++) Akkumulation osmotisch wirksamer Kataboliten Bildung von Sauerstoffradikalen Yellon D., NEJM 2007

Hypothermie zur Behandlung des MI: Experimentelle Daten Control Hypothermia LAD-Ligatur bei Schweinen 34° C über 40 von 60 min Ischämie Ischemia 60 min Reperfusion 3 h. Hypothermia 55 min Start after 20 min ischemia End 15 min after reperfusion Slow warm up 2 h 80% relative Reduktion der Infarktgröße (p < 0.001) xxx Dae MW et al., Am J Physiol 2002

Milde therapeutische Hypothermie bewirkt Tissier R. et al. Cardiovasc Res. 2011

Infarkt-Größe/area at risk ~ 5-10 min für < 35ºC mit NaCl und endovaskulärer Kühlung Götberg et al., CardiovascDisorders 2008

Zeitfenster für Kühlung REPERFUSION Ischämie Post-Ischämie REPERFUSION Ischämie Post-Ischämie 40

COOL - MI TCT, September 2003

Hypothermie beim akuten MI Zwei negative größere Studien (COOL-MI und ICE-IT) ”falscher Zeitpunkt”

(Safety & Feasibility study in man) RAPID MI-ICE The Rapid Intravascular Cooling in Myocardial Infarction as Adjunctive to Percutaneous Coronary Intervention study (Safety & Feasibility study in man) 18 Patienten VW-STEMI Schmerz-Delay: <6 Stunden Schnelle Infusion 1-2 Liter 4°C NaCl Endovaskuläre Kühlung mit Philips InnerCool endovaskulärem System mit Accutrol Katheter, Beginn vor PCI, Kühlung bis 3 h nach PCI Herz MRI: Tag 4±2, infarct size/ myocardium at risk Primärer Endpunkt: Safety and Feasibility Sekundärer Endpunkt: Reduktion der Infarktgröße Götberg, Circ Cardiovasc Interv 2010

Initiation of cold saline infusion Feasibility Arrival at cath lab ECG Patient Info Randomization Time of reperfusion Initiation of cold saline infusion Initiation of endovascular cooling Patient prep, catheterization Angiography, PCI End of PCI 14 ± 5 min 14 ± 6 min 15 ± 3 min 40 ± 6 min Hypothermia Control Um 3 min verlängerter Eingriff bis zur Reperfusion Temp: 34.7 ± 0.3°C bei Reperfusion Alle Patienten erreichten die Zieltemperatur Götberg, Circ Cardiovasc Interv 2010

Kombinations-Hypothermie Pressurized cold saline (4ºC) IV infusion to ”kick start” cooling Endovascular cooling catheter with temperature sensor placed in vena cava This is the Bulleted List slide. To create this particular slide, click the NEW SLIDE button on your toolbar and choose the BULLETED LIST format. (Top row, second from left) The Sub-Heading and footnote will not appear when you insert a new slide. If you need either one, copy and paste it from the sample slide. If you choose not to use a Sub-Heading, let us know when you hand in your presentation for clean-up and we’ll adjust where the bullets begin on your master page. Also, be sure to insert the presentation title onto the BULLETED LIST MASTER as follows: Choose View / Master / Slide Master from your menu. Select the text at the bottom of the slide and type in a short version of your presentation title. Click the SLIDE VIEW button in the lower left hand part of your screen to return to the slide show. (Small white rectangle) Anterior: 10 mL/kg Inferior: 20 mL/kg InnerCool RTx Endovascular Cooling System (Philips Healthcare) 45

Hypothermie und STEMI Götberg, Circ Cardiovasc Interv 2010

RAPID MI-ICE Pilot Study Infarct size(IS)/Myocardium at Risk (MaR) measured with cardiac MRI was reduced by cold saline and endovascular cooling MRI IS/ MaR p = 0·04 Hypothermia Control 10 20 30 40 50 60 70 80 Δ = 38% Infarct size / Myocardium at risk This is the Bulleted List slide. To create this particular slide, click the NEW SLIDE button on your toolbar and choose the BULLETED LIST format. (Top row, second from left) The Sub-Heading and footnote will not appear when you insert a new slide. If you need either one, copy and paste it from the sample slide. If you choose not to use a Sub-Heading, let us know when you hand in your presentation for clean-up and we’ll adjust where the bullets begin on your master page. Also, be sure to insert the presentation title onto the BULLETED LIST MASTER as follows: Choose View / Master / Slide Master from your menu. Select the text at the bottom of the slide and type in a short version of your presentation title. Click the SLIDE VIEW button in the lower left hand part of your screen to return to the slide show. (Small white rectangle) MaR IS Götberg, Circ Cardiovasc Interv 2010 47

CHILL-MI Studie

Protokoll Patienten erhalten 1-2 l kalte (4° C) NaCl-Infusion bis zum Eintreffen ins Katheterlabor, gleichzeitig Buspiron und Meperidin (gegen Kältezittern) Endovaskuläre Kühlung beginnt VOR diagnostischer CAG bzw. PCI Nach Reperfusion wird Kühlung für eine weitere Stunde belassen, dann auf CCU spontan wiedererwärmen 120 Patienten in 9 europäischen Zentren 49

CHILL-MI: Study Design Anterior and Inferior STEMI 120 Patients < 6 hrs of symptom onset R 1:1 Primary PCI + Hypothermia 1-2L cold saline & endovascular cooling Primary PCI Primary Endpoint: Infarct size/myocardium at risk (IS/MaR) assessed by cardiac MRI at 4±2 days Key Secondary Endpoints: IS/MaR in patients with anterior and inferior infarctions IS/MaR assessed by cardiac MRI at 6 months Death & Heart Failure within 45 days Safety Endpoints: Incidence of heart failure, pulmonary edema, infections and bleeding (TIMI definition) within 45 days This is the Bulleted List slide. To create this particular slide, click the NEW SLIDE button on your toolbar and choose the BULLETED LIST format. (Top row, second from left) The Sub-Heading and footnote will not appear when you insert a new slide. If you need either one, copy and paste it from the sample slide. If you choose not to use a Sub-Heading, let us know when you hand in your presentation for clean-up and we’ll adjust where the bullets begin on your master page. Also, be sure to insert the presentation title onto the BULLETED LIST MASTER as follows: Choose View / Master / Slide Master from your menu. Select the text at the bottom of the slide and type in a short version of your presentation title. Click the SLIDE VIEW button in the lower left hand part of your screen to return to the slide show. (Small white rectangle) 50

CHILL-MI: Study organisation Co-Principal Investigators: David Erlinge, Lund, Sweden Göran Olivecrona, Lund, Sweden Sponsor: Philips ARO and CEC: Uppsala Clinical Research Center (UCR), Sweden MRI core-lab: Imacor, Lund, Sweden DSMB (chairman): Dan Atar, Oslo, Norway Participating sites: Lund, Sweden, Coordinating Vienna, Austria PI: Irene Lang & Michael Holzer Uppsala, Sweden PI: Stefan James Karolinska, Sweden PI: Ulf Jensen Gothenburg, Sweden PI: Elmir Omerovic Copenhagen, Denmark PI: Peter Clemmensen Aarhus, Denmark PI: Hans Erik Bötker Innsbruck, Austria PI: Bernhard Metzler Ljubljana, Slovenia PI: Marko Noc This is the Bulleted List slide. To create this particular slide, click the NEW SLIDE button on your toolbar and choose the BULLETED LIST format. (Top row, second from left) The Sub-Heading and footnote will not appear when you insert a new slide. If you need either one, copy and paste it from the sample slide. If you choose not to use a Sub-Heading, let us know when you hand in your presentation for clean-up and we’ll adjust where the bullets begin on your master page. Also, be sure to insert the presentation title onto the BULLETED LIST MASTER as follows: Choose View / Master / Slide Master from your menu. Select the text at the bottom of the slide and type in a short version of your presentation title. Click the SLIDE VIEW button in the lower left hand part of your screen to return to the slide show. (Small white rectangle) 51

CHILL-MI: Cath Lab Work Flow Time Arrival in Cath Lab Arterial Access Angio PCI/Reperfusion Ischemia Reperfusion This is the Bulleted List slide. To create this particular slide, click the NEW SLIDE button on your toolbar and choose the BULLETED LIST format. (Top row, second from left) The Sub-Heading and footnote will not appear when you insert a new slide. If you need either one, copy and paste it from the sample slide. If you choose not to use a Sub-Heading, let us know when you hand in your presentation for clean-up and we’ll adjust where the bullets begin on your master page. Also, be sure to insert the presentation title onto the BULLETED LIST MASTER as follows: Choose View / Master / Slide Master from your menu. Select the text at the bottom of the slide and type in a short version of your presentation title. Click the SLIDE VIEW button in the lower left hand part of your screen to return to the slide show. (Small white rectangle) Initiate anti-shivering (pethidine & buspirone) and cold saline infusion Insert Accutrol Catheter in femoral vein Check Core Temp Cool for ~1 hour post reperfusion in cath lab TCT, Oktober 2013 52

CHILL-MI: Medication & Procedures Variable Hypothermia (n=61) Control (n=59) Initial TIMI flow 0/1 54 (89%) 48 (81%) Initial TIMI flow 2/3 7 (11%) 11 (19%) TIMI 3 flow post PCI 57 (93%) 53 (90%) Thrombectomy 35 (59%) 41 (69%) GpIIb/IIIa 14 (23%) 22 (34%) Bivalirudin 35 (57%) 31 (52%) Ticagrelor/Prasugrel 67 (84%) Aspirin 61 (100%) 59 (100%) Buspirone 30 mg 44 (71%) Meperidine/Pethidine 114 ± 67 mg DES 44 (75%) 50 (86%) This is the Bulleted List slide. To create this particular slide, click the NEW SLIDE button on your toolbar and choose the BULLETED LIST format. (Top row, second from left) The Sub-Heading and footnote will not appear when you insert a new slide. If you need either one, copy and paste it from the sample slide. If you choose not to use a Sub-Heading, let us know when you hand in your presentation for clean-up and we’ll adjust where the bullets begin on your master page. Also, be sure to insert the presentation title onto the BULLETED LIST MASTER as follows: Choose View / Master / Slide Master from your menu. Select the text at the bottom of the slide and type in a short version of your presentation title. Click the SLIDE VIEW button in the lower left hand part of your screen to return to the slide show. (Small white rectangle) p-values not significant for any variable TCT, Oktober 2013 53

CHILL-MI: Primary endpoint Infarct Size/Myocardium at Risk at 4±2 days 100 All patients RR = 13% 80 60 IS%/MaR P=0.15 40 This is the Sample Column Chart slide. To create this particular slide, copy and paste the sample in the Slide Sorter view as follows: Select View / Slide Sorter Highlight the Sample Column Chart page and select Edit / Copy Place the courser where you want the new slide to be and select Edit / Paste Double-click on the pasted-in slide to return to Slide view To access the column chart, right/click on the chart and select chart object / open from the menu. This will open the chart in Microsoft Graph. You can make any changes to the chart and spreadsheet here. When you are finished making your changes, select File / Exit and return to… from the menu bar. THIS METHOD IS PREFERRED TO DOUBLE-CLICKING THE GRAPH AND OPENING IT IN POWERPOINT. Double-clicking the graph can sometimes reformat the sizes, colors, animations and fonts in your graph. 20 Control Hypothermia n=48 n=49 TCT, Oktober 2013

CHILL-MI: Secondary endpoint Infarct size by location 4±2 days Inferior STEMI RR 9% Anterior STEMI RR 27% 100 100 P=0.76 P=0.22 80 80 60 60 IS%/MaR 40 40 This is the Sample Column Chart slide. To create this particular slide, copy and paste the sample in the Slide Sorter view as follows: Select View / Slide Sorter Highlight the Sample Column Chart page and select Edit / Copy Place the courser where you want the new slide to be and select Edit / Paste Double-click on the pasted-in slide to return to Slide view To access the column chart, right/click on the chart and select chart object / open from the menu. This will open the chart in Microsoft Graph. You can make any changes to the chart and spreadsheet here. When you are finished making your changes, select File / Exit and return to… from the menu bar. THIS METHOD IS PREFERRED TO DOUBLE-CLICKING THE GRAPH AND OPENING IT IN POWERPOINT. Double-clicking the graph can sometimes reformat the sizes, colors, animations and fonts in your graph. 20 20 Control Hypothermia Control Hypothermia n = 21 n = 15 n = 26 n = 34 TCT, Oktober 2013

CHILL-MI: Infarct size by location Symptom onset to PCI of 0-4 hrs Exploratory analysis All patients <4h RR = 21% Inferior <4h RR = 13% Anterior <4h RR = 33% 100 100 100 P=0.049 P= NS P=0.046 80 80 80 60 60 60 IS%/MaR This is the Sample Column Chart slide. To create this particular slide, copy and paste the sample in the Slide Sorter view as follows: Select View / Slide Sorter Highlight the Sample Column Chart page and select Edit / Copy Place the courser where you want the new slide to be and select Edit / Paste Double-click on the pasted-in slide to return to Slide view To access the column chart, right/click on the chart and select chart object / open from the menu. This will open the chart in Microsoft Graph. You can make any changes to the chart and spreadsheet here. When you are finished making your changes, select File / Exit and return to… from the menu bar. THIS METHOD IS PREFERRED TO DOUBLE-CLICKING THE GRAPH AND OPENING IT IN POWERPOINT. Double-clicking the graph can sometimes reformat the sizes, colors, animations and fonts in your graph. 40 40 40 20 20 20 Control Hypothermia Control Hypothermia Control Hypothermia n=40 n=42 n = 20 n = 30 n = 19 n = 12 TCT, Oktober 2013

CHILL-MI: Adjudicated Death & Heart failure Main clinical endpoint 15 P=0.047 10 Co n t r o l Hy p h e m ia (8 events) (2 events) %Death & Heart Failure 5 This is the Sample Column Chart slide. To create this particular slide, copy and paste the sample in the Slide Sorter view as follows: Select View / Slide Sorter Highlight the Sample Column Chart page and select Edit / Copy Place the courser where you want the new slide to be and select Edit / Paste Double-click on the pasted-in slide to return to Slide view To access the column chart, right/click on the chart and select chart object / open from the menu. This will open the chart in Microsoft Graph. You can make any changes to the chart and spreadsheet here. When you are finished making your changes, select File / Exit and return to… from the menu bar. THIS METHOD IS PREFERRED TO DOUBLE-CLICKING THE GRAPH AND OPENING IT IN POWERPOINT. Double-clicking the graph can sometimes reformat the sizes, colors, animations and fonts in your graph. 10 20 30 40 Da y s e l a p s e d No mortality TCT, Oktober 2013

Gepoolte Daten: CHILL-MI & RAPID MI-ICE All patients RR = 15% Anterior <4h RR = 31% 100 100 P=0.046 P=0.01 80 80 60 IS%/MaR 60 40 40 20 20 Control Hypothermia Control Hypothermia n=56 n=57 n = 24 n = 17

Zusammenfassung 2 einfache und sichere Methode Kühlung ohne sign. Verlängerung der d2b-Zeit möglich primärer Endpunkt in CHILL-MI nicht erreicht Vorderwandinfarkte mit kurzem delay (0 - 4h) scheinen zu profitieren (RR 33%) Herzinsuffizienz-Events werden signifikant reduziert (nach 45 Tagen und nach 6 Monaten) gepoolte Daten von RAPID-MI und CHILL-MI zeigen signifikante Reduktion der Infarktgröße

„Da steh ich nun, ich armer Tor, und bin so klug als wie zuvor.“ Johann Wolfgang von Goethe

Allgemeines zur „therapeutische Hypothermie“ Therapeutische Hypothermie nach CPR Fallbeispiel Therapeutische Hypothermie bei Myokardinfarkt Kryoablationen bei Vorhofflimmern

Vorhofflimmern Auslöser Haissaguerre M et al.; New England J Med 1998; 339: 659 - 666 FOX 09

Pulmonalvenenisolation Vorhofflimmern Pulmonalvenenisolation Haissaguerre M et al.; New England J Med 1998; 339: 659 - 666 FOX 09

Pulmonalvenenisolation mit Kryoballonkatheter Vorhofflimmern Pulmonalvenenisolation mit Kryoballonkatheter FOX 09

FOX 09

Kryoablation p m • p0 pu FOX 09

FOX 09

FOX 09

Zusammenfassung klare Indikation bei reanimierte Patienten mit Kammerflimmern Pat. mit Vorderwand-Herzinfarkt scheinen zu profitieren Kryoablation bei Vorhofflimmern ev. neue Methode

Danke