Interaktionen Arzneimitteltherapiesicherheit

Arzneimittelinteraktion – Was ist das? Durch die gleichzeitige Einnahme von zwei oder mehreren Arzneimitteln besteht die Möglichkeit, dass es zu einer Wirkungsbeeinflussung kommt.  Wirkverstärkung (CYP-Inhibitoren, synergistische Effekte)  Wirkverminderung (CYP-Induktoren)  keine Wirkung Interaktionen können zwischen Arzneimitteln, Nahrungsmitteln, Phytopharmaka oder auch Getränken auftreten.

Bedeutung der Interaktionen Schwierig bei multimorbiden Patienten  Polymedikation Je mehr Arzneimittel der Patient einnimmt, desto höher die Wahrscheinlichkeit, dass eine Interaktion auftritt. klinisch relevante Interaktion: bei einer von 70 Verordnungen Aber nicht jede theoretische Interaktion ist in der Praxis bedeutsam! Wann spricht man von klinisch relevant? Abhängig von bestimmten Faktoren: ältere Patienten, Erkrankungen, Polymedikation, geringe therapeutische Breite, hohe Eiweißbindung, Elimination über einen Weg

Arzneimitteltherapiesicherheit Auswahl der richtigen Arzneimitteltherapie aus rund 2.400 zugelassenen Wirkstoffen und mehr als 51.000 Arzneimitteln Aufklärung des Patienten über Erkrankung, Therapie sowie Risiko-Nutzen-Abwägung Unterstützung durch elektronische Datenbank; z.B. durch Anzeigen von Warnhinweisen Erkennung von relevanten Interaktionen ohne Patienten zu verunsichern  Non-complaince

Einstufung der Interaktionen lt. ABDATA-Datenbank gibt es ca. 6.600 Interaktionen Klassifizierung: 6 % schwerwiegende Folgen wahrscheinlich, kontraindiziert 11 % vorsichtshalber kontraindiziert 46 % Überwachung bzw. Anpassung nötig 4 % in bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig 31 % vorsichtshalber überwachen 2 % in der Regel keine Maßnahmen erforderlich

Risiko Interaktion? Studie des BfArM in vier Pharmakovigilanzzentren: Arzneimittelbedingter Klinikaufenthalt bei Patienten unter 30 Jahren sind es Ø 3,8 pro 10.000 Patienten über 70 Jahren sind es Ø 20 pro 10.000 Patienten Dadurch kommt es zu: häufigeren Hospitalisierungen deutlich längeren Klinikaufenthalten steigenden Kosten

Pharmakodynamische Interaktionen Spielen sich auf der Ebene der Rezeptoren ab. Über diese Interaktionen ist weniger bekannt als über die pharmakokinetischen. Synergistische Interaktion = Arzneistoffe die am gleichen Rezeptor angreifen, können zu einem verstärkten pharmakologischen Effekt führen. Bsp.: ASS und die meisten NSAR (2)  Verminderung die Thrombozytenaggregation  Blutungsrisiko steigt

Pharmakokinetische Interaktionen Beschreibung durch das LADME-Modells (Liberation, Absorption, Distribution, Metabolisierung, Exkretion) Hier kommt es zur Veränderung der Bioverfügbarkeit des Arzneistoffs. Pharmakokinetische Interaktionen lassen sich schwer voraussagen, da diese nicht für eine gesamte Arzneistoffklasse gelten (z. B.: Statine, Makrolide)

Interaktionen bei der Metabolisierung Phase-II-Reaktion : Kopplungsreaktion; z.B. Glucoronidierung Phase-I-Reaktion : Oxidation, Reduktion, Hydrolyse hauptsächlich durch Enzyme des Cytochrom-P450-Systems Ca. sechs Enzyme machen mehr als 90 % der enzymatischen Aktivität aus CYP3A4 metabolisieren ca. 50 % aller Arzneistoffe CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 metabolisieren ca. 25 % aller Arzneistoffe CYP2E1

Cytochrom-P450-Isoenzyme Substrate, Inhibitoren, Induktoren CYP2C19 Diazepam Omeprazol Rifampicin Omeprazol CYP2D6 TZA Cimetidin Rifampicin Codein Amiodaron CYP3A4 Ketoconazol Grapefruitsaft Johanniskraut Simvastatin Clarithromycin Carbamazepin

Ausgewählte Beispiele Antibiotika und polyvalente Kationen Antibiotika und Kontrazeptiva Statine und Makrolide Antidiabetika und Beta-Blocker Antidiabetika und Glucocorticoide Johanniskraut und Kontrazeptiva Johanniskraut und Theophyllin Johanniskraut und Protonenpumpeninhibitoren Johanniskraut und Antidepressiva

Tetracycline und polyvalente Kationen Doxycyclin, Minocyclin, Tetracyclin, Oxytetracyclin Was passiert? Bildung stabiler Chelatkomplexe sofort nach gleichzeitiger Einnahme mit polyvalenten Kationen schlechte Resorption der Tetracycline  Plasmakonzentration fällt unter MHK  Therapieversagen Empfehlung: Zeitliche Trennung der Einnahmen 2-3 h nach der Antibiotika-Einnahme

Antibiotika und hormonelle Kontrazeptiva Wirkmechanismus ist nicht geklärt; möglicherweise Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs von Estrogenen Ethinylestradiol  hoher First-Pass-Effekt Phase-II-Metabolite werden über die Galle zurück in den Darm ausgeschieden, durch Darmbakterien erneut gespalten und erneut absorbiert. Durch Schädigung der Darmflora (Antibiotika) Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs  schnelle Elimination. Gestagene  unterliegen nicht enterohepatischen Kreislauf

Statine und Makrolide Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin  über CYP3A4 Fluvastatin  über CYP2C9 Pravastatin  über p-Glykoprotein Gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Grapefruitsaft, Rifampicin, Phenytoin) Was passiert? Metabolisierung wird gehemmt  Plasmakonzentration steigt  Risiko der Rhabdomyolyse steigt Empfehlung: anderes Makrolid (Azithromycin) Therapiepause, solange bis Antibiotikatherapie beendet

Makrolide Clarithromycin, Roxithromycin, Erythromycin, Azithromycin Clarithromycin, Erythromycin  starke CYP3A4-Inhibitoren Roxithromycin  schwacher CYP3A4-Inhibitor Azithromycin  kein Einfluss! Was passiert? Abbau anderer Arzneistoffe, die über CYP3A4 metabolisiert werden wird verzögert  Wirkspiegel steigt

Orale Antidiabetika/ Insulin und Betablocker Es besteht ein generelles Risiko einer Hypoglykämie bei Sulfonylharnstoffen und bei Insulin (Überdosierung). Hypoglykämie: bei BZ unter 2,8 mmol/ l bzw. 50 mg/ dl Warnsymptomatik: Zittern, Herzklopfen, Übelkeit, Schwitzen (durch Adrenalinfreisetzung hervorgerufen)

Betablocker und Insulin = pharmakodynamische Interaktion Kommt es zu einer Hypoglykämie, so hemmen Betablocker die durch Adrenalin vermittelten gegenregulatorischen hypoglykämischen Effekte und die entstehende Warnsymptomatik. Aufklärung des Patienten Warnsymptomatik wird „maskiert“ Warnsignal: vermehrtes Schwitzen Hypoglykämie kann verstärkt werden Wiederanstieg des Blutzuckers wird verzögert

Antidiabetika und Glucocorticoide Glucocorticoide vermindern die Insulin-Empfindlichkeit der Gewebe  Anstieg des Blutzuckers Vermindern die blutzuckersenkende Wirkung von oralen Antidiabetika und Insulin  Blutzuckerentgleisung, Manifestierung eines latenten Diabetes Aufklärung des Patienten Regelmäßige Blutzuckerkontrolle bei längerer Glucocorticoid- Therapie Sorgfältige Überwachung zu Beginn und am Ende der Therapie Effekt ist nach Beendigung der Therapie meist reversibel

Johanniskraut und Antidepressiva = pharmakokinetische Interaktion (Mechanismus nicht geklärt) Induktion von Cytochrom-P450-Enzyme  CYP3A4, CYP2D6 (möglicherweise auch P-Glykoprotein)  Erniedrigte Plasmakonzentration von TZA (Amitriptyl.Nortriptyl.) Wirksamkeitsverlust (klinische Bedeutung unbekannt) Verstärkung der UAW (Schwindel, Tachykardien, Verlängerung Qt-Zeit) Empfehlung: während Therapie mit TZA auf Johanniskraut verzichten

Johanniskraut und Kontrazeptiva = pharmakokinetische Interaktion Hauptursache Induktion von CYP3A4 und möglicherweise P-Glykoprotein  Steigerung des Abbaus und der Elimination Hinweise zu vermehrten Zwischenblutungen/ ungewollten Schwangerschaften

Johanniskraut und Theophyllin = pharmakokinetische Interaktion Theophyllin: Metabolisierung über CYP1A2  möglicherweise induziert ein Inhaltsstoff von Johanniskraut diese Isoform (schwache Datenlage) Dadurch kommt es zu einer beschleunigten Metabolisierung von Theophyllin  verringerte Plasmakonzentration  Risiko für das Auftreten eines Asthmaanfalls steigt Empfehlung: keine gleichzeitige Einnahme

Johanniskraut und Protonenpumpeninhibitoren Esomeprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol, Rabeprazol = pharmakokinetische Interaktion (schwache Datenlage) Metabolisierung: hauptsächlich über CYP2C9 auch über CYP3A4  möglicherweise induziert ein Inhaltsstoff des Johanniskraut die Isoformen CYP2C9 sowie CYP3A4 Dadurch kann die Plasmakonzentration gemindert sein. Empfehlung: keine gleichzeitige Einnahme von Omeprazol und Johanniskraut (alternativ: Ranitidin, Cimetidin)

Interaktionsmanagement Verschreibungen resultieren häufig von mehreren verordnenden Ärzten und zusätzliche Selbstmedikation alle Arzneimittel eines Patienten dokumentieren Erkennen von potenziellen Interaktionen und Einstufung der Relevanz für den Patienten Patient sollte Auskunft geben über: Welche Präparate werden aktuell eingenommen? Wie lange erfolgt schon die Einnahme? Verträglichkeit? Aufklärung der Therapie durch den Arzt erfolgt?

Weitere Fragen: Ist die Dosierung bekannt? Erst- oder Weiterverordnung? Bei Weiterverordnung: wurde das Medikament bisher gut vertragen? Bei Erstverordnung: sind Maßnahmen der Intervention sinnvoll?  Monitoring, Dosisanpassung eventuell Rückfrage mit dem Arzt Patienten nicht verunsichern!

Literaturempfehlung: Ende…

Johanniskraut-Trockenextrakt Laif Balance 900 mg Starker CYP-3A4-Induktor 1. Gleichzeitige Einnahme von Substanzen, die über CYP-3A4 metabolisiert werden, kann deren Wirksamkeit gemindert werden. 2. Können Konzentration von Serotonin heraufsetzen, so dass dieser Neurotransmitter unter Umständen toxische Konzentrationen erreicht  Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Antidepressiva von Typ SRI oder SSRI  möglicherweise kann es zu lebensbedrohlichen Serotoninsyndrom kommen - Potenzierung phototoxischer Wirkungen bei gleichzeitiger Einnahme von Wirkstoffen, die photosensibilisierend wirken

Sägepalmfrüchte Sabal uropharm 320 mg Vorsicht bei gleichzeitiger Einnahme von Antiandrogenen (Finasterid oder Flutamind) oder therapeutischen Androgenen (Hormonersatztherapie mit Testosteron). Antiandrogenen: deren Wirkung kann verstärkt werden Androgenen: deren Wirkung kann abgeschwächt werden Vorsicht bei gleichzeitiger Einahme von blutgerinnungshemmenden Mitteln (Clopidogrel, Phenprocoumon): deren Wirkung kann verstärkt werden

Interaktionen durch Qt-Zeit-Verlängerung am stärksten ausgeprägt bei Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron, Sotalol) aber auch: Psychopharmaka, Antihistaminika, Antiinfektiva, Methadon Risikofaktoren für eine Qt-Zeit-Verlängerung Hohe Plasmakonzentration Begleitmedikation mit anderen Qt-Zeit-verlängernden Arzneimitteln Elektrolytstörungen (Hypokaliämie) KHK arterielle Hypertonie, Herzinsuffizienz

Viele Arzneistoffe können eine TdP auslösen. Nicht immer ist es ein Klassenphänomen bei bestimmten Arzneistoffgruppen. Exakte Bestimmung nicht möglich. Frauen sind häufiger betroffen. Vor Gabe von Arzneistoff oder Arzneistoffkombinationen sollte gründliche Nutzen-Risiko-Abschätzung erfolgen. Empfehlung Vor Therapiebeginn EKG Kontrolle Nach Therapiebeginn EKG Wiederholung nach 4 – 6 Tagen Dosisreduktion Korrektur von Risikofaktoren Absetzen des Arzneistoffs individuelle Entscheidung

Trizyklische Antidepressiva und Antibiotika aus beiden Gruppen sind Qt-Zeit-verlängernde Eigenschaften bekannt der kardiotoxische Effekt kann sich durch gleichzeitige Einnahme verstärken Antibiotika mit Qt-Zeit-verlängernden Eigenschaften Gyrasehemmer Makrolide (Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin, Azithromycin) Cotrimoxazol Was passiert? Bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneistoffen, die die Qt-Zeit verlängern Können, steigt die Gefahr von Rhythmusstörungen  Selten Kammerflimmern mit tödlichem Ausgang

Risikofaktoren: Hohe Plasmakonzentration durch hohe Dosis, Störungen in der Ausscheidung oder Metabolisierung. Zu schnelle Injektions- oder Infusionsgeschwindigkeit Begleitmedikation, die ebenfalls Potenzial zu Qt-Zeit-Verlängerung zeigen Risikofaktoren Wenige Daten über Arzneistoffe, die Qt-Zeit verlängern, um so wichtiger ist es bei Arzneistoffen mit bekanntem Risiko genau abzuschätzen und zu Überprüfen, ob Wirkstoffkombination gerechtfertigt ist. Empfehlung: Rücksprache mit dem Arzt Umstellung auf anderes Antibiotikum Patienten über mögliche Symptome aufklären ohne Patient zu verängstigen.