Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms Paul Alexander Kyrle

Dr. Eric von WillebrandDr. Jürgens von Willebrand-Syndrom Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms Aland Archipel

E.A. von Willebrand, Hereditär pseudohemofili, Fin Läkaresällsk Handl 68 (1926), pp. 87–112. „Angeborene Pseudohämophilie“

von Willebrand Faktor Chromoson 12 (kurzer Arm), 178 Kb, 52 Exons Glykoprotein (~220 Kd) Synthese in Megakaryozyten und Endothelzellen Multimerisierung (Tetramere bis >20 MioD Multimere) Je größer die Multimere, desto hämostatisch aktiver Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms

von Willebrand Faktor kleine Multimere werden kontinuierlich ins Blut sezerniert große Multimere werden in Weibel-Palade bodies (Endothelzelle) und  -Granula (Thrombozyt) gespeichert und durch unterschiedliche Stimuli (z.B. DDAVP) luminal und abluminal freigesetzt Plasmakonzentration: 500 – 1000 µg/dl Plasmakonzentration bei Blutgruppe 0 um ca. 25% niedriger Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms

von Willebrand Faktor Bindet Thrombozyten ans Subendothel (Kollagen VI  vWF  GPIb) Brückenfunktion zwischen Thrombozyten in Strömungsgebieten mit hoher Scherrate (GPIIb/IIIa  vWF  GPIIb/IIIa) Trägerprotein für den Faktor VIII, schützt Faktor VIII vor Proteolyse durch Protein C/S Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms

Mannucci P. N Engl J Med 2004;351: Simplified Model of von Willebrand Factor Functions in Platelet-Plug Formation

Häufigste angeborene Ursache einer Blutungsneigung Prävalenz in der Bevölkerung: 1% Prävalenz symptomatischer Patienten: 0.05% Vererbung autosomal dominant (Ausnahme: vWS 2N, vWS 3: autosomal rezessiv) Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms

angeboren erworben (extrem selten) Antikörper gg. vWF vWF bindet an Tumorzellen vWF bindet an Plasmaproteine (IgM) vWF wird proteolysiert vWF wird mechanisch zerstört (Aortenstenose) Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms

Subtyp 1 vWF vermindert (quantitativer Defekt, 80%) Subtyp 2 vWF defekt (qualitativer Defekt, 20%) Subtyp 3 vWF fehlt (extrem selten) Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms

positive FA negative FA schließt vWS nicht aus (fehlende Wahrnehmung einer milden Blutungsneigung) „Challenges of hemostasis“? (Op im Schleimhautbereich, ZE, Entbindung) Blutungsereignisse auch bei normaler Blutgerinnung Menorrhagie (17%), kutane Hämatom (6%), Bltg nach ZE (4%), Bltg nach TE (5%) Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms

Nur ein kleiner Anteil wird diagnostiziert leichte Blutungsneigung fehlende Wahrnehmung durch den Arzt fehlende Wahrnehmung durch den Patienten Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms

Defekt der primären Hämostase  Blutungsneigung vom „thrombozytären“ Typ F VIII-Mangel („Hämophilie A“)  zusätzlich Blutungsneigung vom „plasmatischen“ Typ Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms

„thrombozytärer“ Typ – Haut/Schleimhäute (Typ 1, Typ 2) Hauthämatome, Nasenbluten, nach Eingriffen im Schleimhautbereich (TE, ZE), Menorrhagie, postpartal, gastrointestinal, Hämaturie, Hirnblutung selten Aggravierung der Blutungsneigung durch Aspirin „plasmatischer“ Typ – Muskel/Gelenke (Typ 3, Typ 2N) Gelenksblutungen (Sprunggelenk, Ellenbogen, Knie) Muskelblutungen Hämaturie Postoperativ Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms

Diagnosis of vWS De Jong & Eikenboom, JTH 2016

REC 1,2 mg/ml Ristocetin LQ Formalin-fixierte Thrombozyten Agglutination

Nomenclature of platelet-dependent VWF activity

Interpretation der Laboruntersuchungen „verschwommener“ Normalbereich unterschiedlicher Normalbereich je nach Blutgruppe Anstieg im Rahmen einer „akuten Phase“ (SS) Anstieg mit dem Alter („Spontanheilung“) Qualität der Testverfahren (RiCof) Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms

Diagnosis of vWS De Jong & Eikenboom, JTH 2016

vWF-Multimerenanalyse (1.2%) NP 12UL Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms

vWF-Multimerenanalyse (1.6%) NP 12UL3 Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms

vWF-Multimerenanalyse Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms

vWF-Multimerenanalyse 3N2A2BUL Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms

Typisierung Typ 1 Gleich starke Verminderung von RiCof, vWF:Ag und F VIII Unauffälliges Multimerenmuster Typ 2A RiCof deutlich niedriger als F VIII (gelegentlich normal) Große und mittlere Multimere fehlen, abnormes Triplettmuster Typ 2B RiCof deutlich niedriger als F VIII (gelegentlich normal) Große Multimere fehlen, abnormes Triplettmuster Gesteigerte Ristocetin-induzierte Aggregation Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms

Typisierung Typ 2M RiCof niedriger als vWF:Ag, F VIII oft vermindert Multimere: abnormes Triplett-Muster Typ 2N (Normandie) RiCof, vWF:Ag, Multimeren normal F VIII deutlich vermindert Verminderte Bindung zwischen vWF und F VIII Typ 3 RiCof, vWF:Ag, F VIII nicht messbar bzw. sehr niedrig Multimere fehlen Ristocetin-induzierte Aggregation fehlt Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms

Molekularbiologie für Routinezwecke nicht obligatorisch erforderlich bei Verdacht auf Typ 2N oder 2B ev. zur Pränataldiagnose bei Typ 3 Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms Castaman & Eikenboom 2013

Angiodysplasie und vWS Franchini & Mannucci, 2013

65-jährige Frau Mitte Dez. 2011: Knieop. (TEP) geplant, Thrombo 64 G/L  Prednisolon 1 mg/kg KG  kein Anstieg  Op mit Thrombo 70 G/L Fragmin/d Schwere postoperative lokale Bltg: 8 Erykonserven, chir. Revision (Compartmentsyndrom), Thrombozytenkonzentrate, hd IgG, Cortison weiter, Fragmin ex, Thrombo ~ 70 G/L  Einzelfaktorenanalyse: F VIII normal, RiCof 21%, vWFAg 30%  Diagnose: vWS 2B

Therapie Desmopressin (DDAVP) vWF-hältiges Gerinnungsfaktorenkonzentrat Antifibrinoyltika (Aktivierter F VIIa, Novo Seven) Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms

Therapie - Übersicht Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms

Große Operation/schwere Blutung: RiCof (F VIII) > 50% für 1-2 Wochen Kleine Operation/leichte Blutung: RiCof (F VIII) > 30% für 3-5 Tage Diagnostik und Therapie des von Willebrand-Syndroms