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CKD-MBD? Beinharte Knochengrundlagen Sabine Schmaldienst Medizinische Universität Wien Klinik für Innere Medizin III Abteilung für Nephrologie und Dialyse.

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1 CKD-MBD? Beinharte Knochengrundlagen Sabine Schmaldienst Medizinische Universität Wien Klinik für Innere Medizin III Abteilung für Nephrologie und Dialyse Steinschaler Dörfl 1. Mai 2011

2 Die Hauptdarsteller Parathormon (PTH) Kalzium Phosphat Vitamin D

3 Terminologie Moe S et al. Kidney Int 2006;69:1945 Disturbances in mineral and bone metabolism are prevalent in CKD and are an important cause of morbidity, decreased quality of life, and extraskeletal calcification that have been associated with increased cardiovascular mortality. Renal osteodystrophy The term renal osteodystrophy should be used exclusively to define alterations in bone morphology associated with CKD The term CKD-MBD should be used to describe a broader clinical syndrome that develops as a systemic disorder of mineral and bone metabolism due to CKD, which is manifasted by abnormalities in bone and mineral metabolism and/or extraskeletal calcification. Überholt!

4 Renale Osteodystrophie Klassifikation

5 Typische Knochenveränderungen Osteitis fibrosa cystica high turnover – Ausdruck des sekundären und tertiären Hyperparathyreoidismus gekennzeichnet durch einen stark erhöhten Knochenumsatz Osteomalazie low turnover – verminderter und verlangsamter Knochen- umsatz; Volumen des nicht mineralisierten Knochens nimmt zu häufig bei Aluminiumüberladung Adynamische Knochenerkrankung low turnover – häufigste Störung Knochenumsatz und Osteoidbildung vermindert oft bei Unterdrückung der NSD-Aktivität (Vit-D Präparate, Ca-hältige Phosphatbinder, Dialysat-Kalzium Amyloidose des Knochens 2-M assoziiert bei Langzeitdialyse, Knochenzysten Gemischte Osteodystrophie

6 Osteitis fibrosa cystica high turnover – Ausdruck des sekundären und tertiären Hyperparathyreoidismus gekennzeichnet durch einen stark erhöhten Knochenumsatz

7 Osteitis fibrosa cystica Ursachen: Phosphat-Retention erniedrigtes freies Kalzium erniedrigtes 1,25-Vitamin D

8 Osteomalazie low turnover – verminderter und verlangsamter Knochen- umsatz; Volumen des nicht mineralisierten Knochens nimmt zu 1,25 Vitamin D-Mangel häufig bei Aluminiumüberladung

9 Aluminium und Knochen Miler PD. cJASN 2008;3:140

10 Adynamische Knochenerkrankung low turnover – häufigste Störung Knochenumsatz und Osteoidbildung vermindert oft bei Unterdrückung der NSD-Aktivität (Vit-D Präparate, Ca- hältige Phosphatbinder, Dialysat-Kalzium, Cinacalcet) Gesunder Knochen Adynamer Knochen Osteoklasten fehlen = reduzierter Abbau von altem Knochen

11 Faktoren die eine ABD begünstigen Hohe Kalziumbelastung Niedere PTH-Werte Vitamin D Überdosierung Höheres Lebensalter Diabetes mellitus CAPD verglichen mit HD

12 Amyloidose Amyloidose des Knochens b2-M assoziiert bei Langzeitdialyse, Knochenzysten

13 Röntgenbilder der renalen Osteodystrophie Images from Kline MJ Available at: Reprinted with permission from eMedicine.com, Inc., 2003.

14 ROD Veränderungen über die Zeit Malluche HH et al. Nephrol Dial Transplant 2004;19:S9

15 Hüftfraktur-Risiko (Männer) Dooley AC et al. Am J Kidney Dis 2008;51:38-44 GFR (mL/min/1.73 m 2 ): N = 13,632 CKD 3–4 N = 19,459 CKD 0–2 3 x häufiger

16 Danese MD et al. Am J Kidney Dis 2006;47:149–156 Evidenz von Beobachtungsstudien: Steigende PTH Werte können das Risiko von Frakturen steigern Relative risk of fracture per 100 pg/mL increase in PTH + 15% per 100 pg/mL increase + 33% per 100 pg/mL increase Fracture risk Hip Vertebral Baseline PTH 300–800 pg/mL

17 Einfluss von PTH auf die Entwicklung und das Fortschreiten der renalen Osteodystrophie Mixed Lesion Osteitis Fibrosa Normal Bone Formation High Low turnover High turnover Adynamic Osteomalacia Low PTH 300 pg/ml

18 Entwicklung der NSD-Hyperplasie Normal Secretory Cells Diffuse Hyperplasia Early Nodularity NodularSingle Nodule PTH Levels/Disease Severity Pathologic Adaptive SynthesisProgression of Hyperplasia Hours/DaysMinutesWeeks/Years VDR CaR Polyclonal: VDR CaR Monoclonal: Secretion

19 Mehr als nur der Knochen

20 Vaskuläre Verkalkungen

21 Gefäßverkalkungen

22 Prävalenz von vaskulären Kalzifikationen (CT) bei Gesunden und Patienten mit CKD 4 + 5

23 Gefäßverkalkungen und Überleben HD-Patienten

24 Extraartikuläre Verkalkungen

25 Niereninsuffizienz – KHK Rolle des 1,25 (OH) 2 Vitamin D GFR (mL/min/1.73 m 2 ) ,25D Lower range of 1,25D Patients With Elevated PTH (%)* CKD Stage 2 Stage 3 Calcitriol 1,25(OH) 2 D 3 (pg/mL) Stage 4

26 iPTH und kardiovaskuläre Mortalität Marco MP et al. Kidney Int 2003;63:111

27 Zusammenhang zwischen PTH und Überleben Kalantar-Zadeh K et al. Kidney Int 2010;78:S10

28 Vitamin D-zentrisches Weltbild Wetmore, Nature Clin Pract Nephrol 2009

29 1,25 (OH) 2 Vitamin D-Spiegel bei HD- Patienten (n=825) Wolf M et al. Kidney Int 2007;72:1004 niederMangel

30 Vitamin D – Einfluss auf S-Kalzium Slatopolsky. J Clin Invest 1984

31 PTH, Calcium und Phosphat sind mit erhöhter Morbidität und Mortalität vergesellschaftet Relative Risk of Death (n = 34,543) < –300300–600> 600 Plasma iPTH (pg/mL) Referent group * iPTH Relative Risk of Death (n = 40,538) Ca x P < 30 Ca x P (mg 2 /dL 2 ) Referent group 30–35 35–40 40–4545–5050–5555–60 60–65 65–70 70–75 75–80 > 80 * * * * * * * Corrected Serum Calcium (mg/dL) Calcium < 8.0 Referent group 8.0– – – – – –11.0 > 11.0 Relative Risk of Death (n = 40,538) Serum phosphorous (mg/dL) Phosphat < 3.0 Referent group 3.0– – – – – –9.0 > * * * * * Relative Risk of Death (n = 40,538) Block, J Am Soc Nephrol 2004

32 All-Cause and Cardiac Mortality vs. Serum-Phosphorus Sammeldaten aus 4 RCT 1184 Patienten unkontrollierbarer sHPT

33 Hyperphosphatämie manifestiert erst im CKD Stadium Kestenbaum B et al. J Am Soc Nephrol. 2004;16:

34 Neues Weltbild Phosphor – FGF23 Wetmore, Nature Clin Pract Nephrol 2009 Erhöhtes Serumphosphat

35 FGF23 and chronic kidney disease (CKD) stage inversely correlate with each other Guiterrez et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16:

36 FGF-23 vs. Phosphat Quartilen & Mortalität Gutierrez, N Engl J Med 2008

37 Mortalitätsrisiko Erreichen von Zielwerten Danese MD et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3: iPTH & Ca Ca & P PiPTHCaNoneAlliPTH & P Groups Defined by Targets Achieved No TargetsThree Targets (Reference) Two TargetsOne Target Relative Hazard of Death (95% CI) N = 22,937

38 Mortalitätsrisiko Erreichen von Zielwerten - Zeit Danese MD et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3: Relative Hazard of Death (95% CI) Number of Quarters in Target in First Year iPTHCalciumPhosphorous Reference N = 17,828

39 Wo fangen wir an?

40 Schlachtfeld CKD-MBD Kalzium, Vitamin D und Phosphatbinder Konfusion Kovesdy CP et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:168

41 1,25 (OH) 2 Vitamin D und Kalzifizierung Shroff R et al. JASN 2008;19:1239

42 1,25 (OH) 2 Vitamin D-Spiegel bei HD- Patienten Wolf M et al. Kidney Int 2007;72:1004

43 Orales Calcitriol reduziert Mortalität bei Dialysepatienten CORES-Study, n~ Naves-Diaz M et al. Kidney Int 2008;74:1070

44 Vitamin D: Die Dosis macht das Gift!

45 Phosphate binders have similar efficacy in reducing serum phosphate levels Time (weeks) Serum phosphorus levels (mg/dL) Ca (TTG) 1 Sevelamer (TTG) 1 Lanthanum 2 Ca (CARE) Adapted from: 1. Chertow GM et al. Kidney Int 2002;62:245– Hutchison A World Congress of Nephrology; Berlin, Germany 3. Qunibi W et al. Kidney Int 2004;65:1914–1926

46 Does CaxP play a role in vascular calcification? Clinical Evidence RIND-Study Block GA et al. Kidney Int 2005;68:1815

47 Ca-Konzentration im Dialysat

48 Cinacalcet improves all metabolic endpoints in OPTIMA BCT n=184 Cinacalcet n= Mean (SE) change from baseline (%) -46% 2% -7% 1% -5% 4% -12% 5% iPTH Ca** P Ca x P Messa, Clin J Am Soc Nephrol 2008

49 Cinacalcet reduziert kardiovaskuläre Krankenhausaufenthalte Cunningham J et al. Kidney Int 2005;68:1793

50 ADVANCE Study: Cinacalcet + Vit D vs. Vit D alone Raggi P et al. Nephrol Dial Transplant 2010, epub ahead Primärer Endpunkt

51 ADVANCE Study: Cinacalcet + Vit D vs. Vit D alone Raggi P et al. Nephrol Dial Transplant 2010, epub ahead

52 Für alles musste einmal die richtige Verwendung gefunden werden

53 CKD-MBD Konsequenzen Abnormal calcium, phosphorous, PTH, vitamin D metabolism Calcification Laboratory Abnormalities Calcification Vascular or other soft tissue calcification Renal Osteodystrophy Abnormal bone turnover, mineralization, volume, linear growth, or strength Bone pain Fractures Parathyroid hyperplasia Parathyroidectomy Cardiovascular events Hospitalization Mortality Clinical Consequences


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