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Parameter für den ersten antibiotischen Therapieansatz Pharmakokinetik und Resistenzen Einfluß auf die Antibiotikaauswahl ? Rainer Gattringer Univ.- Klinik.

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Präsentation zum Thema: "Parameter für den ersten antibiotischen Therapieansatz Pharmakokinetik und Resistenzen Einfluß auf die Antibiotikaauswahl ? Rainer Gattringer Univ.- Klinik."—  Präsentation transkript:

1 Parameter für den ersten antibiotischen Therapieansatz Pharmakokinetik und Resistenzen Einfluß auf die Antibiotikaauswahl ? Rainer Gattringer Univ.- Klinik f. Innere Medizin I Abteilung f. Infektionen u. Chemotherapie AKH-Wien

2 Steigende Resistenzraten - Italien: 36% Makrolid-Resistenz bei Pneumokokken - Spanien: 42% Penicillin-Resistenz bei Pneumokokken - Carbapenem-Resistenz bei Pseudomonas aeruginosa u. Acinetobacter spp. aeruginosa u. Acinetobacter spp. - Plasmid kodierte Linezolidresistenz bei S. aureus

3 Zunehmende Zahl an multiresistenten Keimen Zunehmende Zahl an multiresistenten Keimen !!!

4 (Über)Gebrauch von Antibiotika führt zu Resistenzen (Über)Gebrauch von Antibiotika führt zu Resistenzen Neue Substanzen sind aufgrund Resistenzproblematiken entwickelt worden Neue Substanzen sind aufgrund Resistenzproblematiken entwickelt worden Interesse der Firmen neue Substanzen zu entwickeln geht zurück Interesse der Firmen neue Substanzen zu entwickeln geht zurück Umso wichtiger vorhandene Substanzen optimal und schonend zu nützen Umso wichtiger vorhandene Substanzen optimal und schonend zu nützen

5 The WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance defines the appropriate use of antimicrobials as the cost- effective use which maximizes clinical therapeutic effect while minimizing both drug-related toxicity and the development of antimicrobial resistance The WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance defines the appropriate use of antimicrobials as the cost- effective use which maximizes clinical therapeutic effect while minimizing both drug-related toxicity and the development of antimicrobial resistance(http://www.who.int/drugresistance/WHO_Global_Strategy_English.pdf)

6 Vernünftiger Einsatz von Antibiotika Ideally antibiotic therapy should be directed by culture and knowledge of local susceptibility patterns Ideally antibiotic therapy should be directed by culture and knowledge of local susceptibility patterns Weber DJ; Int J Infect Dis; 2006 Sep; Suppl 2; s17 – 24 Narrow-spectrum penicillins are associated with lower resistance rates… Narrow-spectrum penicillins are associated with lower resistance rates… Mera RM et al., Microb Drug Resist; 200; 12(3): For effective treatment of infectious diseases, it is extremely important to reach pharmacologically active drug concentrations at the site of action ….For effective treatment of infectious diseases, it is extremely important to reach pharmacologically active drug concentrations at the site of action …. Food and Drug Administration Guidance for industry. Developing antimicrobial drugs general considerations for clinical trials. Draft guidance.

7 In ca. 30 % kann kein mikrobiologisch gesicherte Infektionsnachweis geführt werden obwohl eine Infektion nach klinischen Kriterien wahrscheinlich ist Alberti et al. 2002

8 Vor Beginn der Therapie Welcher Erreger ist am wahrscheinlichsten Welcher Erreger ist am wahrscheinlichsten Wie ist die Resistenzlage Wie ist die Resistenzlage Welche Antibiotika wurden bereits verabreicht Welche Antibiotika wurden bereits verabreicht

9 Welcher Erreger ist am wahrscheinlichsten Wo vermutet man die Infektion Wo vermutet man die Infektion Vorerkrankungen Vorerkrankungen (TX, Immunkompromitiert) Ambulant, nosocomial Ambulant, nosocomial Anamnese Anamnese (C 2 H 5 OH; von Wo kommt Patient)

10 Vor Beginn der Therapie Welcher Erreger ist am wahrscheinlichsten Welcher Erreger ist am wahrscheinlichsten Wie ist die Resistenzlage Wie ist die Resistenzlage Welche Antibiotika wurden bereits verabreicht Welche Antibiotika wurden bereits verabreicht

11 Wie ist die Resistenzlage Nicht nur in Österreich Nicht nur in Österreich Nähere Umgebung Nähere Umgebung Vor allem auf der eigenen Station Vor allem auf der eigenen Station MRSA - oder ESBL – Problem ? Müssen sie breitest beginnen und dann DEESKALIEREN?

12 Mikrobiologische Diagnostik durchführen Abnahme von Blutkulturen Harngewinnung (Antigen, Kultur) Stuhlproben Sputum oder Lavage

13 Vor Beginn der Therapie Welcher Erreger ist am wahrscheinlichsten Welcher Erreger ist am wahrscheinlichsten Wie ist die Resistenzlage Wie ist die Resistenzlage Welche Antibiotika wurden bereits verabreicht Welche Antibiotika wurden bereits verabreicht..prior hospitalisation and antibiotic use mabey contributes to development of early onset pneumonia due to multiresistant organism… Ibrahim et al.; 2000; Chest

14 Der erste Schuß sollte treffen ! Early goal directed therapy provides significant benefits with respect in outcome in patients with severe sepsis or septic shock. Early goal directed therapy provides significant benefits with respect in outcome in patients with severe sepsis or septic shock. Rivers E; NEJM; 2006

15 Vernünftiger Einsatz von Antibiotika Ideally antibiotic therapy should be directed by culture and knowledge of local susceptibility patterns Ideally antibiotic therapy should be directed by culture and knowledge of local susceptibility patterns Weber DJ; Int J Infect Dis; 2006 Sep; Suppl 2; s17 – 24 Narrow-spectrum penicillins are associated with lower resistance rates… Narrow-spectrum penicillins are associated with lower resistance rates… Mera RM et al., Microb Drug Resist; 200; 12(3): For effective treatment of infectious diseases, it is extremely important to reach pharmacologically active drug concentrations at the site of action ….For effective treatment of infectious diseases, it is extremely important to reach pharmacologically active drug concentrations at the site of action …. Food and Drug Administration Guidance for industry. Developing antimicrobial drugs general considerations for clinical trials. Draft guidance.

16 Pharmakokinetik/ Pharmakodynamik Die Wirkung des Lebewesens auf das Pharmakon Pharmakokinetik Die Wirkung des Pharmakons auf das Lebewesen Pharmakodynamik Mit der Applikation eines Pharmakons beginnt die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

17 Pharmakokinetik/ Pharmakodynamik Patient Drug Organismus Pharmakokinetik Toxizität Infektion Immunantwort Empfindlichkeit Pharmakodynamik

18 Zwei Arten der antibakteriellen Wirkung Konzentrations-abhängige Wirkung Konzentrations-abhängige Wirkung C max C max Zeit-abhängige Wirkung Zeit-abhängige Wirkung T >MIC

19 Cmax T>MIC

20 Maximale Konzentration

21 T > MIC

22 Konzentrations-abhängige Wirkung Aminoglykoside Aminoglykoside Fluoro-quinolone Fluoro-quinolone Amikacin (Biklin®) Tobramycin (Tobrasix®) Refobacin (Gentamicin®) Certomycin (Netilmicin®) Ciprofloxacin (Ciproxin®) Levofloxacin (Tavanic®) Ofloxacin ( Tarivid®) Moxifloxacin (Avelox®)

23 Zeit-abhängige Wirkung Beta-laktame Beta-laktamePenicillineCephalosporine Fosfomycin Fosfomycin Glykopeptide Glykopeptide Linezolid Linezolid Makrolide Makrolide Clarithromycin (Klacid®) Azithromycin (Zithromax®) Telithromycin (Ketek®) Vancomycin (Lilly®) Teicoplanin (Targocid®) Piperacillin (Tazonam®) Cefpirome (Cefrom®) Ceftriaxon (Rocephin®) Ceftazidim (Fortum®)

24 Entscheidend für eine erfolgreiche antimikrobielle Therapie Ausreichende Konzentrationen des verabreichten Antibiotikums am Infektionsort !

25 Plasma Konzentrationen = Konzentration am Wirkort

26 Plasma- und Gewebskonzentrationen Gattringer et al., AAC, 2004

27 Plasma- und Gewebskonzentrationen Joukhadar et al. (2001)

28 Gewebskonzentrationen Gewebskonzentrationen abhängig vom Penetrationsverhalten eines Antibiotikums - Größe des Moleküls - Ausmaß der Plasmaproteinbindung - pH-Wert von Körperflüssigkeiten - Organdurchblutung/Vaskularisation - Fettlöslichkeit

29 Relative Molekülmasse Antibiotikum Fosfomycin ß-Lactame 300 – 600 Ciprofloxacin331 Vancomycin1449 Linezolid340 Teicoplanin1993

30 Plasmaproteinbindung Plasmaproteinbindung (PPB) Nur der freie, nicht gebundene Teil eines Antibiotikums diffundiert in das Gewebe Nur der freie, nicht gebundene Teil eines Antibiotikums diffundiert in das Gewebe Wünschenswert: Wünschenswert: niedrige Plasmaproteinbindung

31 Plasmaproteinbindung Antibiotikum Plasmaproteinbindung % Fosfomycin0 ß-Lactame10-90 Ciprofloxacin30 Vancomycin10-50 Linezolid30 Teicoplanin90

32 Plasmaproteinbindung Cave ! PPB eines bestimmten Medikaments kann in klinischer Praxis von den in der Literatur als festen Werten angegebenen beträchtlich abweichen PPB eines bestimmten Medikaments kann in klinischer Praxis von den in der Literatur als festen Werten angegebenen beträchtlich abweichen Unter pathologischen Verhältnissen verändert sich das Ausmaß der Bindung eines Antibiotikums an die Plasmaproteine Unter pathologischen Verhältnissen verändert sich das Ausmaß der Bindung eines Antibiotikums an die Plasmaproteine

33 Plasmaproteinbindung Ceftriaxon Plasmaeiweißbindung 90 % Plasmaeiweißbindung 90 % (gemessen bei gesunden Probanden) Bei septischen Patienten Bei septischen Patienten Plasmaeiweißbindung 1 % - 60 % Joynt et al. 2001

34 Organdurchblutung Schlechte Durchblutung Niedrige Antibiotikakonzentrationen am Wirkort am WirkortTherapieversagen

35 Fettlöslichkeit/Lipophilie Fettlöslichkeit wird durch den Fettlöslichkeit wird durch den Octanol-Wasser (O/W) Verteilungskoeffizienten beschrieben Je höher dieser Parameter einer Substanz Je höher dieser Parameter einer Substanz desto größer Anteil in der Octanolfraktion einer Testlösung und somit ihrer Lipophilie Lipophile Substanzen penetrieren leichter die Zellmembranen Lipophile Substanzen penetrieren leichter die Zellmembranen Wichtig bei Penetration in das ZNS Wichtig bei Penetration in das ZNS

36 Frage: Warum ist manchmal die antimikrobielle Therapie beim septischen Patienten nicht erfolgreich, obwohl ein sensibler Erreger bekannt ist?

37 Antibiotikadosierungen basieren sehr oft auf Daten von Patienten, die nicht kritisch krank waren

38 Gesund versus kritisch krank !

39 Pathophysiologische Veränderungen führen zu Änderungen der Verteilung undElimination

40 Einfluß auf Antibiotikakonzentrationen Gewebsminderperfusion der Muskulatur und Haut Gewebsminderperfusion der Muskulatur und Haut Abfall des Plasmaalbumins Abfall des Plasmaalbumins Änderung der Proteinbindung Änderung der Proteinbindung Erhöhtes Verteilungsvolumen Erhöhtes Verteilungsvolumen Hochregulation von aktiven Transportmechanismen Hochregulation von aktiven Transportmechanismen(Membran-P-Glykoprotein) Veränderte Metabolisierung Veränderte Metabolisierung in Niere und Leber

41 Einfluß auf Antibiotikakonzentrationen third spacing Capillary leak Shift von Volumen und Plasmaproteine in den extravasculären Raum

42 SEPSIS Erhöhter Herzindex Erhöhte Kapillarpermeabilität Organ- versagen Erhöhte Clearance Erhöhtes Verteilungsvolumen Verlängerte Halbwertszeiten Verminderte Clearance Niedrigere AB-Konzentrationen Erhöhte AB-Konzentrationen

43 Veränderung der Pharmakokinetik von AB beim kritisch Kranken in vielen Studien gezeigt Triginer et al. Intens Care Medicine 1990 Triginer et al. Intens Care Medicine 1990 McKindley et al. Arch Surg 1995 McKindley et al. Arch Surg 1995 Tam et al. JAC 2002 Tam et al. JAC 2002 Rebuck et al. Pharmacotherapy 2002 Rebuck et al. Pharmacotherapy 2002 Studien über Plasmaspiegel Punktuelle Messungen keine pharmakokinetischen Profile

44 Plasma Konzentrationen = Konzentration am Wirkort

45 Wichtig! Daten über Konzentrationen des AB im Gewebe

46 Plasma- und Gewebskonzentrationen Joukhadar et al. 2002

47 Plasma- und Gewebskonzentrationen Probanden Intensivpatient Dehghanyar et al; AAC; 2005 Buerger et al.; AAC; 2006

48 Plasma- und Gewebskonzentrationen Zeitlinger et al.; AAC; 2003

49 SEPSIS Erhöhter Herzindex Erhöhte Kapillarpermeabilität Organ- versagen Erhöhte Clearance Erhöhtes Verteilungsvolumen Verlängerte Halbwertszeiten Verminderte Clearance Niedrigere AB-Konzentrationen Erhöhte AB-Konzentrationen Höhere Dosierung !

50 SEPSIS Erhöhter Herzindex Erhöhte Kapillarpermeabilität Organ- versagen Erhöhte Clearance Erhöhtes Verteilungsvolumen Verlängerte Halbwertszeiten Verminderte Clearance Niedrigere AB-Konzentrationen Erhöhte AB-Konzentrationen Dosisanpassung! Filtration/Dialyse

51 Aminoglycoside Septische Patienten ohne Niereneinschränkung Septische Patienten ohne Niereneinschränkung Erhöhte Clearance Erhöhte Clearance Niedrige Spitzenkonzentrationen Niedrige Spitzenkonzentrationen Bei Einschränkung der Niere Bei Einschränkung der Niere Gefahr der Toxizität Gefahr der Toxizität

52 Dosisanpassung ? Patient wird gesund

53 Rezept Erregerdiagnostik Erregerdiagnostik Vor der empirischen Gabe Vor der empirischen Gabe - Wo sitzt die Infektion - Welcher Erreger am wahrscheinlichsten - Wie ist meine Resistenzsituation - Welche AB - Vortherapie

54 Rezept Beginn mit hohen Dosen Beginn mit hohen Dosen - immer wieder adaptieren Antibiotikum Antibiotikum - soll hohe Konzentrationen am Ort des Geschehens erreichen Ort des Geschehens erreichen Rezept immer wieder an die Situation anpassen (AB – Verantwortliche!) Rezept immer wieder an die Situation anpassen (AB – Verantwortliche!)

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