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13. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Empirische Molekülmechanik-Kraftfelder Prinzip Gebundene Wechselwirkungen Nichtgebundene Wechselwirkungen.

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1 13. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Empirische Molekülmechanik-Kraftfelder Prinzip Gebundene Wechselwirkungen Nichtgebundene Wechselwirkungen Varianten von Kraftfeldern Einsatzgebiete Validierung Lesehinweise: Kapitel 7.3 und 8 aus [Schlick] Kapitel 2 aus [Jensen] [Schlick] Fig. 7.3

2 23. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Wir entwickeln unser eigenes Kraftfeld Wie ändert sich Energie dieses Moleküls, wenn man um seine zentrale Bindung dreht? Welche Konformation ist energetisch günstiger?

3 33. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Warum Molekülmechanik-Kraftfelder? Numerische Berechung der elektronischen Energie für gegebene Kernkonfiguration mit Methoden der Quantenchemie sehr aufwändig. Molekülmechanik ersetzt explizite Betrachtung der elektronischen Freiheitsgrade durch parametrisierte Energiefunktion, eine analytische Funktion der Kernkoordinaten. Diese Funktion kann auf dem Computer auch für Systeme mit Millionen von Teilchen sehr schnell ausgewertet werden. [Schlick] Fig. 7.3

4 43. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Molekül-Mechanik Gestützt auf physikalische und chemische Erfahrung, interpretiere Moleküle in Gleichgewichtszuständen als mechanische Einheiten, - bestehend aus einfachen Elementen wie Kugeln (Atomen) - verbunden durch steife Stöcke oder elastische Federn (Bindungen) und flexible Verbindungen (Bindungswinkel und Diederwinkel). erklärt Name Molekülmechanik (MM). MM ist heute Standardmethode der strukturellen Chemie. Mathematische Formel für die Auslenkung einer Feder (Hookesches Gesetz) soll zur Beschreibung der Fähigkeit dienen, mit der Bindungen gestreckt, verbogen und verdreht werden.

5 53. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Molekül-Mechanik mit empirischen Kraftfeldern Es gibt z.B. spezialisierte Kraftfelder für Wasser (einfaches Molekül, aber unglaublich komplexes Lösungverhalten) und andere Lösungsmittel wie Methanol, CHCl 3, Proteine/Peptide Nukleinsäuren (DNA, RNA) Phospholipide Polymere, Zucker Metallatome, anorganische Verbindungen, Bioanorganik … (kompliziert mit Kraftfeldern zu beschreiben, da d-Orbitale = räumliche Anisotropie für Koordination wichtig sind)

6 63. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry E sterisch = kovalente (gebundene) Wechselwirkungen + nicht-kovalente (nicht-gebundene) Wechselwirkungen =E Bindungen + E Winkel + E Torsion + E Bindung-Winkel E van-der-Waals + E elektrostatisch + E H-Bindungen + E andere... Kraftfeldenergie = Sterische Energie XX X

7 73. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Kraftfeldparametrisierung Kovalente Terme - Bindungslängen und -winkelaus Röntgenstrukturen (CSD) - DiederwinkelStereochemie - Kraftkonstantenz.B. aus Infrarot-Daten für Schwingungsspektren Richtige Probleme lediglich bei Verwendung von Kreuztermen im Kraftfeld Genauestes Kraftfeld: Merck Kraftfeld MMFF, wurde gegen aufwändige quantenchemische Rechnungen parametrisiert. Nicht-kovalente Terme Tunen, damit insgesamt korrektes Sampling von Konformationen und korrekte Berechnung von relativen Unterschieden von E und G.

8 83. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Innere Energie – sterische Energie Die Summe der Beiträge der verschiedenen Molekülmechanik-Terme wird die sterische Energie eines Moleküls genannt. In den einfachsten Kraftfeldern benötigt man für Alkane ca Parameter. Solche Kraftfelder sind ausreichend zur Beschreibung der molekularen Struktur und von Energieunterschieden. Die mit dem Kraftfeld berechneten Werte sind jedoch erheblich unsicherer als experimentelle Werte. Um diese besser zu reproduzieren, sind entweder eine grössere Anzahl an Parametern oder kompliziertere Ausdrücke des Kraftfelds notwendig.

9 93. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Der Begriff sterische Energie hat keine physikalische Bedeutung – WW ergibt sich aus WW von Molekülorbitalen, sterische Energie ist in verschiedenen Programmen unterschiedlich definiert Vorsicht also beim Vergleich der Energie von Strukturen, die mit verschiedenen Programmen optimiert wurden Vergleiche nur ISOMERE Strukturen miteinander, die GLEICHE Anzahl und Sorte von Bindungen besitzen (Konformere, Stereoisomere). Sterische Energie

10 103. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Federpotential für kovalente Bindungen Bindungslängen weichen gewöhnlich wenig von ihren Gleichgewichtswerten ab. Beschreibe Auslenkung durch einfache mathematische Formeln, wie die für harmonischen Oszillator (Hookesches Gesetz): : Winkelgeschwindigkeit (Umdrehungen pro Einheitszeit), mit Zirkularfrequenz = c /, Lichtgeschwindigkeit c und Wellenlänge Zugehörige potentielle Energie der Bindung:

11 113. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Morse-Potential für Bindungen Energie für Streckung bzw. Kompression einer Bindung wird am besten durch Morse-Potential beschrieben. Seine Berechnung durch Exponentialfunktion ist aufwändig und benötigt 2 Parameter für jede Bindung S m : Breite des Potentialminimums D :Tiefe des Potentialminimums

12 123. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Vergleich von Bindungsstreckpotentialen JE Wempler

13 133. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Parametrisierung der Bindungsenergie Harmonisches Potential (AMBER, CHARMm, TRIPOS, GROMOS) Kubisches Potential (MM2) Quartisches Potential (MM3) Morse Potential (CVFF) Berechnung komplizierter Potentiale (z.B. mit Exponentialfunktion) erfordert erheblich grösseren numerischen Aufwand.

14 143. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry In Quantenchemie gibt es nur eine Sorte von Sauerstoffatom. Unterschiedliche Ausprägungen (Ester-Sauerstoff, Carbonyl-Sauerstoff …) ergeben sich durch elektronische Polarisationseffekte und entsprechende Relaxation der Kernkoordinaten. MM verzichtet jedoch - gewöhnlicherweise auf explizite Polarisationseffekte und - immer auf eine Antwort der Kernkoordinaten. MM-Kraftfelder müssen für verschiedene chemische Situationen verschiedene Parametrisierungen der chemischen Elemente (Atomtypen) bereitstellen. Atomtypen

15 153. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry MM2 Atomtypen (ein paar der 71) 13Brbromine 14Iiodine 15Ssulfide (-S-) 16S+sulfonium 17Ssulfoxide (use S=O) 18Ssulfone (use two S=O) 19 Sisilane 20LPlone pair of electrons 21Hhydroxyl hydrogen 22Ccyclopropane carbon 23Hamine hydrogen 24Hcarboxylic acid hydrogen 1Csp 3 carbon 2Csp 2 carbon (C=C) 3Csp 2 carbon (C=O) 4Csp carbon 22Ccyclopropane 29C.radicale 30C+Carbokation 38Csp 2 carbon (cyclopropene) 50Csp 2 carbon (aromatic) 5 Hhydrogen (see others) 6Ooxygen (single bonded) 7Ooxygen (double bonded) 8Nsp 3 nitrogen 9Nsp 2 nitrogen 10Nsp nitrogen 11 Ffluorine 12Clchlorine

16 163. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Normalmoden aus vibrationeller Spektroskopie 1 = 3657 cm -1 2 = 3776 cm -1 3 = 1595 cm -1 symmetrischeasymmetrischeBiegungs- StreckschwingungStreckschwingungschwingung Normalmoden eines Wassermoleküls [Schlick, Fig. 8.1] Asymmetrische Schwingung ist energetisch etwas aufwendiger als symmetrische Schwingung ( höhere Wellenzahl). Biegeschwingung rechts erfordert geringsten Energieaufwand.

17 173. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry In-Plane und Out-of-Plane Bending 2 Arten von Biegeschwingungen in der Ebene 2 Arten ausserhalb der Ebene. Graue Atome: Referenzposition des Moleküls. Schwarze Atome: Position nach Verschiebung. Im wagging Modus (links) bewegen sich beide Atome auf den Betrachter zu, während sich beim twisting (rechts) ein Atom auf den Betrachter zu, und das andere von ihm weg bewegt.

18 183. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Parametrisierung der Bindungswinkelenergie Harmonisches Potential (AMBER, CHARMm, CVFF, TRIPOS, GROMOS) Kubisches Potential (MMFF94) Potential 6-ter Ordnung (MM2) Morse Potential (MM3)

19 193. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Torsionsenergie Steht im Zusammenhang mit der Rotationsbarriere, die auch andere Energiebeiträge wie vdW-WW enthält. Potentielle Energie verhält sich periodisch entsprechend den Überlappungen während Rotationen um Bindungen. gaucheEclipsed eclipsedAnti

20 203. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry E torsion = 0.5 V 1 (1 + cos ) V 2 (1 + cos 2 ) V 3 (1 + cos 3 ) Torsionsenergie

21 213. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Butan Rotations-Barriere als Summe zweier Ausdrücke: (1+ cosq) + (1 + cos3q)

22 223. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Gekoppelte intramolekulare Kräfte [Schlick, Fig. 8.7] Die nicht-gekoppelten kovalenten Terme sind nahezu identisch in den üblichen Kraftfeldern. Kreuzterme wichtig bei Betrachtung von Molekülen in Gasphase (Solvens fehlt, der Freiheitsgrade sonst miteinander koppelt). Bis auf CVFF verzichten alle gebräuchlichen Protein-Kraftfelder auf die Verwendung von Kreuztermen.

23 233. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Nicht-gebundene Wechselwirkungen Möglichkeiten zur Parametrisierung: [Leach] Ungeladene Edelgasatome wechsel- wirken nur durch vdW-Kräfte.

24 243. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Van der Waals Wechselwirkung vdW-Wechselwirkung beruht auf Überlappung der Elektronenwolken zweier Atome (Elektronenkorrelation). Kann man sich als induzierte Dipol-Dipol-Wechsel- wirkung vorstellen. Im Nahbereich herrscht starke Abstoßung durch WW der Elektronen. Ist jedoch anziehend bei mittleren Abständen und fällt für größere Abstände mit 1/r 6 ab. Modelliere also durch: In Kraftfeldern wird für jeden Atomtyp ein Satz von A ii und B ii gefittet.

25 253. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Van der Waals Wechselwirkung Analoge Darstellung: mit dem Kollisionsdurchmesser und der Tiefe des Energieminimums. (Analog kann man das Potential auch mittels r m = r* ausdrücken, dem Punkt, an dem die Energie minimal ist.) Aus folgt Durch Vergleich mit ergibt sich:

26 263. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Kombinationsregeln Für beliebige Wechselwirkungen E ij wird dann meist die folgende Kombinationsregel verwendet (Lorentz-Berthelot): Geometrisch:r* AB = ½ (r* AA + r* BB ) bzw. AB = ½ ( AA + BB )

27 273. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Elektrostatik: Cut-offs? Van der Waals Kräfte und Wasserstoffbrücken haben eine starke Abstandsabhängigkeit. Jenseits einer bestimmten Entfernung ist die Kraft vernachlässigbar klein. Elektrostatische Kräfte können je nach Umgebung (Dielektrizitätskonstante) erheblich langreichweitiger sein. Um CPU-Zeit zu sparen, verwendet man jedoch oft cut-offs = Abschneideradien für diese Kräfte, meist im Bereich von 10 bis 15Å. Cut-offs können zu speziellen Artefakten führen, siehe Vorlesung 4.

28 283. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Elektrostatische Wechselwirkung 0 = 8, As/Vm : elektrische Feldkonstante r : relative Dielektrizitätskonstante des Mediums z.B. 2 im Proteininneren und innerhalb von Membranen 80 in Wasser Benutze in Molekülmechanik üblicherweise r = 1 für alle Wechselwirkungen zwischen explizit dargestellten Atomen. Um Rechenzeit zu sparen, verzichtet man manchmal auf Solvensmoleküle. Modelliere deren Einfluss durch distanzabhängige Dielektrizitätskonstante r = r, nach dem Motto: wenn Lösungsmittelmoleküle da wären, würden sie sich so orientieren um alle Paarwechselwirkungen abzuschirmen. q i und q j sind geeignete atomare Punktladungen.

29 293. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry atomare Punktladungen Atomare Punktladungen sind keine quantenmechanischen Observablen! Es gibt unzählig viele verschiedene Energiedekompositionsschema, Punktladungen aus quantenchemischen Rechnungen zu erzeugen/berechnen etc. z.B. Ladungen aus dem electrostatic potential fit. Input: elektrostatisches Potential aus Wellenfunktion: mit den Orbitalfunktionen i und den Elementen der Dichtematrix P Optimiere atomare Punktladungen Q A auf Atomkernpositionen des Moleküls R A, so dass Differenz von V qm und V Punktladung möglichst gering in einer grossen Menge von Punkten in der Nähe des Moleküls.

30 303. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Parametrisierung der nichtgebundenen Wechselwirkungen nicht-kovalente Terme Lennard-Jones-Ww und Coulomb-WW im Nahbereich eng gekoppelt, im Fernbereich wirkt jedoch fast nur Coulomb-WW. Problem: nicht-kovalente WWs können nur schlecht mit quantenmechanischen Methoden berechnet werden. Grund: Dispersionswechselwirkung beruht auf Korrelation der Elektronen. Diese ist in Hartree-Fock gar nicht, in DFT und MP2 nur zum Teil enthalten. Lediglich Coupled Cluster-Methoden erlauben es, Wechselwirkungsenergien von Molekülen akkurat zu berechnen. Daher: gib entweder atomare Punktladungen oder vdW-Wechselwirkungen vor und fitte den anderen Term sodass die Summe aus E coulomb + E vdW geeignete experimentelle Daten richtig wiederspiegelt.

31 313. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Klassifizierung von Kraftfeldern Klasse 1 – harmonische Terme, nur diagonale Terme in der Matrix der Kraftkonstanten; Strukturvorhersage Klasse 2 – kubische und höhere Terme und Off-Diagonalen- Elemente; Vorhersage von Struktur und Vibrationsspektren. Ansatz: berechne QM-Energien für Konformationslandschaft, erste und zweite Ableitungen nach den kartesischen Koordinaten, Fit mit analytischen Ausdrücken Vorteil: unbegrenzte Anzahl an Datenpunkten Kraftfeld kann konsistent für jede Sorte von Molekülen gefittet werden. Klasse 3 – wie Klasse 2, aber mit chemischen Effekten wie Elektronegativität, Hyperkonjugation AMBER CHARMm MM2 MM3 MMFF94 MM4

32 323. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Numerische Kraftfelder z.B. Florian Müller-Plathe (IU Bremen) Für komplexe Polymerlösungen können manchmal keine analytischen Kraftfelder gefunden werden Tabelliere Wechselwirkungen bzw. verwende iterative Prozedur um Parameter zu erhalten Problem: solche Kraftfelder sind oft nicht transferierbar.

33 333. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Populäre Kraftfelder für Bio- + organische Moleküle KraftfeldAtom- typen E bond E stretch E vdW E coul E cross Moleküle MM2 (Allinger) 71P3P2+6Exp –6DipolSbAllgemein MM3 (Allinger) 153P4P6Exp –6Dipolsb, bb, st Allgemein CVFF (Biosym) 53P2 oder Morse P26-9Monopolss, bb, sb, btb Allgemein TRIPOS31P2 6-12Monopol-Allgemein MMFF (Merck) 99P4P37-14Monopolsballgemein AMBER94,OPLS (Kollman, Jorgensen) 41 P2 6-12Monpol (Dipol) -Protein, Nuklein- säuren, Lipide CHARMm (Karplus) 29P2 6-12Monopol-Protein, Nuklein- säuren, Lipide GROMOS96 (van Gunsteren) P2 6-12Monopol-Protein, Nuklein- säuren, Lipide ECEPP (Scheraga) fix Monopol-Protein

34 343. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Molecular Modelling Programme AMBER (Peter Kollman, UCSF) CHARMm (Martin Karplus, Harvard) GROMOS03 (Wilfred van Gunsteren, ETH Zürich) GROMACS (Mark, Berendsen, Univ Groningen) DISCOVER (Biosym/MSI/Accelrys) TINKER (Jay Ponder, WUSTL) NAMD (Klaus Schulten, Univ Illinois) NWChem (Pacific Northwest Nat Lab) HyperChem (MM+, OPLS, AMBER, BIO+) Spartan (MM3, MMFF, Sybyl) Wavefunction Inc Titan (like Spartan, but faster; MMFF) Alchemy2000 (Sybyl) Gaussian 98 Schroedinger Inc

35 353. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Einsatzgebiete der Molekülmechanik (1) Kristallographische Verfeinerung – Simulated Annealing Verfeinerung von NMR-Daten (2) Generierung von Startstrukturen für quantenchemische Rechnungen (3) Konformationssampling, Absuchen der Energie-Hyperfläche nach Konformationen mit niedriger Energie mit Moleküldynamik, Monte-Carlo, Simulated Annealing, Genetischen Algorithmen, Stochastischer Dynamik, Brownscher Dynamik (4) Berechnung von Unterschieden der Freien Enthalpie: FEP free energy perturbation calculations (5) Scoring: Bewertung von Komplexen aus Protein:Liganden-Docking

36 363. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Berechnete Geometrien sind üblicherweise recht genau: –Bindungslängen innerhalb von 0.1 Å = 0.01 nm = 10 pm der experimentellen Werte –Bindungswinkel innerhalb von 2° der experimentellen Werte. Berechnete Energien sind üblicherweise ganz gut: –Bildungsenthalpien innerhalb von 10 kJ/mol der experimentellen Werte MM-Rechnungen daher nützlich als Input-Geometrien für aufwändigere MO- Rechnungen. Erfolgreicher Einsatz von Molekülmechanik

37 373. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Rechnungen beinhalten keine Elektronen! Keine Wechselwirkung von Orbitalen Auswahl der Atomtypen essentiell wichtig für berechnetes Ergebnis: –Z.B. enthält AMBER-Kraftfeld 5 verschiedene Typen von Sauerstoff: in Carbonyl-Gruppen, in Hydroxyl-Gruppen, in Säuren, in Estern/Äthern, in Wasser –Delokalisierte -Elektronensysteme werden nicht berücksichtigt. Alle Systeme sind im Grundzustand, also nicht im Übergangszustand einer chemische Reaktion (TS) oder in elektronisch angeregten Zuständen (*) Einschränkungen des Molekülmechanik-Ansatzes

38 383. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Im folgenden konzentrieren wir uns auf Protein-Kraftfelder und deren Einsatz in den Bereichen: - Lösungsverhalten in Wasser - Dynamische Eigenschaften - Konformationelle Eigenschaften von gefalteten Peptiden Testung von Molekülmechanik-Kraftfeldern

39 393. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Wasser ist bezüglich seines Aufbaus eines der einfachsten chemischen Systeme und bezüglich seiner Eigenschaften eines der kompliziertesten. Verschiedene Parametrisierungen von Wasser benutzen unterschiedlich komplizierte Ansätze (siehe Abb.): (a) Nur die drei Atome O, H und H (b, c) die Ladung des Sauerstoffs ist entweder zwischen die beiden Hs (c) oder nach außen verschoben (b) (d) Die Ladung des Sauerstoffs wird auf zwei Positionen etwa an der Position der freien Elektronenpaare aufgeteilt. Die vdW-Zentren liegen in den Atomkernen. Kraftfelder für Wasser chemistrystructure.html

40 403. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Es wurden über 50 verschiedene Kraftfeldmodelle für Wasser konstruiert. Die beiden Familien SPC und TIP sind im Bereich der biomolekularen Simulationen am verbreitesten. Das Dipolmoment eines Wassermoleküls in Vakuum ist 1.85 D. In Lösung wird das Molekül jedoch polarisiert, d.h. sein Dipolmoment steigt auf ca. 2.6 D. Kraftfelder für Wasser ModelTyp Å] [kJ mol] l 1 [Å]l2[Å]l2[Å]q 1 [e]q 2 [e] [º] SPCA SPC/EA TIP3PA TIP4PC TIP5Pd

41 413. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Mit diesen Kraftfeldern wurden Moleküldynamiksimulationen für Wasserboxen durchgeführt und die sich ergebenden Eigenschaften bestimmt. Kraftfelder für Wasser: Eigenschaften ModelDipolmoment [D] Dielektrizitäts -konstante r Selbst-Diffusion [10 -5 cm 2 s -1 ] Mittlere Konfigura- tionsenergie [kJ mol-1] Dichte- maximum [ºC] Expansions- koeffizient [10 -4 ºC -1 ] SPC SPC/E ? TIP3P TIP4P TIP5P Expt.2.65, Manche Eigenschaften passen sehr gut zu den experimentellen Werten, andere nicht so gut. Es ist einfach unmöglich, mit einem derart einfachen Modell so viele verschiedene Eigenschaften exakt nachzumodellieren.

42 423. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Beobachtung für GROMOS87 ca. 1993/1994: - Löslichkeit aliphatischer Kohlenwasserstoffe in Wasser zu gut. - Lysozym-Protein entfaltet sich in Simulation bei Raumtemperatur spontan! Unser Ansatz zur Optimierung: Berechne die freie Lösungsenthalpie G hydr eines Propanmoleküls CH 3 -CH-CH 3 in SPC/E-Wasser aus MD-Simulation, in deren Verlauf die Wechselwirkung des Propans ausgeschaltet werden (siehe V5) Tuning eines Kraftfelds: GROMOS87 Helms & Wade, J Comp Chem 18, 449 (1997) C 12 Parameter zwischen aliphatischem Kohlenstoffatom und den Sauerstoffatomen des Wassers (OW) bestimmt, wie nahe Wasser dem Propan nahe kommen.

43 433. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Später erfolgte Reparametrisierung des Kraftfelds GROMOS87 GROMOS96: (a) Packung aromatischer Ringe wurde durch Einführung expliziter Wasserstoffatome begünstigt, die Quadrupolmoment generieren, (b) Balance der apolar-apolaren, apolar-polaren und polar-polaren Paarwechselwirkungen wurde angepasst, (c) Kraftkonstanten der und -Winkel des Rückgrats wurden leicht erhöht. Welche Auswirkungen hat dies auf dynamische Eigenschaften eines Proteins in MD-Simulation? Vergleiche mit experimentellen NMR-Daten. Reparametrisierung GROMOS96

44 443. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Vergleich von 6 MM-Kraftfeldern für Ala-Ala-Ala Mu, Kosov & Stock, J Phys Chem B 107, 4064 (2003) Große Unterschiede zwischen Standard- Kraftfeldern! Parametrisierung ist keineswegs trivial. Amber94Amber96Charmm98 Gromos96Gromos01OPLS

45 453. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Vergleich von 6 MM-Kraftfeldern für Ala-Ala-Ala Mu, Kosov & Stock, J Phys Chem B 107, 4064 (2003) zentraler Diederwinkel in Tri-Alanin: - unterschiedliche Lage der Maxima und - unterschiedliche Dynamik!

46 463. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Vergleich zweier MM-Kraftfelder in Peptid-Simulationen Cys-(Ala-Gly-Gln )n=1,2 -Trp Exp: elektronisch angeregter Triplet-Zustand von Trp wird durch Cys am anderen Ende des Peptids gequencht (abgeregt). Verwende MD-Simulationen mit AMBER94 bzw. CHARMM22 Kraftfeld um Peptid- Konformationen zu charaktisieren. Abb. zeigt, dass beide Kraftfelder 5 ns zur Kontaktbildung vorhersagen. Dann: Modell über Trp-quenching. Yeh, Hummer, JACS 124, 6563 (2002)

47 473. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Vergleich zweier MM-Kraftfelder in Peptid-Simulationen End-zu-End-Abstand der beiden Peptidenden beide Kraftfelder erzeugen vollkommen unterschiedliche strukturelle Ensembles. AMBER94 favorisiert helikale Konformationen des Rückgrats, CHARMM favorisiert ausgestreckte Konformationen. Welchem soll man nun trauen? CAGQW (solid)C(AGQ) 2 W (dashed) blau: AMBER rot: CHARMM

48 483. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry verbesserungswürdige Aspekte von Kraftfeldern - Berechnung der Partialladungen - Verbesserung des elektrostatischen Potentials, z.B. durch Verwendung von distributed multipoles - Solvensdarstellung - Interpretation von Resultaten ohne Solvens - durch die Verwendung von kartesischen bzw. internen Koordinaten eingeführte Näherungen - widersprüchliche Resultate von unterschiedlichen Kraftfeldern.

49 493. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Fazit 1: blanker Horror Molekül-Mechanik Methode ist grobe Vereinfachung. Rechtfertigung lediglich historisch durch anfänglich geringe Rechnerresourcen. - Schöpfer der verschiedenen empirischen Kraftfelder teilen Energiebeiträge auf sehr unterschiedliche Weisen auf: - Manche verwenden jede mögliche Art von Wechselwirkungen: - Andere verwenden lediglich 5-10 Terme. Fehlende Terme müssen durch willkürliche Parametrisierung aufgefangen werden - Wert des Potentials besitzt keine physikalische Bedeutung, sondern hängt von Potentialfunktion und Parametern ab.

50 503. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Fazit 2: Kraftfelder besitzen praktischen Wert Relativer Energieunterschied von Isomeren wird von MM-Kraftfeldern gewöhnlich gut vorhergesagt Kraftfelder gut geeignet für konformationelle Analysen (evtl. bis auf Peptide = sind besonders problematisch) Kraftfelder erlauben auf einfache Weise Berechnung von intermolekularen Wechselwirkungen. Kraftfeld-Berechnungen sind extrem schnell nur Kraftfelder sind in der Lage, grosse Systeme mit 1000 – Atomen zu behandeln und dies sogar dynamisch.

51 513. Vorlesung SS 2005 Computational Chemistry Es gibt viele lokale Minima; aber nur EIN global Minimum Methoden: Newton-Raphson (Block-Diagonale), Steepest Descent, Conjugate Gradient, andere globales Minimum lokale Minima nächste Woche: Suche im Konformationsraum


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