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11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/061 Vorhersage von Moleküleigenschaften (I) Leitmotiv beim rational drug design Prinizipielle Frage.

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1 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/061 Vorhersage von Moleküleigenschaften (I) Leitmotiv beim rational drug design Prinizipielle Frage ist: Wie hängt der biologische Raum (Aktivität) mit dem chemischen Raum (Struktur) bei Verbindungen zusammen ? Lassen sich aus der Struktur Voraussagen treffen ? QSAR und QSRP

2 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/062 Vorhersage von Moleküleigenschaften (II) Was sind Moleküleigenschaften ? Molekülmasse MW (aus der Summenformel C 12 H 11 N 3 O 2 ) Schmelzpunkt Siedepunkt Dampfdruck Wasserlöslichkeit Ladung Dipolmoment Polarisierbarkeit Ionisationspotential Elektrostatisches Potential Unmittelbar aus der Wellenfunktion des Moleküls berechenbar Observablen

3 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/063 Vorhersage von Moleküleigenschaften (III) Alle Moleküleigenschaften die sich mit physiko-chemischen Methoden messen lassen (sog. Observablen) können umittelbar mit quantenmechanischen Verfahren berechnet werden. Notwendig: Mathematische Beschreibung der Elektronenverteilung z.B. durch die Wellenfunktion des Moleküls Elektronenverteilung Positionen der KerneMolekülmechanik (MM) Quantenmechanik (QM)

4 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/064 Quantenmechanik (I) Im Rahmen des mathematischen Formalismus sind eine Reihe von Näherungen erfoderlich. Eine der grundlegensten ist die Separierung der Bewegung der Kerne von denen der Elektronen, die sog. Born-Oppenheimer Näherung: Die Wechselwirkung zwischen geladen Teilchen (Elektronen, Kerne) läßt sich durch das Coulombsche Gesetz ausdrücken Atomkerne sind > 1000 mal so schwer wie Elektronen und folgen den Bewegungen der schnelleren Elektronen

5 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/065 Quantenmechanik (II) Die zeitliche Bewegung gemäß der klassischen Mechanik ist entsprechend des 2. Newtonschen Gesetzes gegeben Elektronen sind sehr kleine Partikel (Quanten) die deshalb sowohl Teilchen- als auch Wellencharakteristik aufweisen: TeilchenWelle Galvanische Beugung am Spalt Abscheidung

6 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/066 Schrödinger Gleichung (I) Elektronen können als Wellenfunktion durch die zeitabhängige Schröder Gleichung beschrieben werden Falls der Hamiltonoperator H zeitunabhängig ist, kann die Zeitabhängigkeit der Wellenfunktion als Phasenfaktor ausgeklammert werden, was zur zeitunabhängigen Schrödinger Gleichung führt

7 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/067 Die Wellenfunktion Das Quadrat der Wellenfunktion gibt die Wahrscheinlichkeit P an, das Teilchen (Elektron) an einer bestimmten Stelle im Raum anzutreffen P ist eine Observable während die Wellenfunktion selbst keine physikalische beobachtbare Größe ist. Integration über den gesammten Raum muß 1 ergeben. Die Wellenfunktion ist ein mathematischer Ausdruck der die räumliche Anordnung der (fluktuierenden) Elektronen beschreibt

8 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/068 Der Hamiltonoperator mit dem Quadrat des Nabla Operators Der Hamiltonoperator enthält die kinetische (T) und die potentielle (V) Energie aller betrachteten Partikel i im System mit Als Folge der Born-Oppenheimer Näherung kann auch der Hamilton Operator in Kern- und elektronischen Anteil separiert werden

9 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/069 Die Wellenfunktion (II) Zur Vereinfachung nimmt man die Wellenfunktion aller Elektronen im Molekül als Produkt von Einelektronen- funktionen an, die jeweils ein Elektron beschreiben Diese müßen folgende Kriterien erfüllen: Elektronen sind nicht voneinander zu unterscheiden Sie stoßen sich gegenseitig ab Es gilt das Pauliprinzip (zwei Elektronen mit unterschiedlichem Spin können sich einen Zustand (Orbital) teilen) Jeglicher mathematischer Ausdrück für die Wellenfunktion muß bestimmte Kriterien erfüllen, um die physikalische Natur der Elektronen korrekt wiedergeben zu können.

10 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0610 Schrödinger Gleichung (II) Die zu erhaltende Energien sind allerdings abhängig von der Güte der verwendeten Wellenfunktion und deshalb immer größer oder gleich der tatsächlichen Energie. Im einfachsten Fall wählen wir zur Beschreibung der Einelektonenfunktionen 1s-Orbitale als Basissatz Gemäß der Schrödingergleichung muß es verschiedene Energieniveaus für die Elektronen im Molekül geben. Diese Energien erhalten wir durch Integration und umformen zu

11 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0611 Molekül Orbital Theorie (I) allgemeiner Ausdruck für ein MO mit dem Atomorbital Molekülorbitale lassen sich als Linearkombination von Atomorbitalen (LCAO-Ansatz) oder anderen Basisfunktionen darstellen z.B. für H 2

12 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0612 Molekül Orbital Theorie (II) Benutzt man den LCAO Ansatz für die Wellenfunktion so erhält man für H 2 =1 =1 Überlappungsintegral S Wegen der Normierung der Wellenfunktion über den gesammten Raum

13 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0613 Molekül Orbital Theorie (III) Allgemeine Form in Matrix-schreibweise: Die Lösungen der Säkulargleichungen für E ergeben die Energien der bindenden und antibindenden MOs Der hauptsächliche numerische Aufwand besteht in der Suche nach geeigneten Koeffizienten (c A, c B,...) die vernünftige Orbital Energien ergeben. Variationsprinzip Hartree-Fock-Gleichungen Self Consistent Field (SCF) Verfahren

14 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0614 Hückel Theorie (I) (1931) Limitiert auf planare, konjugierte -Systeme, - Orbitale werden vernachlässigt. Ursprüngliches Ziel war die Deutung der nicht-additiven Eigenschaften von aromatischen Verbindungen (z.B. Benzol gegenüber Cyclohexatrien) Die -Orbitale werden als Linearkombination aus Atomorbitalen (p z -Orbitale) erhalten (LCAO). Die - Elektronen bewegen sich in einem Feld, das von den - Elektronen und den Atomkernen erzeugt wird

15 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0615 Hückel Theorie (II) Beispiel Ethen H 2 C=CH 2

16 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0616 Hückel Theorie (III) Innerhalb der Hückeltheorie enthält die Fockmatrix genau soviele Spalten und Zeilen, wie Atome in Molekül vorhanden sind. Alle Diagonalelemente entsprechen einem Atom i und werden auf den Wert gesetzt. Nichtdiagonalelemente sind nur dann nicht Null, wenn zwischen den Atomen i und j eine Bindung existiert. Dieser Resonanzparameter wird auf den Wert (<0) gesetzt. Werte für kann man aus UV/VIS-Spektren erhalten ( eV) Beispiel Butadien:

17 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0617 Hückel Theorie (IV) Für ein cyclisches -System, wie etwa Benzol ergeben sich die Orbitalenergien und Orbitalkoeffizienten zu Daraus ergibt sich auch die Hückelregel, die besagt, daß ein System mit [4n+2] -Elektronen aromatisch ist

18 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0618 Hückel Theorie (V) Anwendungen der Hückelmethode zur Vorhersage und Interpretation von UV/VIS-Spektren Unterschiedliche Parameter für unterschiedliche Atome (C,N,O) ermöglichen die Anwendung der Hückeltheorie auf weitere Moleküle Experimentell können Orbitalenergien direkt durch Photoelektronenspektroskopie (PES) bestimmt werden, und damit auch (Ionisationspotential) und

19 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0619 Hartree-Fock basierte Methoden Born-Oppenheimer NäherungEin-Determinanten Ansatz H = E Hartree-Fock-Gleichungen Ab initio Methoden mit endlichem Basissatz RHF Optimierte Basissätze all electron ECP Valenzelektronen Multi-Determinanten Ansätze UHF spin (, ) space CIMCSCFCASSCF Semiempirische Methoden mit minimalem Basissatz ZDO-Nährung Valenzelektronen Parameter Semiempirische CI Verfahren

20 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0620 Semiempirische Methoden (I) Das Problem von ab initio Rechnungen ist die N 4 Abhängigkeit von der Anzahl der Zwei-Elektronen Integrale. Diese sind durch die Anzahl der Basisfunktionen und die Wechselwirkungen zwischen Elektronen auf verschiedenen Atomen bedingt. In semiempirischen Verfahren wird der numerische Aufwand durch Annahmen und Näherungen stark reduziert: 1. Nur Valenzelektronen werden betrachtet, Rumpfelektronen werden mittels der effektiven Kernladung beschrieben die ein effektives Potential bilden (frozen core) 2. Minimaler Basissatz wird verwendet (ein s und drei p-Orbitale pro Atom), aber dafür exakte STOs die orthogonal zueinander sind. 3. Zero Differential Overlap (ZDO) Näherung

21 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0621 Semiempirische Methoden (II) Seit 1965 wurde eine Reihe von semiempirischen Verfahren vorgestellt die zum Teil noch heute für die Vorhersage und Simulation von elektromagnetischen Spektren von Bedeutung sind: CNDO/S, INDO/S, ZINDO Als besonders erfolgreich zur Berechnung von Molekül- eigenschaften haben sich seit ihrer Einführung MNDO (Modified Neglect of Diatomic Overlap) Thiel et al. 1975, AM1 (Austin Model 1) Dewar et al. 1985und PM3 (Parameterized Method 3) J.P.P. Stewart 1989 herausgestellt. Das liegt u.a. auch an ihrer weitläufigen Verbreitung durch das Programmpaket MOPAC und dessen spätere Konkurrenten. Alle drei basieren auf derselben Näherungsstufe NDDO und unterscheiden sich vor allem in der jeweiligen Parametrisierung der einzelnen Atome.

22 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0622 AM1 (Austin Model 1) Dewar, Stewart et al. J.Am.Chem.Soc. 107 (1985) 3902 Vorteile gegenüber MDNO: + bessere Molekülgeometrien v.a. bei hypervalenten Elementen (P, S) + H-Brücken (aber mit der Tendenz zur Gabelung) + Aktivierungsenergien bei chemischen Reaktionen Schwächen von AM1 (und allen Verfahren auf NDDO Basis): - hypervalente Elementen allgemein, da keine d-Orbitale - Verbindungen mit freien Elektronenpaaren - NO 2 -Verbindungen

23 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0623 PM3 (Parameterized Method 3) J.J.P. Stewart J.Comput.Chem. 10 (1989) 209 Im Gegensatz zu den bisherigen Methoden erfolgte die Parametrisierung stärker durch statistisches Kalkül Vorteile gegenüber AM1: + bessere Molekülgeometrien bei C, H, P und S + NO 2 -Verbindungen besser Nachteile gegenüber AM1: - Alle übrigen N-haltigen Verbindungen schlechter - höhere Atomladungen führen zu polarerem Charakter der Moleküle - Nicht alle parametrisierten Elemente (Mg, Al) liefern zuverläßige Ergebnisse für alle Substanzklassen

24 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0624 Moleküleigenschaften aus semiempirischen QM-Rechnungen (I) Im Gegensatz zu ab initio Rechnungen wurden die semiemprischen Methoden MNDO, AM1 und PM3 an experimentellen Daten kalibriert: Bildungswärmen Molekülgeometrien (Bindungslängen, Winkel) Dipolmomente Ionisationspotentiale Dadurch sind die Ergebnisse von semiempirischen Methoden bei diesen Eigenschaften oft denen von ab initio Rechnungen auf niedrigem Niveau (mit vergleichbatem Rechenaufwand) überlegen.

25 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0625 Bildungswärmen Berechnung der Bildungswärmen von Verbindungen bei 25° C Atomisierungs energien Bildungswärmen der Elemente Experimentell bekannt Berechnet werden muss also die elektronische Energie

26 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0626 Vergleich der Methoden Berechnung der Bildungswärmen von Verbindungen bei 25° C Durchschnittlicher absoluter Fehler (in kcal/mol) Anzahl VerbindungenMethode (C, H, N, O, sowie)MNDOAM1 PM3 MNDO/d Al (29) Si (84) P (43) S (99) Cl (85) Br (51) I (42) Zn (18) Hg (37) Mg (48)

27 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0627 Neue Semiempirische Methoden seit 1995 MNDO/d Thiel & Voityuk J.Phys.Chem. 100 (1996) 616 Erweitert die MNDO-Methode um d-Obitale und ist kompatibel mit den bereits für MNDO parametrisierten Atomen PM3(tm), PM5 d-Orbitale für Elemente der Übergangsreihen (Transition Metals) SAM1 Semi ab initio Method 1 Bestimmte Integrale werden konsequent berechnet, deshalb auch für Übergangsmetalle (Cu, Fe) anwendbar AM1* Winget, Horn et al J.Mol.Model. 9 (2003) 408. d-Orbitale für Elemente ab der 3. Periode (P,S, Cl)

28 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0628 Elektronische Moleküleigenschaften (I) Neben der Struktur von Molekülen lassen sich auch alle elektronischen Eigenschaften berechnen. Viele davon ergeben sich als Antwort des Moleküls auf eine äußere Störung: Entfernen eines Elektrons Ionisationspotential o permanentes Dipolmoment des Moleküls Polarisierbarkeit (erste) Hyperpolarisierbarkeit Allgemein läßt sich eine Störung durch ein äußeres Feld in einer Taylor Reihe entwickeln. Im Falle eines äußeren elektrischen Feldes F erhält man ein induziertes Dipolmoment ind :

29 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0629 Elektronische Moleküleigenschaften (II) Auswahl von Eigenschaften die sich aus den n-ten Ableitungen der Energie nach äußeren Feldern berechnen lassen Elektr. Magn. K.Spin Koord.Eigenschaft 0000Energie 1000Elektrisches Dipolmoment 0 100Magentisches Dipolmoment 0010Hyperfeinkopplungskonstanten 0001Gradient der Energie (Optimierung) 2000Elektrische Polarisierbarkeit 3000(erste) Hyperpolarisierbarkeit 000 2harmonische Schwingungen (IR) 1001IR Absorptionsintensitäten 1100Circularer Dichroismus (CD) 0020Kernspin-Kopplung (J) 0110Kernmagnetische Abschirmung

30 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0630 Molekulares Elektrostatisches Potential (I) Durch die Kerne Z und Elektronen i eines Moleküls entsteht eine Ladungsverteilung im Raum. An jedem beliebigen Punkt r kann man das dadurch enstehende Potential V(r) bestimmen: Während der Kernanteil lediglich die Ladungen der Kerne enthält, ist für den elektronischen Teil eine Wellenfunktion notwendig. Zur Erinnerung: In Kraftfeldern benutzt man Atomladungen (auf den Atomen) die die elektrischen Multipole wiedergeben

31 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0631 Molekulares Elektrostatisches Potential (II) Zur Bestimmung des MEP an einem Punkt r ersetzt man in der Praxis die Integration durch eine Summation über hinreichend kleine Volumenelemente. Zur Visualisierung gibt man das MEP beispielsweise auf der van der Waals Oberfläche an Eine weitere Möglichkeit ist die Darstellung von Oberflächen mit jeweils gleichem Potential (Isocontur) Aus: A. Leach, Molecular Modelling, 2nd ed.

32 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0632 Molekulares Elektrostatisches Potential (III) Die Kenntnis dieser Oberflächenladungen ermöglich ihrerseits die Bestimmung von Atomladungen (z.B. für Kraftfelder) ESP derived atomic charges Diese müssen wiederum die elektrischen Multipole wiedergeben (iteratives Verfahren) Literatur: Cox & Williams J.Comput.Chem. 2 (1981) 304 Bieneman & Wiberg J.Comput.Chem. 11 (1990) 361 CHELPG Verfahren Singh & Kollman J.Comput.Chem. 5 (1984) 129 RESP Verfahren Ladungen für AMBER Kraftfeld

33 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0633 Quantenmechanische Deskriptoren (Auswahl) Atomladungen (partial atomic charges) Keine Observablen ! Mulliken Populationsanalyse Electrostatic potential (ESP) derived charges WienerJ (Pfad Nummer) Dipolmoment Polarisierbarkeit HOMO / LUMO Energien (eV) der Grenzorbitale Covalent hydrogen bond acidity/basicity Differenz der HOMO/LUMO Energien zu Wasser H-Brücken Eigenschaften Lit: M. Karelson et al. Chem.Rev. 96 (1996) 1027

34 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0634 Moleküleigenschaften aus semiempirischen Methoden (II) Welche Methode für welchen Zweck ? Nur strukturelle Eigenschaften (Molekülgeometrie): PM3v.a. bei NO 2 -Verbindungen Elektronische Eigenschaften: MNDO bei halogenhaltigen Verbindungen (Cl, Br, I) AM1bei hypervalenten Elementen, H-Brücken Die gleichen Deskriptoren aus unterschiedlichen Methoden sind nicht direkt vergleichbar !

35 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0635 Beispiele für dir Vorhersage von Moleküleigenschaften Deskriptoren aus semiempirischen Methoden und allgemein gebräuchliche Variablen in vitro Mutagenizität von MX-Verbindungen CNS Permeabilität von Substanzen QT-Intervall Verlängerung (hERG-Kanal Inhibitoren) Klassifikationsverfahren mittels Entscheidungsbäumen Vorteil: Oft mehr exper. Daten verfügbar als bei quantitativen QSAR Meßgrößen

36 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0636 Quantum QSAR Generierung der molekularen Eigenschaften für die QSAR- Gleichung aus quantenmechanischen Daten. Bsp: Mutagenizität von MX-Verbindungen ln(TA100) = E(LUMO) –12.98 ; r = 0.82 Lit.: K. Tuppurainen et al. Mutat. Res. 247 (1991) 97.

37 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0637 CNS Permeability CNS– CNS+ 100% 96% pcgc qsumo hlsurf vxbal cooh hbdon dipm kap3a qsum– qsum+ mpolar dipdens qsum– ar5 qsum+ qsum– mde13 100% 72% 77% 82% 91% 95% 96% 99% 88% 79% 80% 86% 89% 92% 83% 89% 99% mde34 100% 96% 94% size & shape electrostatic H-bonds

38 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0638 Decision tree for QT-prolonging drugs SMARTS hacsurf MR dipdens MR logP 100% 71% 82% 73% 75% 96% 99% 86% 87% 88% 93% 96% 83% 99% t1e qsumn 100% t2e QT+ QT– sgeca MR logP qsumn 100% mpolar hy mde23 hlsurf MR 100% chbba MR 100% mghbd 90% 100% 92% 89% 88% 89% 96% 95% 89% SMARTS hacsurf MR dipdens MR logP 100% 71% 82% 73% 75% 96% 99% 86% 87% 88% 93% 96% 83% 99% t1e qsumn 100% t2e QT+ QT– sgeca MR logP qsumn 100% mpolar hy mde23 hlsurf MR 100% chbba MR 100% mghbd 90% 100% 92% 89% 88% 89% 96% 95% 89% size & shape electrostatic H-bonds Level of accuracy in %

39 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0639 Common structural features of QT-prolonging drugs Derived common substructure expressed as SMARTS string

40 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0640 Moleküleigenschaften aus Kraftfeldern Prinzipbedingt weisen Kraftfelder eine noch stärkere Abhängigkeit von der Parametrisierung auf. Dadurch lassen sich eigentlich nur Voraussagen über die Struktur ( Docking) und, in begrenztem Umfang, über Schwingungsspektren (IR) machen Aufgrund des geringen Rechenaufwandes sind Kraftfelder aber sehr gut geeignet, um Konformations- suchen durchzuführen. 4D-QSAR (verschiedene gedockte Konformationen, z.B. in Cytochrom P450)

41 11. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0641 Moleküleigenschaften aus Moleküldynamik Simulationen Bindungsaffinitäten, genauer gesagt freie Bindungsenergien G von Liganden an Enzyme aus Free Energy Perturbation Rechnungen Vorteil: relativ genaue Vorhersagen Nachteil: sehr rechenzeitaufwenig, daher nur wenige Liganden durchführbar Lit.: A.R. Leach Molecular Modelling, Longman.


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