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3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry1 Terme in Kraftfeldern verschiedene Kraftfelder Elektrostatik starke und schwache zwischenmolekulare Kräfte.

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1 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry1 Terme in Kraftfeldern verschiedene Kraftfelder Elektrostatik starke und schwache zwischenmolekulare Kräfte Optimierungs-/Minimierungsalgorithmen V3 Molekülmechanik-Kraftfelder und Minimierung

2 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry2 Kovalente Bindungen Kovalente Bindungen lassen sich erfolgreich als Oszillator darstellen. Mathematisch kann diese Form des Energiepotentials auf verschiedene Weise angenähert werden.

3 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry3 Bindungen im Kraftfeld (I) Die einfachste Annäherung ist das harmonische Potential Vorteile: schnell zu berechnen (v.a. bei sehr vielen Atomen) Betonung des Minimums bei sehr großem r (Vorteil z.B. bei schlechter Startgeometrie) Nachteil: schlechte Werte wenn r weit weg von r 0 ist AMBER, CHARMM,...

4 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry4 Bindungen im Kraftfeld (II) Sehr viel exakter ist das Morsepotential Vorteile: sehr gute Übereinstimmung mit dem tatsächlichen Potentialverlauf Nachteil: exp-Funktion ist numerisch aufwendig zu berechnen 3 Parameter pro Bindung notwendig: a, r 0, D 0

5 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry5 Bindungen im Kraftfeld (III) Summe aus quadratischer und kubischer Funktion in Abhängigkeit vom Abstand r Vorteil: noch relativ schnell zu berechnen Nachteil: falscher Verlauf, wenn r sehr viel größer als r 0 ist, begünstigt dort Dissoziation der Bindung MM2, MM3,...

6 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry6 Bindungsabstände und Bindungsdissoziationsenergien (I) Bindung Abstand [Å] D o [kJ/mol] (homolytische Spaltung: bei jedem Partner verbleibt ein Bindungselektron) H–H C–H1.09 ± ± 7 C–C C=C *602 ± 21 *aromatische Bindung CC C–N C=N CN C–O C=O C–Si C–P C–S C=S ± 21 länger länger, schwächer Verändert aus: J.E.Huheey Inorganic Chemistry, Wiley.

7 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry7 Bindungsabstände und Bindungsdissoziationsenergien (II) Bindung Abstand [Å] D o [kJ/mol] C–F C–Cl C–Br C–I C–H O–H N–H ± 8 S–H ± 5 N–N ± 13 N=N N–O N=O P–O P=O polare Wasserstoffe, tauschen in polarem Solvens aus (z.B. mit denen des Wassers) apolares Wasserstoffatom Grund: N, O, und S sind elektronegativer als C; Heterolytische Spaltung der Bindung Ionen Aber nicht in Kraftfeldern, da die Topologie nicht verändert wird ! (kein Bindungsbruch)

8 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry8 Bindungen im Kraftfeld (II) Um die unterschiedlichen Bindungslängen und Bindungsstärken angemessen wiederzugeben brauchen wir also für jedes Element eine ganze Reihe von Atomtypen. Zumindest so viele, wie es Hybridisierungszustände gibt. Bindungr 0 [Å]k [kcal mol -1 Å -2 ] Csp 3 –Csp Csp 3 –Csp Csp 2 =Csp Csp 2 =O Csp 3 –Nsp Auswahl an Atomtypen des MM Kraftfeldes (N. Allinger 1977)

9 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry9 Bindungsabstände Extreme Abweichungen von idealen Bindungsabständen gibt es vor allem in Ringsystemen Å: ideale Länge einer C-C Einfachbindung

10 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry10 Bindungswinkel (I) Hängen sehr stark von der Hybridisierung ab Die C–C -Bindung entsteht durch Überlappung der 1s Orbitale Die C–C -Bindung durch Überlappung der 2p Orbitale

11 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry11 Bindungswinkel (II) Probleme für Kraftfelder. Man benötigt deshalb mehr als einen Atomtyp pro Hybridisierung (vgl. sp x Hybridisierung). Extreme Abweichungen von idealen Bindungswinkeln Verursacht Ringspannung in 3- und 4-Ringen

12 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry12 Bindungswinkel (III) Mathematische Formen für das Bindungswinkelpotential Harmonisches Potential MM, MM2, MM3, AMBER, CHARMM,... (cyclische) Cosinusterme UFF

13 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry13 Torsionswinkel (I) Mathematische Formen für das Torsionspotential Überlagerung von Cosinustermen Schwarz: cos(ωt), kein Offset, Maximum bei 0 Blau: cos(3ωt)

14 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry14 Zusätzliche Potentiale (I) Problemfall Cyclobutanon: bleibt bei Minimierung nicht planar Out of plane bending Erzwinge Planarität Improper torsion: Potential des Torsionswinkel über soll bei 180° ein Minimum haben Lösung: spezielle Atomtypen und Winkelpotentiale, oder

15 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry15 Zusätzliche Potentiale (II) Typische Gruppen und Fragmente, bei denen improper torsions oder out of plane bending Terme eingesetzt werden um Planarität zu erzwingen Seitenketten in Aminosäuren (welche ?)

16 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry16 Zusätzliche Potentiale (III) Dies kann durch Kreuzterme zwischen Winkel und Bindungslängen ausgedrückt werden, sodass beide sich gegenseitig beeinflussen. Beobachtung: bei Verbiegung des Moleküls zu kleineren Winkeln werden die Bindungen länger um die Überlappung der Atome zu vermeiden. MM2, MM3, CHARMM Weitere mögliche Kreuzterme: Bindung-Torsion, Winkel-Torsion, Winkel-Winkel,... Ursache: Nichtbindende Wechselwirkungen zwischen Atomen, zwischen denen keine Bindung besteht

17 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry17 Elektrostatische Kräfte (I) Das unterschiedliche Bestreben der Atome/Elemente Elektronen aufzunehmen bzw. abzugeben führt zu einer ungleichmäßigen Verteilung der elektrostatischen Ladung über das Molekül. Am einfachsten wird diese durch die Annahme partieller Ladungen auf den Atomen modelliert. (Eigentlich: Atomkerne positiv geladen, Elektronenhülle negativ) In der Praxis werden solche nicht-bindenden Wechselwirkungen nur zwischen Atomen berechnet, die mindestens 4 oder mehr Bindungen auseinander liegen. Die elektrostatische WW der Atome, die durch 1, 2 oder 3 Bindungen von einander getrennt ist, ist implizit in Winkel- und Torsionstermen enthalten.

18 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry18 Elektrostatische Kräfte (II) Beispiel: die Coulomb-Anziehung zwischen einem Na + und Cl - Ionenpaar im Abstand von r = 2.8 Å (= 280 pm = m) im Vakuum Die Ladung eines Protons ist e = C, die eines Elektronse = – C, Dielektrizitätskonstante des Vakuums o = = C 2 J -1 m -1 relative Dielektrizitätskonstane r (Vakuum = 1, Wasser 80)

19 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry19 Partielle Atomladungen (I) Das Konzept partieller Atomladungen ist zwar äußert nützlich, physikalisch sind diese jedoch weder beobachtbar noch messbar. Lit: J.Gasteiger, M.Marsili, Tetrahedron 36 (1980) Zur Ableitung partieller Atomladungen gibt es mehrere Verfahren: Gasteiger-Marsili-Ladungen: Partieller Ausgleich der Elektronegativität in einem iterativen Verfahren (es wird ein Teil der Elektronen auf das jeweils elektronegativere Element transferiert).

20 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry20 Partielle Atomladungen (II) Fit der Atomladungen aus quantenchemischen Berechnungen der Elektronendichte bzw. des elektrostatischen Potentials. Die Partialladungen werden so lange angepasst, bis das von ihnen erzeugte Potential auf van-der-Waals Oberflächen um das Molekül herum am besten dem von der Kern- und Elektronenladungen erzeugten quantenmechanischen Potential gleicht. Dieses Electrostatic Potential Fit (ESP) Verfahren ist heutzutage am verbreitetsten! Literatur: Cox & Williams J. Comput. Chem. 2 (1981) 304 Breneman & Wiberg J. Comput. Chem. 11 (1990) 361 CHELPG Verfahren Singh & Kollman J. Comput. Chem. 5 (1984) 129 RESP Verfahren Ladungen für das AMBER Kraftfeld

21 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry21 Elektrische Multipole Die elektrischen Multipole geben die Ladungsverteilung im Molekül wieder: Cl - IonMonopol H - Cl >=2 Ladungen Dipol allgemeines Dipolmoment vektorielle Größe = q l Die höheren elektrischen Momente sind: CO 2 4 LadungenQuadrupol3*3 Matrix (Tensor) CH 4 8 LadungenOctupol 16 LadungenHexadekapol... Ladungen müssen nicht zwangsweise auf den Atomen liegen !

22 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry22 Nichtbindende Wechselwirkungen (I) Welche gibt es? Elektrostatische: Salzbrücken Koordinative Bindung von Metallen (Komplexe) Wasserstoffbrücken (auch zu geladenen Gruppen) van der Waals Bereich bis zu: 250 kcal/mol (im Vakuum) 200 kcal/mol 1-8 kcal/mol (neutral) 0.5 kcal/mol (pro Atompaar)

23 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry23 Nichtbindende Wechselwirkungen (II) Starke und mittlere Elektrostatische Interaktionen (statisch) schwächer

24 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry24 Nichtbindende Wechselwirkungen (III) schwache elektrostatische Interaktionen (induziert, dynamisch) Hydrophobe Interaktionen van der Waals (vdW) WW schwächer Geringere Polarisierbarkeit

25 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry25 Nichtbindende Wechselwirkungen (IV) Dispersive Interaktionen: London-Kräfte und van der Waals WW Lennard-Jones potential Intuitive Erklärung: Fluktuationen der Elektronenwolke erzeugen kurzzeitige Dipole. Das elektrostatische Feld eines Dipols fällt mit 1/r 3 ab und erzeugt in der Umgebung wiederum Dipole, sodass im zeitlichen Mittel eine attraktive Anziehung zwischen Dipol und induziertem Dipol resultiert, die mit 1/r 6 abfällt.

26 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry26 Nichtbindende Wechselwirkungen (V) Hydrophobe Interaktionen sind durch die Abwesenheit von polaren Wasserstoffen (und geringe Elektronegativitätsunterschieden) charakterisiert. Beispiele für apolare Gruppen: Beispiele für apolare Substituenten: Elektronegativität (Elektronen-ziehend) Polarisierbarkeit

27 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry27 Zusätzliche Potentiale (IV) Zusätzlich zur elektrostatischen Anziehung gibt es Terme um Wasserstoffbrücken (exakter) zu beschreiben, v.a. deren Winkelabhängigkeit. Eine Modifikation der van der Waals Anziehung berücksichtigt nur die Abstandsabhängigkeit AMBER, CHARMM Kraftfeld

28 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry28 Zusätzliche Potentiale (V) Zusätzliche Berücksichtigung der Winkelabhängigkeit bei H-Brücken: Oder im GRID Programm P.Goodford J.Med.Chem. 28 (1985) 849. Realisierung im YETI Kraftfeld

29 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry29 Zusätzliche Potentiale (VI) Spezielle Kraftfelder beinhalten Terme zur Modellierung von -Elektronen (konjugative Effekte auf Bindungslängen) expliziten elektronischen Polarisierbarkeit (Ladungsverschiebung) Nachteile: hoher numerischer Aufwand Parameterisierung erklärt nicht (immer) die zugrundeliegenden physikalischen Effekte

30 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry30 Kraftfelder – ein (unvollständiger) Stammbaum MM Allinger 1973 MM2 Allinger 1977 MM3 Allinger 1989 MM4 Allinger 1996 AMBER Weiner, Kollman 1981 CHARMM Brooks, Karplus 1982 GROMOS van Gunsteren, Berendsen 1987 OPLS Jorgensen 1989 Dreiding Olafson, Goddard 1990 UFF Rappé, Goddard 1992 Karplus, Gelin Sybyl, MMCV

31 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry31 Energiehyperfläche f = (x-2) 2 + (y+1) 2 Einfache Energiehyperflächen (2 Koordinaten) kann man entweder als Hyperfläche (links) oder als Contour-Plot (rechts) darstellen. Ran Friedman bioinfo.tau.ac.il/Protein_Visualization_01-02/ Lesson%207/Introduction_Prot_Simul.ppt

32 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry32 Minimierungsalgorithmen (I) Für eine vorgegebene Molekülgeometrie (Konformer) können wir nun also die spezifische Kraftfeldenergie berechnen. Die Frage ist nun: Gibt es energetisch günstigere Konformere ? Wir brauchen also die Ableitung der Energie nach der Geometrie, sprich den Atomkoordinaten.

33 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry33 Minimierungsalgorithmen (II) Im einfachsten Fall könnten wir zufällige Veränderungen der Atomkoordinaten generieren, und energetisch günstigere als neue Geometrie akzeptieren. Eine ähnliche Vorgehensweise liegt bei Monte Carlo Simulationen vor. Für nur eine Koordinate (z.B. 1 Bindungslänge) könnten wir das Minimum durch Intervallschachtelung finden. Für eine zielgerichtete Suche nach einem Energieminimum werden wir aber die Ableitungen der Energiefunktion verwenden.

34 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry34 Freiheitsgrade und Koordinatensysteme (I) Selbst einfachste Moleküle haben eine Vielzahl von Freiheitsgraden, die die einzelnen Konformere ineinander überführen. Wir können diese Freiheitsgrade entweder durch die internen Koordinaten ausdrücken (Bindungen, Winkel, Torsionen), oder durch Angabe der kartesischen Koordinaten (x,y,z) für jedes der N Atome. Im Falle von kartesischen Koordinaten haben wir 3 N Koordinaten. Durch reine Translationen und Rotationen des gesamten Moleküls ändert sich dessen Geometrie jedoch nicht. Benutzen wird dagegen interne Koordinaten so reduzieren sich die Optimierung auf 3N – 6 Koordinaten. 4 Atome: 3 Bindungen + 2 Winkel + 1 Torsion = 6 interne Koordinaten 4 Atome: 4 3 x,y,z-Koordinaten = 12 kartesische Koordinaten

35 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry35 Freiheitsgrade und Koordinatensysteme (II) Die Verwendung der internen Koordinaten macht dann Sinn, wenn die Generierung der Ableitungen rechenzeitaufwendig ist, z.B. bei quantenchemischen Methoden. Zur Darstellung/Eingabe solcher Molekülkoordinaten wird daher oft eine sog. Z-Matrix verwendet: H C r1 1 N r2 2 a1 1 O r3 3 a2 2 d1 1

36 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry36 Freiheitsgrade und Koordinatensysteme (III) Bei großen Molekülen kommt der Unterschied zwischen 3N – 6 und 3N Koordinaten kaum noch zum Tragen. Deshalb verwendet man bei Kraftfeldrechnungen üblicherweise kartesische Koordinaten. Weiterer Vorteil von kartesischen Koordinaten: Visuell einfach darstellbar Keine numerischen Probleme der Z-Matrix bei linearen Molekülen Nachteil kartesischer Koordinaten: Zur Berechung der Ableitungen muss oftmals in interne Koordinaten transformiert werden.

37 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry37 Energiehyperfläche

38 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry38 Gradient – die erste Ableitung der Energie E bezüglich der Koordinaten kartesische Koordinaten x, y, z interne Koordinaten l,,,... Kraft Stationäre Punkte - Punkte auf der Energiehyperfläche, in denen der Gradient (bzw. die Kraft) gleich Null ist. Dies sind Maxima, Minima, Übergangszustände und Sattelpunkte. Energiehyperfläche: Gradient

39 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry39 Für eine stetige und zweimal differenzierbare Funktion f ist g(x) = (g 1,..., g N ) der Gradientenvektor der ersten Ableitungen Die N N Matrix der zweiten Ableitungen heisst Hesssche-Matrix. In einem Minimum ist die Krümmung positiv. In höheren Dimensionen wird Konvexität in einem Punkt x* als positive Definitheit der Hessschen Matrix bezeichnet: Positive Definitheit garantiert, daß alle Eigenwerte in x* positiv sind. Energiehyperfläche: Hesssche Matrix

40 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry40 Eine positiv-semidefinite Matrix hat nichtnegative Eigenwerte. Eine negativ-semidefinite Matrix hat nichtpositive Eigenwerte. Eine negativ-definite Matrix hat lediglich negative Eigenwerte. Ansonsten ist die Matrix indefinit. Energiehyperfläche: Definitionen Stationäre Punkte sind fett markiert.

41 3. Vorlesung SS 2011Computational Chemistry41 Vorzeichen der zweiten Ableitungen Durch Diagonalisierung der Hessschen Matrix erhält man Eigenvektoren, die die normalen ( = orthogonalen) Schwingungsmoden des Moleküls sind. Die zugehörigen Eigenwerte sind proportional zum Quadrat der jeweiligen Schwingungsfrequenz. Das Vorzeichen der zweiten Ableitungen entscheidet, ob es sich bei stationären Punkten auf der PES um Maxima oder um Minima handelt, da mit einer Frequenzrechnung das Vorzeichen der Schwingungsfrequenzen bestimmt wird. Damit lässt sich auch endgültig klären, ob eine Konformation tatsächlich ein Minimum auf der PES ist Minima auf der PES besitzen nur positive Eigenwerte bzw. reelle Schwingungsfrequenzen Maxima oder Sattelpunkte (Maximum in einer Richtung, aber Minima in allen anderen Richtungen) besitzen eine oder mehrere imaginäre Schwingungs- frequenzen. (Die Quadratwurzel aus einer negativen Zahl ergibt eine imaginäre Zahl). Übergangszustände haben genau 1 negativen Eigenwert.


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