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12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/051 Aktuelle Trends Bioinformatik Stoff dieser Vorlesung.

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1 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/051 Aktuelle Trends Bioinformatik Stoff dieser Vorlesung

2 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/052 Optimierungszyklus in der drug discovery pipeline Source: D.K. Agrafiotis et al. Nature.Rev.Drug.Discov. 1 (2002) 337.

3 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/053 Typische Targets Anteil am menschlichen Genom und Pharmaka am Markt

4 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/054 Targets nach Funktion Enzyme: Kinasen, Proteasen G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR) Ionen-Kanäle: Kaliumkanal (hERG), Ca-Kanal Nukleare Rezeptoren, DNA Sonstige Rezeptoren Transporter Literatur zu GPCR und Signal Netzwerken M.J. Marinissen & J.S. Gutkind Trends in Pharmacological Sciences 22 (2001) 368.

5 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/055 GPCRs und andere Targets

6 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/056 Rhodopsin (I) Lit: D.C. Teller et al. Biochemistry 40 (2001) HZX.pdb cytoplasmic side extracellular side

7 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/057 1HZX.pdb Rhodopsin (II) G-protein Bindungsstellen Bindungsstelle des Liganden

8 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/058 G-protein coupled receptors G-protein gekoppelte Rezeptoren bilden eine große Superfamilie von Enzymen die an der Zelloberfläche lokalisiert sind. Sie leiten eine Reihe von Signalen in die Zelle weiter, z.B. hormonelle, visuelle und neuronelle. Zur Zeit gruppiert man menschliche GPCRs in 3 große Familien: family A: rhodopsin-like or adrenergic-receptor-like family B: glucagon-receptor-like or secretin-receptor-like family C: metabotopic-glutamate-receptor-like

9 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/059 Orphan GPCRs Bezeichnung für G-protein gekoppelte Rezeptoren die man im Genom identifiziert hat, deren Liganden man aber (noch) nicht kennt. Die Bestrebungen entsprechende Liganden zu finden, z.B. mittels Screening werden als deorphanizing bezeichnet.

10 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0510 Pharmaka nach Funktion Losec (omeprazole)ion channel ATPase inhibitor Viagra (sildenafil)enzyme PDE inhibitor Zocor (simvastatin)enzyme HMG-CoA inhibitor Lipitor (atorvastatin)enzyme HMG-CoA inhibitor Norvasc (amlodipine)ion channel Claritin (laratadine)GPCR Celebrex (celecoxib)enzyme COX-2-inhibitor Prozac (fluoxetine)GPCR5-HT transporter Auswahl der meistenverkauften der letzten Jahre

11 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0511 Prodrugs Eigentlicher Wirkstoff ist der Hauptmetabolit des Medikaments Beispiel: Esterspaltung

12 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0512 Statine als HMG-CoA Reduktase Hemmer Prodrug ist ein Lacton, dessen Metabolit wirksam ist

13 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0513 Antivirale Nucleosidanaloga Nucleoside denen die 3-OH Gruppe fehlt führen zum Abbruch der DNA-Synthese

14 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0514 Mehrstufige Prodrugs -Methyldopa-Phe wird über den Dipeptid-Transporter aktiv aufgenommen. -Methylnoreprinephrine ist ein 2 Agonist (falscher Neurotransmitter)

15 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0515 4D und 5D QSAR 3D QSAR: Information aus der 3D-Struktur wird benutzt 3D-Deskriptoren, Pharmacophormodelle 4D und 5D QSAR: multiple Konformationen multiples Docking Lit: M. Dobler et al. Helvetica Chim. Acta 86 (2003) 1554

16 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0516 Multiple Konformation beim Docking (I) Die Bindungstasche vieler Cytochrom P450 Enzyme (v.a. CYP3A4 und CYP2D6) ist groß genug, um ein Substrat in verschiedenen Orientierungen zu binden, was zu unter- schiedlichen Produkten führt. Die prinzipielle Reaktivität einer bestimmten Molekülstelle läßt sich mit bereits mit quanten- chemischen Rechnungen abschätzen. Lit: M. de Groot et al. J.Med.Chem. 42 (1999) 4062 S.B. Singh et al. J.Med.Chem. 46 (2003) 1330

17 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0517 Multiple Konformation beim Docking (II) Lit: Park & Harris J.Med.Chem. 46 (2003) 1645 Neben der Information über die Reaktivität einer bestimmten Molekülstelle benötigt man also auch die Wahrscheinlichkeit der zugehörigen Bindungsposition, durch statistische Auswertung von einer Vielzahl von Dockingergebnissen, oder Moleküldynamik Simulationen

18 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0518 Drug / Non-Drug Erkennung (1) Kann man anhand typischer Wirkstoffeigenschaften die potentielle Eignung einer Verbindung vorhersagen ? Ansätze: Erkennen typischer Eigenschaften von Verbindungen in Datenbanken die (fast) auschließlich Pharmaka enthalten Beispielsweise: World Drug Index (WDI) Comprehensive Medicinal Chemistry (CMC) MACCS-II Drug Report (MDDR)

19 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0519 Drug / Non-Drug Erkennung (2) Die häufigsten Gerüstfragmente von Pharmaka Lit: G.W.Bemis & M.M.Murcko, J.Med.Chem. 39 (1996) 2887

20 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0520 Drug / Non-Drug Erkennung (3) Wenn ein bestimmtes Gerüstfragment oder eine Seitenkette nicht besonders häufig vorkommt, heißt nicht zwangsläufig, daß dieses unbedeutend oder ungeeignet ist. Vielmehr wird dieses Fragment möglicherweise Schwierig zu synthetisieren sein, oder Neuartig sein, oder Ungünstige Eigenschaften aufweisen

21 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0521 Drug / Non-Drug Erkennung (4) Beispiele von funktionellen Gruppen mit ungünstigen Eigenschaften Solche Gruppen sollten nicht im fertigen Pharmaka auftauchen, können aber für die Synthese von Bedeutung sein

22 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0522 Drug / Non-Drug Erkennung (5) Weiterer Ansatz: Vergleich von Verbindungen in einer Datenbank die auschließlich Pharmaka enthält (World Drug Index) mit Substanzen aus einer Datenbank die vorwiegend nicht- pharmazeutische Sunstanzen enthält (Available Chemical Directory).

23 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0523 Drug / Non-Drug Erkennung (6) Klassifizierung der Verbindungen anhand ihrer Atomtypen mittels eines neuronalen Netzes Lit: J. Sadowski & H. Kubinyi J.Med.Chem. 41 (1998) Increasing drug-likeness Training set compounds Test set compounds

24 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0524 Drug / Non-Drug Erkennung (7) Verbindungen für die ein hoher drug-likeness score vorausgesagt wurde: ACD WDI Lit: J. Sadowski & H. Kubinyi J.Med.Chem. 41 (1998) Falsch positive

25 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0525 Drug / Non-Drug Erkennung (8) Klassifizierung der Verbindungen anhand ihres ISIS fingerprints (Set von 73 Deskriptoren die das Vorhandensein von strukturellen, topologischen und chemischen Eigenschaften bzw. Gruppen kodieren) Ermöglicht den Vergleich der Verbinungen anhand ihrer Similarität über den Tanimoto-Index Lit: Ajay et al. J.Med.Chem. 41 (1998) Diese 73 binären Deskriptoren dienen als Inputlayer für ein neuronales Netz, das mit Verbindungen aus Wirkstoffdatenbanken und der ACD trainiert wurde. Ergebnis: etwa 80% aller Verbindungen werden richtig eingestuft.

26 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0526 Drug / Non-Drug Erkennung (9) Klassifizierung der Verbindungen anhand von Atomtypen die sog. pharmacophore points repräsentieren: Zu diesen funktionellen Gruppen gehören u.a. NHR, C(=O)NH, OH, C=O, C(=O)OR, SO 2, SO 2 NH Vorauswahl: Eine Verbindung ist möglicherweise drug-like, wenn sie mindestens einen Ring und zwischen 2 und 7 solcher Gruppen enthält. Lit: J.Muegge et al. J.Med.Chem. 44 (2001) Anhand der Zugehörigkeit zu einem solchen pharamacophore point werden die Atome eines Moleküls klassifiziert und als Input für ein neuronales Netz verwendet. Auch hier wird die ACD mit anderen Datenbanken, die vorwiegend Wirkstoffe enthalten verglichen.

27 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0527 Drug / Non-Drug Erkennung (10) Klassifizierung der Verbindungen anhand topologischer Deskriptoren mittels eines neuronalen Netzes Lit: M.Murcia-Soler et al. J.Chem.Inf.Comput.Sci. 43 (2003) Increasing drug-likeness 680 Verbindungen aus dem Merck Index, davon etwa 76 % richtig klassifiziert

28 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0528 Drug / Non-Drug Erkennung (11) Klassifizierung der Verbindungen mit Hilfe eines decision tree. Dabei werden Atomtypen verwendet die bestimmte funktionelle Gruppen repräsentieren. Lit: M.Wagner et al. J.Chem.Inf.Comput.Sci. 40 (2001) 280. Vorteile eines decision tree gegenüber einem neuronalen Netz: Die Kriterien der Einteilung lassen sich an jeder Gabelung nachverfolgen und dafür der jeweilige Fehler angeben. Ergebnis: ¾ aller Verbinungen lassen sich anhand der Anwesenheit von 6 chemischen Gruppen klassifizieren Non-drugs besitzten meistens zu wenig solcher funktionellen Gruppen

29 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0529 Drug / Non-Drug Erkennung (12) Vorläufiges Fazit: Weder anhand von (Sub-)Strukturfragmenten, topologischen Eigenschaften, noch anhand von Atomtypen läßt sich eine Verbindung wirklich eindeutig als drug-like zuordnen. (Mehr als 95% Genauigkeit) Offensichtlich braucht man also eine (noch) größere Vielfalt an Deskriptoren, z.B. die elektronischen Eigenschaften.

30 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0530 Drug / Non-Drug Erkennung (13) Hauptkomponentenanalyse (PCA) von 26 Deskriptoren für Verbindungen in der Maybridge Database ergab den Wert der Hauptkomponente (PC) 3 als Unterscheidungskriterium Lit: M.Brüstle et al. J.Med.Chem. 45 (2002) 3345

31 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0531 Drug / Non-Drug Erkennung (14) Klassifizierung von Verbindungen anhand chemischer Intuition Lit: Y.Takaoka et al. J.Chem.Inf.Comput.Sci. 43 (2003) Verbindungen wurden von 5 Chemiker nach ihrer drug-likeness und Syntheseaufwand beurteilt

32 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0532 Drug / Non-Drug Erkennung (15) Und jetzt Sie ! Klassifizieren Sie die Verbindungen in drug / non-drug Vergleichen Sie ihre Ergebnisse mit dem property prediction modul auf

33 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0533 Cheminformatics oder Chemoinformatics ? Data source:

34 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0534 Individualisierte Medizin Variable metabolischer Umsetzung und Prädisposition (Genotyping) Vermeidung seltener gefährlicher Nebenwirkungen (zum Teil schon gängige klinische Praxis) Wird der damit verbunden Kostenaufwand des screenings und der klinischen Studien zu einer Beschränkung auf den genetischen Pool der Bevölkerung der Industriestaaten führen ? Gegenbeispiel: Das deCode genetics Programm von deCode genetics an dem viele Einwohner Islands beteiligt sind. Hierbei wird eine Datenbank erstellt um genetsiche Marker für die häufigsten Krankheiten zu finden.

35 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0535 Lifestyle vs. Disease (I) Die meistverkauftesten Medikamente der letzten Jahre (Auswahl): Simvastatin (Zocor)HMG-CoA Reduktase Atorvastatin (Lipitor)HMG-CoA Reduktase Omeprazole (Losec)Protonenpumpe (Magen) Amlodipin (Norvasc)Calciumkanal (Blutdruck) Erythropoiethin (Epo)(Blutbildend) Loratadine (Claritin)GPCR (Antiallergikum) Celecoxib (Celebrex)COX-2 Inhibitor (Schmerz) Lansoprazol (Takepron)Protonenpumpe Fluoxetine (Prozac)GPCR (Antidepressivuum) Losartan (Coozar)GPCR (Blutdruck) Sildenafil (Viagra)Phoshodiesterase-5 Inhibitor

36 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0536 Lifestyle vs. Disease (II) Die meisten Blockbuster Medikamente wurden nicht von den Marketing Abteilungen der Firmen vorausgesagt: Indikation TaxomifenBrustkrebs CaptoprilBluthochdruck CimetidineGeschwulstbildung im Magen Fluoxetine (Prozac)Depressionen Atorvastatin (Lipitor)Hyperlipidaemia Lit: J.Knowles & G.Gromo Nat.Rev.Drug.Discov. 2 (2003) 63.

37 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0537 Lifestyle vs. Disease (III) Innovative neue Medikamente der letzten Jahre 2001Imatinib Leukämie (Tyrosinkinase Inhibitor) 2001FondaparinuxThrombose (Antagonist) 1999Zanamivir Influenza (Virale Neuraminase Inhibitor) 1999AmprenavirHIV (Protease Inhibitor) 1999CelecoxibArthritis (COX-2 Inhibitor) 1998SildenafilErectile Dysfunktion (PDE-5 Inhibitor) 1998Orlistat Übergewicht (Pankreas Lipase Inhibitor) 1997SibutramineÜbergewicht (GPCR Inhibitor) 1997FinasterideProstata (Steroidreduktase Inhibitor) 1997NelfinavirHIV (Protease Inhibitor) 1996IndinavirHIV (Protease Inhibitor) 1996NevirapinHIV (Reverse Transkriptase Inhibitor) 1996MeloxicamArthritis (COX-2 Inhibitor) 1995DorzolamineGlaukom (Carboanhydrase Inhibitor) 1995LosartanBlutdruck (GPCR Antagonist)

38 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0538 Lifestyle vs. Disease (IV) Innovative neue Medikamente der Jahre : 1994FamciclovirHerpes (DNA-Polymerase Inhibitor) 1993RisperidonPsychosen (D 2 / 5HT 2 Antagonist) 1991SumatriptanMigräne (5HT 1 Rezeptor Antagonist) 1990 Ondansetron Antiemetikum (5HT 3 Antagonist) 1988Omeprazole Magengeschwüre (Protonenpumpe) 1987Lovastatin Cholesterin (Biosynthese Inhibitor) 1986ArtemisininAnti-Malaria (Naturstoff) 1985FluoxetineDepressionen (5HT Inhibitor) 1985 MefloquineAnti-Malaria 1984EnalaprilBlutdruck (ACE-Inhibitor) 1983Cyclosporin AImmunosupressant 1982RanitidineMagengeschwüre (H 2 Antagonist)

39 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0539 Lifestyle vs. Disease (V) Wie definieren sich innovative Medikamente ? Verbessertes Wirkungsprofil Besseres ADMET-Profil Bessere Dareichungsform (oral anstatt intravenös) Pro-drugs Neue targets

40 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0540 Lifestyle vs. Disease (VI) Die großen Herausforderungen Virostatika Antibiotika (Zn- -Lactamasen, Malaria) Anti-Krebs Anti-Demenz/Alzheimer Zivilisationskrankheiten ?

41 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS04/0541 Kenntnis des menschlichen Genoms Die nun vorhandenen Kenntnisse über das menschliche Genom und die darin enthaltenen SNPs bieten zwei Ansatzpunkte: 1. Das Auffinden neuer targets (sei es auf Genom, mRNA oder Proteinebene) 2. Pharmagenomische Methoden werden zu einer individualisierten Medikamentierung (Art und Dosis) führen, v.a. bei längerfristig verabreichten Medikamenten (Blutdrucksenker, Schmerzmittel, Psychopharmaka) und solchen die eine schmale therapeutische Breite (Dosis) aufweisen (Cardiotonics, Antineoplastics)


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