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12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/061 Aktuelle Trends Bioinformatik Stoff dieser Vorlesung.

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1 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/061 Aktuelle Trends Bioinformatik Stoff dieser Vorlesung

2 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/062 Optimierungszyklus in der drug discovery pipeline Source: D.K. Agrafiotis et al. Nature.Rev.Drug.Discov. 1 (2002) 337.

3 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/063 Prodrugs Eigentlicher Wirkstoff ist der Hauptmetabolit des Medikaments Beispiel: Esterspaltung

4 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/064 Statine als HMG-CoA Reduktase Hemmer Prodrug ist ein Lacton, dessen Metabolit wirksam ist

5 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/065 Antivirale Nucleosidanaloga Nucleoside denen die 3-OH Gruppe fehlt führen zum Abbruch der DNA-Synthese

6 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/066 Mehrstufige Prodrugs -Methyldopa-Phe wird über den Dipeptid-Transporter aktiv aufgenommen. -Methylnoreprinephrine ist ein 2 Agonist (falscher Neurotransmitter)

7 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/067 4D und 5D QSAR 3D QSAR: Information aus der 3D-Struktur wird benutzt 3D-Deskriptoren, Pharmacophormodelle 4D und 5D QSAR: multiple Konformationen multiples Docking Lit: M. Dobler et al. Helvetica Chim. Acta 86 (2003) 1554

8 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/068 Multiple Konformation beim Docking (I) Die Bindungstasche vieler Cytochrom P450 Enzyme (v.a. CYP3A4 und CYP2D6) ist groß genug, um ein Substrat in verschiedenen Orientierungen zu binden, was zu unter- schiedlichen Produkten führt. Die prinzipielle Reaktivität einer bestimmten Molekülstelle läßt sich mit bereits mit quanten- chemischen Rechnungen abschätzen. Lit: M. de Groot et al. J.Med.Chem. 42 (1999) 4062 S.B. Singh et al. J.Med.Chem. 46 (2003) 1330

9 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/069 Multiple Konformation beim Docking (II) Lit: Park & Harris J.Med.Chem. 46 (2003) 1645 Neben der Information über die Reaktivität einer bestimmten Molekülstelle benötigt man also auch die Wahrscheinlichkeit der zugehörigen Bindungsposition, durch statistische Auswertung von einer Vielzahl von Dockingergebnissen, oder Moleküldynamik Simulationen

10 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0610 Drug / Non-Drug Erkennung (1) Kann man anhand typischer Wirkstoffeigenschaften die potentielle Eignung einer Verbindung vorhersagen ? Ansätze: Erkennen typischer Eigenschaften von Verbindungen in Datenbanken die (fast) auschließlich Pharmaka enthalten Beispielsweise: World Drug Index (WDI) Comprehensive Medicinal Chemistry (CMC) MACCS-II Drug Report (MDDR)

11 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0611 Drug / Non-Drug Erkennung (2) Die häufigsten Gerüstfragmente von Pharmaka Lit: G.W.Bemis & M.M.Murcko, J.Med.Chem. 39 (1996) 2887

12 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0612 Drug / Non-Drug Erkennung (3) Wenn ein bestimmtes Gerüstfragment oder eine Seitenkette nicht besonders häufig vorkommt, heißt nicht zwangsläufig, daß dieses unbedeutend oder ungeeignet ist. Vielmehr wird dieses Fragment möglicherweise Schwierig zu synthetisieren sein, oder Neuartig sein, oder Ungünstige Eigenschaften aufweisen

13 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0613 Drug / Non-Drug Erkennung (4) Beispiele von funktionellen Gruppen mit ungünstigen Eigenschaften Solche Gruppen sollten nicht im fertigen Pharmaka auftauchen, können aber für die Synthese von Bedeutung sein

14 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0614 Drug / Non-Drug Erkennung (5) Weiterer Ansatz: Vergleich von Verbindungen in einer Datenbank die auschließlich Pharmaka enthält (World Drug Index) mit Substanzen aus einer Datenbank die vorwiegend nicht- pharmazeutische Sunstanzen enthält (Available Chemical Directory).

15 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0615 Drug / Non-Drug Erkennung (6) Klassifizierung der Verbindungen anhand ihrer Atomtypen mittels eines neuronalen Netzes Lit: J. Sadowski & H. Kubinyi J.Med.Chem. 41 (1998) Increasing drug-likeness Training set compounds Test set compounds

16 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0616 Drug / Non-Drug Erkennung (7) Verbindungen für die ein hoher drug-likeness score vorausgesagt wurde: ACD WDI Lit: J. Sadowski & H. Kubinyi J.Med.Chem. 41 (1998) Falsch positive

17 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0617 Drug / Non-Drug Erkennung (8) Klassifizierung der Verbindungen anhand ihres ISIS fingerprints (Set von 73 Deskriptoren die das Vorhandensein von strukturellen, topologischen und chemischen Eigenschaften bzw. Gruppen kodieren) Ermöglicht den Vergleich der Verbinungen anhand ihrer Similarität über den Tanimoto-Index Lit: Ajay et al. J.Med.Chem. 41 (1998) Diese 73 binären Deskriptoren dienen als Inputlayer für ein neuronales Netz, das mit Verbindungen aus Wirkstoffdatenbanken und der ACD trainiert wurde. Ergebnis: etwa 80% aller Verbindungen werden richtig eingestuft.

18 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0618 Drug / Non-Drug Erkennung (9) Klassifizierung der Verbindungen anhand von Atomtypen die sog. pharmacophore points repräsentieren: Zu diesen funktionellen Gruppen gehören u.a. NHR, C(=O)NH, OH, C=O, C(=O)OR, SO 2, SO 2 NH Vorauswahl: Eine Verbindung ist möglicherweise drug-like, wenn sie mindestens einen Ring und zwischen 2 und 7 solcher Gruppen enthält. Lit: J.Muegge et al. J.Med.Chem. 44 (2001) Anhand der Zugehörigkeit zu einem solchen pharamacophore point werden die Atome eines Moleküls klassifiziert und als Input für ein neuronales Netz verwendet. Auch hier wird die ACD mit anderen Datenbanken, die vorwiegend Wirkstoffe enthalten verglichen.

19 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0619 Drug / Non-Drug Erkennung (10) Klassifizierung der Verbindungen anhand topologischer Deskriptoren mittels eines neuronalen Netzes Lit: M.Murcia-Soler et al. J.Chem.Inf.Comput.Sci. 43 (2003) Increasing drug-likeness 680 Verbindungen aus dem Merck Index, davon etwa 76 % richtig klassifiziert

20 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0620 Drug / Non-Drug Erkennung (11) Klassifizierung der Verbindungen mit Hilfe eines decision tree. Dabei werden Atomtypen verwendet die bestimmte funktionelle Gruppen repräsentieren. Lit: M.Wagner et al. J.Chem.Inf.Comput.Sci. 40 (2001) 280. Vorteile eines decision tree gegenüber einem neuronalen Netz: Die Kriterien der Einteilung lassen sich an jeder Gabelung nachverfolgen und dafür der jeweilige Fehler angeben. Ergebnis: ¾ aller Verbinungen lassen sich anhand der Anwesenheit von 6 chemischen Gruppen klassifizieren Non-drugs besitzten meistens zu wenig solcher funktionellen Gruppen

21 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0621 Drug / Non-Drug Erkennung (12) Vorläufiges Fazit: Weder anhand von (Sub-)Strukturfragmenten, topologischen Eigenschaften, noch anhand von Atomtypen läßt sich eine Verbindung wirklich eindeutig als drug-like zuordnen. (Mehr als 95% Genauigkeit) Offensichtlich braucht man also eine (noch) größere Vielfalt an Deskriptoren, z.B. die elektronischen Eigenschaften.

22 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0622 Drug / Non-Drug Erkennung (13) Hauptkomponentenanalyse (PCA) von 26 Deskriptoren für Verbindungen in der Maybridge Database ergab den Wert der Hauptkomponente (PC) 3 als Unterscheidungskriterium Lit: M.Brüstle et al. J.Med.Chem. 45 (2002) 3345

23 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0623 Drug / Non-Drug Erkennung (14) Klassifizierung von Verbindungen anhand chemischer Intuition Lit: Y.Takaoka et al. J.Chem.Inf.Comput.Sci. 43 (2003) Verbindungen wurden von 5 Chemiker nach ihrer drug-likeness und Syntheseaufwand beurteilt

24 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0624 Drug / Non-Drug Erkennung (15) Und jetzt Sie ! Klassifizieren Sie die Verbindungen in drug / non-drug Vergleichen Sie ihre Ergebnisse mit dem property prediction modul auf

25 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0625 Cheminformatics oder Chemoinformatics ? Data source:

26 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0626 Individualisierte Medizin Variable metabolischer Umsetzung und Prädisposition (Genotyping) Vermeidung seltener gefährlicher Nebenwirkungen (zum Teil schon gängige klinische Praxis) Wird der damit verbunden Kostenaufwand des screenings und der klinischen Studien zu einer Beschränkung auf den genetischen Pool der Bevölkerung der Industriestaaten führen ? Gegenbeispiel: Das deCode genetics Programm von deCode genetics an dem viele Einwohner Islands beteiligt sind. Hierbei wird eine Datenbank erstellt um genetsiche Marker für die häufigsten Krankheiten zu finden.

27 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0627 Lifestyle vs. Disease (I) Die meistverkauftesten Medikamente der letzten Jahre (Auswahl): Simvastatin (Zocor)HMG-CoA Reduktase Atorvastatin (Lipitor)HMG-CoA Reduktase Omeprazole (Losec)Protonenpumpe (Magen) Amlodipin (Norvasc)Calciumkanal (Blutdruck) Erythropoiethin (Epo)(Blutbildend) Loratadine (Claritin)GPCR (Antiallergikum) Celecoxib (Celebrex)COX-2 Inhibitor (Schmerz) Lansoprazol (Takepron)Protonenpumpe Fluoxetine (Prozac)GPCR (Antidepressivuum) Losartan (Coozar)GPCR (Blutdruck) Sildenafil (Viagra)Phoshodiesterase-5 Inhibitor

28 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0628 Lifestyle vs. Disease (II) Die meisten Blockbuster Medikamente wurden nicht von den Marketing Abteilungen der Firmen vorausgesagt: Indikation TaxomifenBrustkrebs CaptoprilBluthochdruck CimetidineGeschwulstbildung im Magen Fluoxetine (Prozac)Depressionen Atorvastatin (Lipitor)Hyperlipidaemia Lit: J.Knowles & G.Gromo Nat.Rev.Drug.Discov. 2 (2003) 63.

29 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0629 Lifestyle vs. Disease (III) Innovative neue Medikamente der letzten Jahre 2002EzetimibCholesterinaufnahme Inhibitor 2001Imatinib Leukämie (Tyrosinkinase Inhibitor) 2001FondaparinuxThrombose (Antagonist) 1999Zanamivir Influenza (Virale Neuraminase Inhibitor) 1999AmprenavirHIV (Protease Inhibitor) 1999CelecoxibArthritis (COX-2 Inhibitor) 1998SildenafilErectile Dysfunktion (PDE-5 Inhibitor) 1998Orlistat Übergewicht (Pankreas Lipase Inhibitor) 1997SibutramineÜbergewicht (GPCR Inhibitor) 1997FinasterideProstata (Steroidreduktase Inhibitor) 1997NelfinavirHIV (Protease Inhibitor) 1996IndinavirHIV (Protease Inhibitor) 1996NevirapinHIV (Reverse Transkriptase Inhibitor) 1996MeloxicamArthritis (COX-2 Inhibitor) 1995DorzolamineGlaukom (Carboanhydrase Inhibitor)

30 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0630 Lifestyle vs. Disease (IV) Innovative neue Medikamente der Jahre : 1995LosartanBlutdruck (GPCR Antagonist) 1994FamciclovirHerpes (DNA-Polymerase Inhibitor) 1993RisperidonPsychosen (D 2 / 5HT 2 Antagonist) 1991SumatriptanMigräne (5HT 1 Rezeptor Antagonist) 1990 Ondansetron Antiemetikum (5HT 3 Antagonist) 1988Omeprazole Magengeschwüre (Protonenpumpe) 1987Lovastatin Cholesterin (Biosynthese Inhibitor) 1986ArtemisininAnti-Malaria (Naturstoff) 1985FluoxetineDepressionen (5HT Inhibitor) 1985 MefloquineAnti-Malaria 1984EnalaprilBlutdruck (ACE-Inhibitor) 1983Cyclosporin AImmunosupressant 1982RanitidineMagengeschwüre (H 2 Antagonist)

31 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0631 Lifestyle vs. Disease (V) Wie definieren sich innovative Medikamente ? Verbessertes Wirkungsprofil Besseres ADMET-Profil Bessere Dareichungsform (oral anstatt intravenös) Pro-drugs Neue targets

32 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0632 Lifestyle vs. Disease (VI) Die großen Herausforderungen Virostatika Antibiotika (Zn- -Lactamasen, Malaria) Anti-Krebs Anti-Demenz/Alzheimer Diabetes Typ 2 Zivilisationskrankheiten ?

33 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0633 Fazit Die nun vorhandenen Kenntnisse über das menschliche Genom und die darin enthaltenen SNPs bieten zwei Ansatzpunkte: 1. Das Auffinden neuer targets (sei es auf Genom, mRNA oder Proteinebene) 2. Pharmagenomische Methoden werden zu einer individualisierten Medikamentierung (Art und Dosis) führen, v.a. bei längerfristig verabreichten Medikamenten (Blutdrucksenker, Schmerzmittel, Psychopharmaka) und solchen die eine schmale therapeutische Breite (Dosis) aufweisen (Cardiotonics, Antineoplastics)

34 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0634 Doping (I) Unerlaubte Einnahme von Substanzen zur Leistungssteigerung (im Sport) Definition ist schwierig, da wie bei Medikamenten ein kausaler Zusammenhang zwischen Ursache und Wirkung bestehen muß Anhand medizinischer Erkenntnisse werden entsprechende Substanzen von nationalen und internationalen Sportverbänden (z.B. internationales Olympisches Komitee) in Dopinglisten zusammengefaßt

35 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0635 Dopingliste (I) Verbotene Wirkstoffgruppen antiöstrogene Stoffe Aromataseinhibitoren Tamoxifen, etc. Hormone und verwandte Wirkstoffe Erythropoietin (EPO) vermehrte Bildung roter Blutzellen Insulin und Insulinähnliche Wachstumsfaktoren anabole Steroide (Anabolika) führen zu vermehrten Muskelaufbau sowohl körpereigene Steroide wie Testosteron, als auch völlig artifizielle, z.B.Tetrahydrogestrinone (THG) Zum Teil nicht einmal zur Schweinemast zugelassen ! Stoffe die die Transportkapazität (des Blutes) für Sauerstoff erhöhen

36 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0636 Dopingliste (II) Verbotene Wirkstoffsgruppen Stimulanzien erhöhen kurzfristig die Leistungsbereitschaft Amphetamine (Suchtgefahr) Coffein (bis 2004 mit Grenzwert), aufgrund neuer Erkenntnisse keine Einschränkungen mehr Narkotika und -Blocker haben beruhigende Wirkung (Boxen, Sportschießen)

37 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0637 Dopingliste (III) Maskierende Wirkstoffe Diuretika (verstärkte Ausschwemmung, Reduktion des Körpergewichtes) Inhibitoren der Steroid- -Reduktase (Finasterid) Plasmaexpander (Albumin, Dextran) verringerte Serumkonzentration von Stoffen Cannaboide Haschisch, Marihuana Glucocorticoide (Herz-Kreislauffunktionen)

38 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0638 Dopingliste (IV) Stoffe mit Einschränkungen bei bestimmten Sportarten Alkohol (Billard, engere Grenzwerte z.B. im Motorsport) -Blocker (Sportarten die erhöhte Konzentration verlangen) Gendoping Veränderungen auf genetischer Ebene zur Leistungs- steigerung (nukleare Rezeptoren) Machbarbeit, Nachweisbarkeit ?

39 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0639 Doping (II) Die Dopingliste ist nicht umfassend, d.h. alle ähnlichen Verbindungen und solche mit ähnlicher Wirkung sind implizit mit eingeschlossen. möglicherweise juristisch zu ungenau formuliert Dopingkontrollen Hauptsächlich Urinproben, seltener Blutproben Probleme: Grenzwerte für Metabolite kataboler Verbindungen, z.B. von Testosteron und Hämatokrit Nachweisbarkeit macher Stoffe (EPO) neuartige Verbindungen (THG)

40 12. VorlesungModern Methods in Drug Discovery WS05/0640 Doping (III) Warum Dopingkontrollen ? Sportliche Fairness, (Selbst-)Schutz der Athleten Risiken des Dopings Anabole Steroide: Leberschäden Stimulanzien: Suchtgefahr, letale Erschöpfung allgemeine Nebenwirkungen Viele Medikamente die in der Dopingliste aufgeführt sind, können mit Ausnahmegenehmigungen verabreicht werden. Bsp. Steriodale Entzündungshemmer, Asthmapräparate


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