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1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 1 Modern Methods in Drug Discovery Ziele dieser Vorlesung: Umfassende Kenntnisse der Vorgänge in.

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1 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 1 Modern Methods in Drug Discovery Ziele dieser Vorlesung: Umfassende Kenntnisse der Vorgänge in einer drug discovery pipeline Im Besonderen die in silico Methoden des drug designs

2 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 2 Informationsfluß in einer drug discovery pipeline Bioinformatik Stoff dieser Vorlesung

3 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 3 Was diese Vorlesung nicht behandelt Medizinische Chemie Organische Synthese Biopharmazeutische Aspekte (Hautmodelle, nicht orale Applikationen) Klinische Aspekte Molecular Modelling Theorie Homology Modelling Theorie Docking Grundlagen, Anwendungen Computational Chemistry Genom, Proteom, Metabolom Bioethik und Patentrecht separate Vorlesungen

4 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 4 Erforderliche Kenntnisse Umgang mit Sequenzanalyse-Tools, z.B. BLAST, CLUSTALW Umgang mit Visualisierungs-Tools, z.B. RASMOL, BALL, VMD Homologymodelling, z.B. Swissmodel, WHATIF, … Empfohlene Veranstaltungen: Softwarewerkzeuge der Bioinformatik Computational Chemistry Bioinformatik I + II Konkrete Anwendungen in den Übungen: Multiples Alignment, Homologie in Sequenzen Einfaches Homologymodelling Protein-Ligand Wechselwirkungen Suche in Datenbanken

5 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 5 Was ist drug discovery ? Gezielte Wirkstoffsuche Therapeutic Target Lead Discovery Lead Optimization Clinical Candidate Commerical Drug drug design

6 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 6 Typische Targets Anteil am menschlichen Genom und Pharmaka am Markt

7 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 7 Typische Targets Aufteilung der auf dem Markt befindlichen Pharmaka bezüglich ihrer biochemischen targets Quelle: Hopkins & Groom, Nat.Rev.Drug.Disc. 1 (2002) 727

8 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 8 Vorlesungsplan 1.Einleitung, Überblick 2.Typische Krankheiten 3.Wirkstoffeigenschaften 4.Substanzbibliotheken und Bioisostere 5.QSAR, Statistik und Deskriptoren 6.ADME-Modelle 7.Metabolismus und Toxikologie 8.Target Identification, Animal Models 9.Cytochrom P450, Polymorphismus, Transporter 10.Komplexe Krankheiten Malaria, Obesity 11.Vorhersage von Molekül- eigenschaften 12.Aktuelle Trends, disease vs. lifestyle drugs Doping

9 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 9 Datenbanken Vorhandene Substanzbibliotheken ACD >100,000 chemicals World Drug Index 58,000 compounds USAN <10,000 in clinical trial virtual library 100,000 compounds Pubchem > 3,000,000 compounds Investment per new chemical entity: >500,000 $ New chemical entities per year: ca. 15 commercial in house NCBI

10 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 10 Kominatorische Synthesemethoden für das High Throughput Screening (HTS)

11 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 11 Komponentenauswahl für das High Throughput Screening (HTS)

12 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 12 Predictive ADME Absorption Distribution Metabolism Elimination Pharmacokinetic Bioavailability

13 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 13 Von der pipeline bis zur Marktzulassung Rechnet man von den tatsächlich zugelassenen neuen Medikamenten (new chemical enitity, NCE) auf die Anzahl der in vitro gescreenten Verbindungen zurück, so kommt man auf über 1000 pro Medikament. Ohne die verfügbaren computerbasierten ADMET Filter würde diese Zahl noch höher sein.

14 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 14 Warum ist die Voraussage der ADME Parameter so wichtig ? Gründe die zum Fehlschlag eines potentiellen Wirkstoffs führen

15 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 15 Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit

16 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 16 Molekülbasierte Deskriptoren zur Voraussage der ADME Eigenschaften logP Wasser/Octanol Verteilungskoeffizient Lipinskis rule of five Topologische Indices Polar surface area Similarität / Dissimilarität QSAR quantitative structure activity relationship QSPR quantitative structure property rel.

17 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 17 Metabolismus (I) (Bio-)chemische Reaktionen von Xenobiotica im Körper Phase I: Oxidation, Reduktion und Hydrolyse v.a. Cytochrom P450 Enzyme Phase III: Elimination durch Transporter Phase II: Konjugation mit kleinen Molekülen (z.B. Glutamin) First pass effect: Extensive Umsetzung von vorwiegend lipophilen Molekülen, solchen mit MW>500, oder die eine spezifische Affinität zu bestimmten Transportern haben, bei der ersten Passage durch die Leber

18 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 18 Cytochrom P450 Enzyme (I) Flavin Monooxygenase Isoenzme Alkohol Dehydrogenase Aldehyd Oxidase Monoamin Dehydrogenase (MAO) Die Redoxaktivität wird durch ein Eisenporphyrin im aktiven Zentrum ermöglicht

19 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 19 Cytochrom P450 Gene families CYP450 Human 14+ Plants 22 Insects 3 Fungi 11 Yeasts 2 Nematodes 3 Bacteria 18 Molluscs 1

20 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 20 Cytochrom P450 Polymorphismus Jeder Mensch ist (mehr oder minder) anders D.h. der gleiche Genotyp läßt verschiedene Phänotypen zu Der Genotyp widerum ist durch die individuelle DNA Sequenz bestimmt. Der Phenotyp läßt sich anhand der tatsächlichen Aktivität oder der Menge des exprimierten Enzyms unterscheiden Entsprechend der metabolischen Aktivität unterscheidet man bei CYP normale (extensive metabolizer), schwache (poor metabolizer), und verstärkte (ultra-rapid metabolizer) Umsetzer. Lit: K. Nagata et al. Drug Metabol. Pharmacokin 3 (2002) 167

21 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 21 Genotypisierung von CYP P450 Allelen Die Firma Affymetrix (USA) hat unter Verwendung von immobilisierten synthetischen Kopien von P450 Nukleotiden Microarrays (Gen Chips) entwickelt, die die Indentifizierung aller klinisch relevanten Allele erlauben.

22 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 22 Vorhersage von Moleküleigenschaften (I) Leitmotiv beim rational drug design Prinizipielle Frage ist: Wie hängt der biologische Raum (Aktivität) mit dem chemischen Raum (Struktur) bei Verbindungen zusammen ? Lassen sich aus der Struktur Voraussagen treffen ? QSAR und QSRP

23 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 23 Vorhersage von Moleküleigenschaften (II) Was sind Moleküleigenschaften ? Molekülmasse MW (aus der Summenformel C 12 H 11 N 3 O 2 ) Schmelzpunkt Siedepunkt Dampfdruck Wasserlöslichkeit Ladung Dipolmoment Polarisierbarkeit Ionisationspotential Elektrostatisches Potential Unmittelbar aus der Wellenfunktion des Moleküls berechenbar Observablen

24 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 24 BBB-Model mit 12 Deskriptoren Lit: M. Hutter J.Comput.-Aided.Mol.Des. 17 (2003) 415. Deskriptoren hauptsächlich aus QM Rechnungen: Elektrostatische Oberfläche, Hauptkomponenten der Geometrie,H-Brücken Eigenschaften CNS– CNS+

25 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 25 Optimierungszyklus in der drug discovery pipeline Source: D.K. Agrafiotis et al. Nature.Rev.Drug.Discov. 1 (2002) 337.

26 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 26 Andrew R. Leach* Molecular Modelling. Principles and Applications 2nd edition, Prentice Hall, 2001 Rolf Knippers* Molekulare Genetik 8. Auflage, Thieme, 2001 The Merck Index* 13th edition, Merck & CO., Inc., 2001 J.M. Berg, L. Stryer Biochemie, Spektrum Verlag *Im Semesterapparat vorhanden Begleitendende und weiterführende Bücher

27 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 27 Voraussetzungen zum Erlangen des Scheins / der Leistungspunkte 1.50% der erreichbaren Punkte aus den Übungsblättern Zwei Drittel (66.7%) der Übungsblätter müssen abgegeben werden. Die Übungsblätter müssen bis zum Beginn der jeweils nächsten Übungseinheit eingereicht werden. 2.50% der erreichbaren Punkte aus der Klausur. Termin gegen Ende des Vorlesungszeitraumes. Falls erforderlich Nachklausur oder mündliche Prüfung.

28 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/ Übungsaufgabe (I) Lesen Sie Packungsbeilage eines Medikamentes Notieren Sie sich den wirksamen Bestandteil Versuchen Sie dessen Molekülstruktur zu ermitteln :

29 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/ Übungsaufgabe (II)

30 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/ Übungsaufgabe (III) Überlegen Sie sich, warum das Medikament völlig anders benannt ist als der eigentliche Wirkstoff. Versuchen Sie etwa über das zugehörige target herauszufinden: z.B. über PubMed Oder schlagen Sie im Merck Index nach


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