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10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 1 Komplexere Krankheiten Malaria ist die Tropenkrankheit Nr. 1 jährlich 300-500 Millionen Infektionen.

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1 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 1 Komplexere Krankheiten Malaria ist die Tropenkrankheit Nr. 1 jährlich Millionen Infektionen davon 1-3 Millionen Todesfälle klinische Symptome: Hohes Fieber, Anemie, Acidosis, multiples Organversagen Aufgrund des Lebenszyklus des Erregers Plasmodium flaciparum und der Übertragung durch die Anopheles Fliege ergeben sich mehrere Ansatzpunkte bei der Bekämpfung und der Therapie Lit. D.A.Fidock et al. Nature Rev. Drug Disc. 3 (2004) 509

2 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 2 Malaria Erreger: Hämoglobin Abbau Weitere Erreger im Menschen: P. vivax P. malariae P. ovale Daneben ca.156 Species von Plasmodium Plasmodium falciparum Trophozoit

3 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 3 Lebenszyklus des Malaria Erregers Quelle:

4 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 4 Bekämpfungsansätze (I) Flächendeckender Einsatz von Insektiziden gegen die Anopheles Fliege sehr gute Erfolge mit DDT (Dichloro-Diphenyl-Trichloroethan) Nachteile: Anreicherung von DDT im Fettgewebe bei allen Lebewesen Wird praktisch biologisch nicht abgebaut Metabolismus zu neurotransmitterähnlicher Substanz (Wirkung als Kontaktinsektizid !) Ausbreitung von DDT Resistenzen

5 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 5 Verbreitung von Malaria (I) Malaria Riskio Gebiete

6 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 6 Verbreitung von Malaria (II)

7 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 7 Verbreitung der Anopheles Fliege (Anopheles)

8 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 8 Bekämpfungsansätze (II) Chloroquine: seit Ende der 1940er weltweite Anwendung bei sehr niedrigen Kosten (0.2 US$ pro Anwendung) Wirkmechanismus (teilweise noch unklar): Bindet an HEM-Gruppen Hemmung der Glutathion-S-transferase Sulfadoxine Antibakteriell Pyrimethamine blockiert die Dihydrofolat Reduktase bzw. die Dihydropterat Synthetase

9 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 9 Resistenzen der Anopheles Fliege Rot: Gebiete in denen Malaria vorkommt

10 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 10 Bekämpfungsansätze (III) Alternativen zu chloroquine und sulfadoxine/pyrimethamine Amodiaquine bzw. Chlorproguanil/Dapsone Nachteil: Resistenzen zu erwarten, da identische Targets

11 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 11 Bekämpfungsansätze (IV) Profil für neue Wirkstoffe und Chemoprophylaxe Effizient, billig Wirksam gegen das seltenere, aber lethale Plasmodium vivax Verhindern von Resistenzen durch Kombinationspräparate (mehrere Targets gleichzeitig) Beispiel für Chemoprophylaxe: Mefloquine (Lariam®) Wirkmechanismus durch Interaktion mit Phospholipiden (Zellmembran, Fettsäuresynthese) Nur sehr wenige Nebenwirkungen

12 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 12 Bekämpfungsansätze (V) Beispiel für Kombinationspräparate: atovaquone (Antiparasitisch) mit einem Antibiotikum Naturstoffabgeleitete Wirkstoffe: Artemisinin Artemether und Artesunate (bilden in Anwesenheit von HEM-Eisen cytotoxische Radikale) Nachteil: Metabolismus und dadurch kurze Halbwertszeit

13 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 13 Neue Malaria Targets (I) Lit. D.A.Fidock et al. Nature Rev. Drug Disc. 3 (2004) 509

14 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 14 Neue Malaria Targets (II) Target Identifikation auf genetischer Ebene Homologe Enzyme von bekannten Krankheiten Weiterentwicklung von bereits vorhandenen Pharmaka die gegen andere (infektive) Krankheiten eingesetzt werden: Dihydrofolat Reduktase Krebs Cysteine Protease Osteoporosis Protein Farnesyl Transferase Krebs Protein Synthese andere Parasiten Vaccine: auf der Zelloberfläche exprimierte Proteine Sequenzierung von Plasmodium falciparum

15 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 15 Neue Malaria Targets (III) Sequenzierung von Plasmodium falciparum 25 Mb auf 14 Chromosomen, ca Gene 6 Kb Genom des Mitochondrium 35 Kb zirkulare DNA des Apicoplast Änhliche Dimensionen sind auch bei P. yoelii und P. vivax zu erwarten. Lit. S.L.Hoffman et al. Nature 415 (2002) (Annotiertes Plasmodium Genom) Metabolische Pfade von P. falciparum: (mit EC Nummern)

16 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 16 Komplexere Krankheiten Fettleibigkeit (engl. obesity) typische Symptome: Übergewicht erhöhte Cholesterinwerte Arteriosklerose Bluthochdruck Erhöhtes cardiovaskuläres Risiko Der Zusammenhang konnte über das genetisch bedingte Fehlen von Cholesterinrezeptoren (Hypercholesterolaemia), sowie besonders Cholesterinreicheres Futter im Tierversuch hergestellt werden.

17 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 17 Regelung des Cholesterin-Pools Lit. F.Rinninger & H.Greten Dtsch. Ärztebl. 102 (2005) A516 J.A.Tobert Nature Rev. Drug Disc. 2 (2003) 517 Acetyl-CoA HMG-CoA HMG-CoA Reduktase Mevalonat andere Steroide Squalen LDL 70% HDL 30% Cholesterin Eigentliches target Zellmembran (Flexibilität) Statine Endogene Biosynthese HDL Rezeptor LDL Rezeptor Darm NPC1L1 Transporter Ezetimib Cholesterin aus der Nahrung Gallensäuren Aufnahme

18 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 18 Hemmung der HMG-CoA Reduktase (I) Compactin (aus Penicillium citrinum) und Mevinolin (=lovastatin) (aus Aspergillus terreus) wurden als erste Inhibitoren entdeckt. Lit. J.A.Tobert Nature Rev. Drug Disc. 2 (2003) 517

19 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 19 Hemmung der HMG-CoA Reduktase (II) Der eigentlich wirksame Bestandteil ist der Metabolit

20 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 20 Marktpotential von Statinen Marktvolumen von Cholesterinsenkern Lit. J.Quirk et al. Nature Rev. Drug Disc. 2 (2003) 769 Umsatz in Milliarden US$ für USA, Frankreich, Deutschland, Italien, Spanien, England und Japan, (Marktanteil in %) CEPT= cholesteryl ester transferase protein

21 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 21 Weitere Statine

22 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 22 Weitere Lipidsenker (I) Ezetimibe inhibiert den Cholesterin Transporter Lit. Van Heek Brit.J.Pharmacol. 129 (2000) LDL 70% HDL 30% Cholesterin NPC1L1 Transporter Ezetimib Cholesterin aus der Nahrung Aufnahme

23 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 23 Weitere Lipidsenker (II) Avasimibe inhibiert die Acetyl-Coenzym-A-Cholesterin- Acetyltransferase (ACAT-Inhibitor)

24 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 24 Weitere Lipidsenker (III) Kompetetive Cholesterinanaloga

25 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 25 Opinion drugs vs. life style modification obesity is a form of depression in which the eating is an antidepressant Fat storage is most efficient to preserve energy

26 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 26 Anorexic drugs (I) Lit. B.L.Roth et al. Nature Rev. Drug Disc. 3 (2004) 353. Aufgrund ihres komplexen Affinitätsprofils bezüglich einer ganzen Reihe von Rezeptoren modifizieren psychoaktive Wirkstoffe auch das Appetitverhalten

27 10. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 27 Anorexic drugs (II) Prominente Beispiele für psychoaktive Wirkstoffe mit appetitzügelender (Neben-)wirkung: Methylphenidate (Ritalin®)ADHD Atomexetine (Strattera®) Aufmerksamkeitsdefizitsyndrome Fluoxetin (Prozac®) Lit. M.Garland, P.Kirkpatrick Nature Rev. Drug Disc. 3 (2004) 385. Marktvolumen für ADHD Pharmaka in Millionen US $


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