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1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 1 Modern Methods in Drug Discovery Ziele dieser Vorlesung: Umfassende Kenntnisse der Vorgänge in.

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1 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 1 Modern Methods in Drug Discovery Ziele dieser Vorlesung: Umfassende Kenntnisse der Vorgänge in einer drug discovery pipeline Im Besonderen die in silico Methoden des drug designs

2 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 2 Informationsfluß in einer drug discovery pipeline Bioinformatik Stoff dieser Vorlesung

3 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 3 Was diese Vorlesung nicht behandelt Medizinische Chemie Organische Synthese Biopharmazeutische Aspekte (Hautmodelle, nicht orale Applikationen) Klinische Aspekte Molecular Modelling Theorie Homology Modelling Theorie Docking Grundlagen Computational Chemistry Genom, Proteom, Metabolom Bioethik und Patentrecht separate Vorlesungen

4 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 4 Erforderliche Kenntnisse Umgang mit Sequenzanalyse-Tools, z.B. BLAST, CLUSTALW Umgang mit Visualisierungs-Tools, z.B. RASMOL, BALL, VMD Homologymodelling, z.B. Swissmodel, WHATIF, … Empfohlene Veranstaltungen: Softwarewerkzeuge der Bioinformatik Computational Chemistry Bioinformatik I + II Konkrete Anwendungen in den Übungen: Multiples Alignment, Homologie in Sequenzen Einfaches Homologymodelling Protein-Ligand Wechselwirkungen Docking

5 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 5 Was ist drug discovery ? Gezielte Wirkstoffsuche Therapeutic Target Lead Discovery Lead Optimization Clinical Candidate Commerical Drug drug design

6 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 6 Typische Targets Anteil am menschlichen Genom und Pharmaka am Markt

7 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 7 Vorlesungsplan 1.Einleitung, Überblick 2.Typische Krankheiten 3.Wirkstoffeigenschaften 4.Kombinatorische Ansätze 5.Substanzbibliotheken und Bioisostere 6.QSAR, Statistik und Deskriptoren 7.ADME-Modelle 8.Metablismus und Toxikologie 9.Target Identification, Animal Models 10.Cytochrom P450, Polymorphismus, Transporter 11.Vorhersage von Molekül- eigenschaften 12.Aktuelle Trends, disease vs. lifestyle drugs

8 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 8 Datenbanken Vorhandene Substanzbibliotheken ACD >100,000 chemicals World Drug Index 58,000 compounds USAN <10,000 in clinical trial virtual library 100,000 compounds Investment per new chemical entity: >500,000 $ New chemical entities per year: ca. 15

9 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 9 Kominatorische Synthesemethoden für das High Throughput Screening (HTS)

10 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 10 Komponentenauswahl für das High Throughput Screening (HTS)

11 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 11 Predictive ADME Absorption Distribution Metabolism Elimination Pharmacokinetic Bioavailability

12 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 12 Warum ist die Voraussage der ADME Parameter so wichtig ? Gründe die zum Fehlschlag eines potentiellen Wirkstoffs führen

13 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 13 Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit

14 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 14 Molekülbasierte Deskriptoren zur Voraussage der ADME Eigenschaften logP Wasser/Octanol Verteilungskoeffizient Lipinskis rule of five Topologische Indices Polar surface area Similarität / Dissimilarität QSAR quantitative structure activity relationship QSPR quantitative structure property rel.

15 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 15 Metabolismus (I) (Bio-)chemische Reaktionen von Xenobiotica im Körper Phase I: Oxidation, Reduktion und Hydrolyse v.a. Cytochrom P450 Enzyme Phase III: Elimination durch Transporter Phase II: Konjugation mit kleinen Molekülen (z.B. Glutamin) First pass effect: Extensive Umsetzung von vorwiegend lipophilen Molekülen, solchen mit MW>500, oder die eine spezifische Affinität zu bestimmten Transportern haben, bei der ersten Passage durch die Leber

16 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 16 Cytochrom P450 Enzyme (I) Flavin Monooxygenase Isoenzme Alkohol Dehydrogenase Aldehyd Oxidase Monoamin Dehydrogenase (MAO) Die Redoxaktivität wird durch ein Eisenporphyrin im aktiven Zentrum ermöglicht

17 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 17 Cytochrom P450 Gene families CYP450 Human 14+ Plants 22 Insects 3 Fungi 11 Yeasts 2 Nematodes 3 Bacteria 18 Molluscs 1

18 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 18 Cytochrom P450 Polymorphismus Jeder Mensch ist (mehr oder minder) anders D.h. der gleiche Genotyp läßt verschiedene Phänotypen zu Der Genotyp widerum ist durch die individuelle DNA Sequenz bestimmt. Der Phenotyp läßt sich anhand der tatsächlichen Aktivität oder der Menge des exprimierten Enzyms unterscheiden Entsprechend der metabolischen Aktivität unterscheidet man bei CYP normale (extensive metabolizer), schwache (poor metabolizer), und verstärkte (ultra-rapid metabolizer) Umsetzer. Lit: K. Nagata et al. Drug Metabol. Pharmacokin 3 (2002) 167

19 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 19 Vorhersage von Moleküleigenschaften (I) Leitmotiv beim rational drug design Prinizipielle Frage ist: Wie hängt der biologische Raum (Aktivität) mit dem chemischen Raum (Struktur) bei Verbindungen zusammen ? Lassen sich aus der Struktur Voraussagen treffen ? QSAR und QSRP

20 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 20 Vorhersage von Moleküleigenschaften (II) Was sind Moleküleigenschaften ? Molekülmasse MW (aus der Summenformel C 12 H 11 N 3 O 2 ) Schmelzpunkt Siedepunkt Dampfdruck Wasserlöslichkeit Ladung Dipolmoment Polarisierbarkeit Ionisationspotential Elektrostatisches Potential Unmittelbar aus der Wellenfunktion des Moleküls berechenbar Observablen

21 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 21 Andrew R. Leach* Molecular Modelling. Principles and Applications 2nd edition, Prentice Hall, 2001 Rolf Knippers* Molekulare Genetik 8. Auflage, Thieme, 2001 The Merck Index* 13th edition, Merck & CO., Inc., 2001 N. K. Terrett Kombinatorische Chemie, Springer Verfügbar in SULB Magazin *Im Semesterapparat vorhanden Begleitendende und weiterführende Bücher

22 1. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS04/05 22 Voraussetzungen zum Erlangen des Scheins / der Leistungspunkte 1.50% der erreichbaren Punkte aus den Übungsblättern Zwei Drittel (66.7%) der Übungsblätter müssen abgegeben werden. Die Übungsblätter müssen bis zum Beginn der jeweils nächsten Übungseinheit eingereicht werden. 2.50% der erreichbaren Punkte aus der Klausur. Termin gegen Ende des Vorlesungszeitraumes.


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