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Prof. Dr. med. M. P. Manns Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover Multimodale Diagnostik und Therapie.

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Präsentation zum Thema: "Prof. Dr. med. M. P. Manns Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover Multimodale Diagnostik und Therapie."—  Präsentation transkript:

1 Prof. Dr. med. M. P. Manns Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover Multimodale Diagnostik und Therapie des hepatozellulären Karzinoms : HCC

2 HCC: Multimodal und Interdisziplinär Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Klinik für Haematologie, Haemostaseologie, int. Onkologie und Stammzelltransplantation Institut für diagnostische Radiologie Klinik für Strahlentherapie

3 Institut für Pathologie Prof. Dr. H. Kreipe Dr. P. Flemming PD Dr. U.Lehmann DFG-KliFo 119: Molekular Basis and Therapeutic Concepts in HCC Chair: M.P. Manns; Director: S. Kubicka GBF Braunschweig PD Dr. J. Bruder Institut für Zell- und Molekularpathologie Prof. Dr. B.Schlegelberger PD Dr. L. Wilkens Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie u. Endokrinologie Prof. Dr. M. Manns Prof. Dr. S. Kubicka Prof. Dr. C. Strassburg Prof. Dr. L. Rudolph(Ulm) PD. Dr. N. Malek Prof. Dr. T. Greten Dr. A. Vogel Institut für Molekularbiologie Prof. Dr. A. Gossler Dr. N. Malek Abt. Hämatologie/Onkologie (assoziiert) Prof. Dr. A. Ganser Dr. V. Grünwald

4 Maligne Lebertumore Metastasen Lebereigene Karzinome Hepatozelluläres Karzinom Cholangiokarzinom

5 Weltweite Inzidenz des HCC im Jahr 2000 Alters angepasste Inzidenz / Männer

6 Death rate per 100,000 80s' 90s' 40,0 19,0 10,9 4,8 10,2 7,5 7,0 2,3 Japan Italy France USA H. El Serag et al. NEJM 1999 Kiyosawa K, Jpn J Inf Dis 2002

7 Zunahme des HCC in Deutschland Prof. Dr. med. M. P. Manns Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover

8 Häufigste Krebssterbefälle in Niedersachsen (2001) Epidemiologisches Krebsregister Niedersachsen, Dezember 2004 Leber Mund und Rachen Leukämie Ösophagus Harnblase Niere Pankreas Magen Prostata Darm Lunge

9 Zunahme der HCC Sterblichkeit Prof. Dr. med. M. P. Manns Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover

10 0,4 2, Enzephalopathie Blutende Varizen Ikterus Aszites HCC % aller ersten Komplikationen Benvegnù et al, 2000 Häufigkeiten der Hauptkomplikationen bei initial kompensierter HCV-Zirrhose Prof. Dr. med. M. P. Manns Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover

11 Wandel der Komplikationen der Leberzirrhose 90er,,

12 Wandel der Komplikationen der Leberzirrhose 80er, 90er, 2006

13 Risikofaktoren für die Entstehung eines HCC chronische HBV + HCV Infektion Alkohol Aflatoxine Hämochromatose Übergewicht/Diabetes (NASH) Leberzirrhose

14 Yang HI, et al. N Engl J Med 2002 Jahre HBe-Ag Serokonversion and HCC Years Cumulative HCC Incidence [%]

15 Year of Follow Up Cumulative Incidence of HCC [%] Baseline HBV DNA Level copies/mL 1 Mio < 300 Risk of HCC across a Biological Gradient of Serum HBV Virus DNA Level Chen et al. JAMA 2006

16 Nucleosid Treatment reduces the risk of HCC in patients with chronic HBV infection Liaw NEJM 2004

17 HCV-Prävalenz in Deutschland (Bundes-Gesundheitssurvey ) Bevölkerungsstichprobe (18-79 J.) n = Durchseuchung (anti-HCV)0,4% Virusträger (HCV-PCR positiv) 84% Ausschluss von Personen aus - Krankenhäusern, Pflegeheimen etc. - Justizvollzugsanstalten iv Drogenkonsumenten unterrepräsentiert Schätzung Virusträger Palitzsch et al. 1999

18 Anzahl der HCC Sterbefälle keine Lebererkrankung andere Lebererkrankung Virale Hepatitis alkoholische Lebererkrankung Anteil der viralen Hepatitis am HCC Gastroenterology (2005)

19 Carcinogenesis rate Cumulatives Risiko bei HCV induzierter Zirrhose am Beispiel von 183 Patienten mit HCV induzierter Leberzirrhose Ikeda J Hepatol 2006

20 Risikofaktoren für die Entstehung eines HCC bei chronischer HCV Infektion und Leberzirrhose AFP > 20 ng/ml Männliches Geschlecht Alter > 55 Jahre Thrombopenie < Tsd./mm 3 Ikeda J Hepatol 2006

21 HCC - Ursachen (MHH , 396 Patienten) HBV 21 % HCV 28 % toxic 41 % Other 8 % HBV + HCV 3 % Greten et al Br J Can 2005

22 Incidence of HCC [rate per 100,000] HCC-Inzidenz bei Kindern in Taiwan: Hepatitis B-Impfung verhindert Leberkrebs! Chang et al, NEJM ,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,

23 % der Kinder mit vorliegendem Impfausweis Anteil gegen Hepatitis B geimpfter Kinder bei Einschulung, (Stand: September 2004) vollständig begonnen Quelle: RKI

24 Greten, Wedemeyer, Manns Deutsches Ärzteblatt 2006 Möglichkeiten der HCC Prävention

25 Risikofaktoren für die Entstehung eines HCC chronische HBV + HCV Infektion Alkohol Aflatoxine Hämochromatose Übergewicht/Diabetes (NASH) Leberzirrhose

26 Geschätztes HCC Risiko HCV HBV Alkohol Kumulative Inzidenz für ein HCC [%] Jahre Greten, Wedemeyer, Manns Deutsches Ärzteblatt in press Prof. Dr. med. M. P. Manns Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover

27 Geschätztes HCC Risiko HCV HBV Alkohol Kumulative Inzidenz für ein HCC [%] HCV + Alkohol Jahre Greten, Wedemeyer, Manns Deutsches Ärzteblatt in press Prof. Dr. med. M. P. Manns Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover

28 Gesamtbevölkerung HBV HCV Alkohol Diabetes USA Italien Hepatozelluläres Karzinom 16 % 22 % 36 % 32 % 45 % 20 % Morgan Gastroenterology 2004 HCC Risikofaktoren Prof. Dr. med. M. P. Manns Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover

29 Risikofaktoren für die Entstehung eines HCC chronische HBV + HCV Infektion Alkohol Aflatoxine Hämochromatose Übergewicht/Diabetes (NASH) Leberzirrhose

30 Karzinomrisko für Männer mit einem BMI 35 kg/m 2 Calle NEJM 2003

31 Diabetes und HCC Follow up (Years) Cumulative Incidence HCC Chronic non-alcoholic liver diseases No Diabetes Diabetes El-Serag Gastroenterology 2004 Prof. Dr. med. M. P. Manns Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover

32 NASH: Natürlicher Verlauf NAFLD – pur fat 10% / 10 Jahre NASH Leberzirrhose HCC 10% / 10 Jahre 10%-20% / 10 Jahre Volkskrankheit NASH Steatosis: Ca Menschen in Deutschland!

33 Risikofaktoren Europa + USJapanAfrika + Asien HBV22 (4-58)20 (18-44)60 (40-90) HCV60 (12-72)63 (48-94)20 (9-56) Alkohol45 (8-57)2 (15-33)0 (11-41) Nikotin12 (0-14)40 (9-51)22) Kontrazeptiva0 (10-50)-8 Aflatoxinekaum häufig andere< 5- Bosch Gastroenterology 2004

34 Risikofaktoren für ein HCC Leberzirrhose ohnemit HBV HCV Aflatoxin BMI 35 kg/m 2 Rauchen Hämochromatose Alkohol PBC / PSC / M. Wilson AIH Prof. Dr. med. M. P. Manns Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover

35 Coffee consumption reduces the risk of HCC independently of its etiology J. Hepatol. (2005) 42: 528 Influence of Coffee Drinking on Subsequent Risk of HCC: A prospective study in Japan J. Natl. Cancer Inst. (2005) 97:293

36 Coffee consumption reduces the risk of HCC independently of its etiology J. Hepatol. (2005) 42: 528 Influence of Coffee Drinking on Subsequent Risk of HCC: A prospective study in Japan J. Natl. Cancer Inst. (2005) 97:293

37 Mass on surveillance ultrasound in a cirrhotic liver < 1 cm Repeated US at 3-4 months intervals Repeated US at 3-4 months intervals Stable over months Stable over months Enlarging Return to standard surveillance protocol (6-12 monthly) Return to standard surveillance protocol (6-12 monthly) Proceed according to lesion size Proceed according to lesion size

38 Mass on surveillance ultrasound in a cirrhotic liver < 1 cm Repeated US at 3-4 months intervals Repeated US at 3-4 months intervals Coincidental typical vascular pattern on dynamic imaging Coincidental typical vascular pattern on dynamic imaging Two dynamic imaging studies Typical vascular pattern with one technique Typical vascular pattern with one technique Atypical vascular pattern with both techniques Atypical vascular pattern with both techniques Biopsy Diagnostic of HCC Non diagnostic Other diagnosis Treat as hepatocellular carcinoma Stable over months Stable over months Enlarging Return to standard surveillance protocol (6-12 monthly) Return to standard surveillance protocol (6-12 monthly) Proceed according to lesion size Proceed according to lesion size cm

39 Mass on surveillance ultrasound in a cirrhotic liver < 1 cm Repeated US at 3-4 months intervals Repeated US at 3-4 months intervals Coincidental typical vascular pattern on dynamic imaging Coincidental typical vascular pattern on dynamic imaging Two dynamic imaging studies Typical vascular pattern with one technique Typical vascular pattern with one technique Atypical vascular pattern with both techniques Atypical vascular pattern with both techniques Biopsy Diagnostic of HCC Non diagnostic Other diagnosis Repeat biopsy or Imaging follow-up Repeat biopsy or Imaging follow-up Change in size/profile Repeat imaging and/or biopsy Repeat imaging and/or biopsy Positive Negative Treat as hepatocellular carcinoma Stable over months Stable over months Enlarging Return to standard surveillance protocol (6-12 monthly) Return to standard surveillance protocol (6-12 monthly) Proceed according to lesion size Proceed according to lesion size cm

40 Mass on surveillance ultrasound in a cirrhotic liver < 1 cm Repeated US at 3-4 months intervals Repeated US at 3-4 months intervals Coincidental typical vascular pattern on dynamic imaging Coincidental typical vascular pattern on dynamic imaging One dynamic imaging studies Two dynamic imaging studies Typical vascular pattern with one technique Typical vascular pattern with one technique Atypical vascular pattern with both techniques Atypical vascular pattern with both techniques Atypical vascular pattern Atypical vascular pattern Typical vascular pattern on dynamic Imaging or AFP > 200 ng/ml Typical vascular pattern on dynamic Imaging or AFP > 200 ng/ml Biopsy Diagnostic of HCC Non diagnostic Other diagnosis Repeat biopsy or Imaging follow-up Repeat biopsy or Imaging follow-up Change in size/profile Repeat imaging and/or biopsy Repeat imaging and/or biopsy Positive Negative Treat as hepatocellular carcinoma Stable over months Stable over months Enlarging Return to standard surveillance protocol (6-12 monthly) Return to standard surveillance protocol (6-12 monthly) Proceed according to lesion size Proceed according to lesion size cm > 2 cm

41 Staging des hepatozellulären Karzinoms Staging System AFPHepatic Function Performance Status Tumor Staging Okuda TNM CLIP BCLC CUPI JIS GRETCHBili, AP CTP Ascites, Bili, AP CTP No Ascites, Alb., Bili 35 ng/ml No 500 ng/ml No 400 ng/ml No Symptoms No PVT TNM Number of nodes, Size, PVT Number of nodes, 50% of liver, PVT Number of nodes, size, PVT, Mets >50% of cross-sectional area Yes No

42 Therapie des HCC

43 Therapiealgorithmus Early Stage Single or 3 nodules 3cm, PS 0 Intermediate Stage (B) Multinodular, PS 0 Advanced Stage Portal invasion, N1,M1, PS 1-2 Curativer Treatment Single Resektion PVP / bilirubin Increased Normal LTx (CLT/LDLT) PEI / RF Associated disease NoYes TACE new Agents Portal invasion, N1,M1 NoYes BSC Terminal Stage PST 0, Child-Pugh APST >2, Child-Pugh C RCT Very Early Stage Single 2 cm PST 0-2, Child-Pugh A-B HCC 3 nodules 3 cm AASLD Guidelines 2005

44 Liver resection versus transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients Bismuth et al., Ann Surg. 218:145-51, y OS3 y RFS All Resection50%27% Transplantation47%46% 1-2 Nodules < 3cm Resection18% Transplantation83% p<0.05 p<0.001 LTX ist gerade für kleine HCCs in fortgeschrittener Leberzirrhose günstiger als die Resektion, da die prämaligne Leberzirrhose durch die LTX entfernt wird

45 Liver transplantation: first series of cirrhotic patients with HCC AuthorsNTumor stageRec3y5y Ringe et al % > 5cm-15%15% Iwatsuki et al35% portal invasion % multinodular43%39%38% Bismuth et al.50% symptomatic % > 3 nodules54%49%- Moreno et al.25% portal invasion % T432%67%48%

46 Liver transplantation for HCC: outcomes applying restrictive selection criteria AuthorsNSelection criteriaRec5y OS Mazzaferro et al.Single < 5cm NEJM nodules < 3cm8%74%* Bismuth single < 3cm Sem Liv. Dis453 nodules < 3cm11 %74% Llovet et al. Hepatology single < 5cm4 %75% Jonas et alsingle < 5cm16 %71 % Hepatology nodules < 3cm * 4y OS

47 HCC Tumorstadien: Indikation für eine Lebertransplantation (Milan-Kriterien) Keine Fern- oder Lymphknotenmetastasen 3 Tumorknoten mit jeweils 3 cm Durchmesser 1 Tumorknoten 5cm Durchmesser Keine Infiltration in Gefäße

48 Therapiealgorithmus Early Stage Single or 3 nodules 3cm, PS 0 Intermediate Stage (B) Multinodular, PS 0 Advanced Stage Portal invasion, N1,M1, PS 1-2 Curativer Treatment Single Resektion PVP / bilirubin Increased Normal LTx (CLT/LDLT) PEI / RF Associated disease NoYes TACE new Agents Portal invasion, N1,M1 NoYes BSC Terminal Stage PST 0, Child-Pugh APST >2, Child-Pugh C RCT Very Early Stage Single 2 cm PST 0-2, Child-Pugh A-B HCC 3 nodules 3 cm AASLD Guidelines 2005

49 Perkutane Ethanol Injektion

50 PEI- Applikation Perkutane Ethanol Installation als lokoregionales Therapieverfahren

51 Radiofrequenzthermoablation

52 Transkutane Therapie des HCC RFA oder PEI? Rate der 2-Jahres-Lokalrezidive: PEI versusRFA 11-45% 2-18% Anzahl der Therapien bis zu kompletten Ansprechen RFA < PEI Nebenwirkungsprofil RFA < PEI Eine Studie mit besserer 5-Jahresüberlebensrate durch RFA Lin et al, Gut 2005; Shiina et al, Gastroenterology 2005; Lin et al, Gastroenterology 2005; Lencioni Radiology 2003 HCC-Stadien in den Studien: Single HCC 5cm oder 3 HCC 3cm, keine Gefäßinvasion, 1cm Abstand vom Hilus und Gallenblase, Child A und B, Thrombozyten >50.000, Quick>50%, nicht operable, keine Vortherapie oder HCC 4cm, Tumoranzahl 5mm Abstand zum Hilus und DHC

53 Transarterielle Chemoembolisation Leber T. coeliacus Aorta Tumor Art.hepatica Art. iliaca Katheter Leberarterien Embolisat / Chemotherapiegemisch

54 Chemoembolisation oder Embolisation vs. Supportive Care des nicht-resezierbaren HCC* Modifiziert nach Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:1907–17 StudieAnzahl der PatientenOdds ratio (95% CI); Random Effects Model Lin et al., GETCH., Bruix et al., Pelletier et al., Lo et al., Llovet et al., Gesamt503 *Metaanalyse von RTCs BehandlungsbenefitBenefit Kontrolle p=0.017 Remissionsraten in den Studien ca. 30 bis 40 %

55 Years after Diagnosis Overall Survival In Abhängigkeit vom Ausmaß der Leberzirrhose Prospektive Studie zur TACE bei 8510 Patien- ten mit nicht-resektablem HCC Takayasu et al. Gastroenterology 2006 In Abhängigkeit vom Tumorstadium Medianes Überleben 34 Monate 5-Jahres Überleben 26 %

56 TACE: Kontraindikationen extrahepatisch metastasiertes HCC schlechte Leberfunktion (CHE < 3,0) Ejektionsfraktion < 50 % (Doxorubicin) eingeschränkte Nierenfunktion (Cisplatin) CHILD C Portalvenenthrombose Aszites, ausgeprägte port. Hypertension Gefäßinvasion des HCC Tumormasse > 50% der Leber

57 Drug eluting Beads Chemotherapiespiegel

58 Überlebensanalyse von 389 Patienten mit HCC an der MHH Resektion TACE + PEI TACE PEI BSC Greten et al Br. J Cancer 2005

59 Durchgeführte Therapien an 389 Patienten BSC 50 % TACE 13 % TACE + PEI 13 % PEI 18 % OP 6 % Greten et al Br. J Cancer 2005

60 Therapiealgorithmus Early Stage Single or 3 nodules 3cm, PS 0 Intermediate Stage (B) Multinodular, PS 0 Advanced Stage Portal invasion, N1,M1, PS 1-2 Curativer Treatment Single Resektion PVP / bilirubin Increased Normal LTx (CLT/LDLT) PEI / RF Associated disease NoYes TACE new Agents Portal invasion, N1,M1 NoYes BSC Terminal Stage PST 0, Child-Pugh APST >2, Child-Pugh C RCT Very Early Stage Single 2 cm PST 0-2, Child-Pugh A-B HCC 3 nodules 3 cm AASLD Guidelines 2005

61 Therapiealgorithmus Early Stage Single or 3 nodules 3cm, PS 0 Intermediate Stage (B) Multinodular, PS 0 Advanced Stage Portal invasion, N1,M1, PS 1-2 Curativer Treatment Single Resektion PVP / bilirubin Increased Normal LTx (CLT/LDLT) PEI / RF Associated disease NoYes TACE new Agents Portal invasion, N1,M1 NoYes BSC Terminal Stage PST 0, Child-Pugh APST >2, Child-Pugh C RCT Very Early Stage Single 2 cm PST 0-2, Child-Pugh A-B HCC 3 nodules 3 cm AASLD Guidelines 2005

62 El Serag and Rudolph, Gastroenterology 2007

63 HCC - molekulare Therapie Anti-EGFR O´Dwyer 06Gefitinib313,22,3NANA Ramanathan 06Lapatinib375%2,3 NA6,2 Philip 05Erlotinib389 %3,232%13 Grünwald 07Cetuximab2702,022,2%NA Louafi 07GemOx+Cetux3724%4,540%9,2 Antiangiogenese Kanai 06TSU-68156%NANANA Schwatz 06Bevacizumab3010%6,5NANA Malka 07Bevacizumab2412,53,517%NA Zhu 06GemOx-Beva3320%5,348%9,6 Sun 07CapOx+Beva3013,34,545%10,6 Multikinase-I Abou-Alfa 04Sorafenib1375%5,637%9,5 Llovet 07Sorafenib299*2,35,5NA10,7 Zhu 07Sunitinib263,84,135%11,6 Faiver 07Sunitinib372,75,235%11,2 Multi-target Ansatz Thomas 07Erlotinib+Beva2920,68,8NA19

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65 Sorafenib: B-RAF und VEGFR-Inhibitor Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2003;9(suppl). Abstract A78. Tumorzelle Endothelzelle, Perizyten antiproliferativantiangiogenetisch Sorafenib

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67 SHARP Trial Treatment: continuous dosing of Sorafenib 400 mg po bid Treatment is continued until radiological and symptomatic progression Sorafenib (n=299) Placebo (n=303) Primary Endpoints: Overall survival TTSP n= Pts screened Protocol deviations 83% Consent withdrawn 8% Adverse invents 5% Death 4% RANDOMRANDOM 2nd interim Analysis OS Oct 2006 DMC: stop RCT! Feb 2007

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71 Patientenanzahl Sorafenib: Placebo: Sorafenib Median: 46,3 Wochen (10,7 Monate) (95% CI: 40,9–57,9) Überlebenswahrscheinlichkeit Wochen Hazard ratio (S/P): 0.69 (95% CI: 0.55–0.88) p= * Placebo Median: 34,4 Wochen (7,9 Monate) (95% CI: 29,4–39,4) *OBrien–Fleming-Grenzwert für statistische Signifikanz war p= Phase III SHARP Studie: Gesamtüberleben (Intention-to-treat) Llovet JM, et al., ASCO 2007, Chicago, IL, USA

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74 Hand Foot Skin Reaction

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76 Sorafenib (Child A) PST 0, PST 0-2 PST 2 Child A, Child A-B Child C Okuda 1 Okuda 1-2 Okuda 3 very early stage early stage intermediate advanced terminal Single 3 nodules portal invasion stage D Carcinoma in situ 3 nodules 3cm single >5cm N1 / M1, Performance (PST) 0 PST 0 PST 0 PST 1-2 Normal portal pressure Liver function : CHE >3, Normal Bilirubin Yes No Resection LTX RFA/PEI Chemoembo Portal invasion or N1 or M1 Associated disease No Yes Symptomatic treatment or new agents No Yes Downstaging ? (neoadjuvant) Stadien - adaptierte Therapie des HCC

77 Offene Fragen der zielgerichteten HCC-Therapie - Sorafenib +/- X-nib u/o Y-mab ? - Sorafenib vs. Bev/Tarceva - Kombination mit CTx bei CLIP 0-2? - Bei N0 oder M0 Kombination mit TACE? - Adjuvante Therapie nach RFA/Resektion? - Sorafenib + LTX = > Milan ?

78 Sorafenib für Patienten mit HCC Pro Erste Phase III Studie die eine signifikante Verlängerung des Überlebens durch eine systemische Therapie zeigt 44%-ige Verbesserung des Überlebens Relativ gute Verträglichkeit bei Patienten mit HCC und Child A Contra Selektiertes Patientenkollektiv: Europäer, Child A Nur 2,7 Monate absolute Verlängerung des mittleren Überlebens Zeit bis zur symptomatischen Tumorprogression nicht verändert Einfluss auf die Lebensqualität bleibt unklar (clinical benefit?) Kosten: ca. 4500,- pro Monat

79 Klinisch-experimentelle Ansätze an der MHH Identifikation von small molecules: BMBF BIOPHARMA Phase II Studie zur Therapie mit Cetuximab (Erbitux) Testung von drug-eluting Beads zur TACE Immuntherapeutische Ansätze: Peptidvakzination Depletion von regulatorischen T-Zellen

80 tumor CTLCTL CD8 CD4 Tumor dendritische Zelle Design einer Tumorvakzine zur spezifischen Stimulation des eigenen Immunsystems gegen den Tumor Greten et al. Helmholtz Alliance Immunotherapies against Cancer

81 Sorafenib PST 0, PST 0-2 PST 2 Child A, Child A-B Child C Okuda 1 Okuda 1-2 Okuda 3 very early stage early stage intermediate advanced terminal Single 3 nodules portal invasion stage D Carcinoma in situ 3 nodules 3cm single >5cm N1 / M1 Normal portal pressure Liver function : CHE >3, Normal Bilirubin Yes No Resection LTX RFA/PEI Chemoembo Associated disease No Yes Symptomatic treatment or new agents Child A Child B/C Downstaging ? (neoadjuvant) Stadien - adaptierte Therapie des HCC SIRT Radiation

82 Molekulare Vorhersage zum Ansprechen auf 5-FU+IFN- beim fortgeschrittenen HCC months after surgery months after surgery overall survival rate disease-free survival rate Kurokowa ClinCanRes (2004) 10:6029 P=0.001 P= Pat. mit HCC mit Infiltration der Portalvene Genearray mit 3080 Genen Identifikation von 63 Genen mit einem p Wert < 0.01 A B

83 Phase II Study of Sorafenib in advanced HCC (JCO 2006, 24:1) 137 Patienten: OS: 9.2 Monate PR:3 Patienten MR:8 Patienten SD über mind. 16 Wo: %) 137 Patienten: OS: 9.2 Monate PR:3 Patienten MR:8 Patienten SD über mind. 16 Wo: %) 400 mg Sorafenib 2 x tgl. pERK Färbung

84 Design International, multicentre Phase III study Inclusion criteria: -Histology proven HCC -Advanced HCC -At least one measurable untreated lesion -ECOG 0-2 -Child-Pugh A -No prior systemic treatment Stratification Macroscopic vascular invasion a/o extrahepatic spread ECOG PS Geographical region Randomization Double-blind placebo-controlled trial Accrual: March 2005 to April 2006

85 Baseline characteristics of patients SorafenibPlacebo n=299n=303 Age (median)6566 Male/Female87 / 1387 / 13 Region (E / North Am / others)88 / 9 / 387 / 10 / 3 Etiology (%) viral Hepatitis (HCV / HBV)29 / 1927 / 18 Alcohol / other26 / 2626 / 29 Child-Pugh (A/B; %)95 / 598 /2 Prior therapies surgical resection19 %21 % Loco-regional therapies39 %41 %

86 Baseline characteristics of patients SorafenibPlacebo n=299n=303 BCLC stage (%) stage B (intermediate)1817 stage C (advanced)8283 ECOG ECOG ECOG 287 Vascular invasion / extrahepatic spread (%) present7070 absent3030

87 ECOG PS 0 ECOG PS 1-2 No extrahepatic spread Extrahepatic spread No macro. vascular invasion Macro. vascular invasion No MVI / extrahep. spread MVI a/o extrahep. spread Hazard Radio (95% CI) Sorafenib benefit Placebo benefit SHARP Trial: Exploratory subgroup survival analysis

88 Safety events SorafenibPlacebo (n=299)(n=303) Treatment emergent SAE (%) Drug related SAE (%) 13 9 Drug related adverse events (%)AllGrade 3/4All Grade 3/4 Diarrhea398/-112/- Pain (abdomen)82/-3<1/- Weight loss92/-<10/- Anorexia14<1/-3<1/- Nausea11<1/-8<1/- Hand-foot skin reaction218/-3<1/- Vomiting51/-3<1/- Alopecia140/-20/- Liver dysfunction<1<1/-00/- Bleeding7<1/-4<1/<1

89 SHARP Trial – Results and Toxicity SorafenibPlacebo n=299n=303 Median OS (mo)10,77,9 TTSP - no significant difference – Median TTP (mo)5,52,8 Toxicity Serious adverse events5254 Diarrhoea82 HF skin toxicity8<1 p= p=

90 Final results from a phase II randomized double-blind study of Sorafenib plus doxorubicin (S+D) versus placebo plus doxorubicin (P+D) in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma. Abou-Alfa et al. ASCO-GI 2008 Doxorubicin 60mg/m2 i.V. d1, q22 + Placebo Doxorubicin 60mg/m2 i.V. d1, q22 + Sorafenib 400mg p.o. 2x/die R n= 49 n=47 Max. 18 weeks until progression Max. 18 weeks until progression TTPOSPFSOR3/4 fatuige3/4 Neutrop. D+P4,8 Mo6,5 Mo2,8 Mo2 %15 %46 % D+S8,6 Mo13,7 Mo6,9 Mo4 %15 %53 % A-HCC, Child A, PS 0-2, no prior therapy

91 Sorafenib PST 0, PST 0-2 PST 2 Child A, Child A-B Child C Okuda 1 Okuda 1-2 Okuda 3 very early stage early stage intermediate advanced terminal Single 3 nodules portal invasion stage D Carcinoma in situ 3 nodules 3cm single >5cm N1 / M1, Performance (PST) 0 PST 0 PST 0 PST 1-2 Normal portal pressure Liver function : CHE >3, Normal Bilirubin Yes No Resection LTX RFA/PEI Chemoembo Associated disease No Yes Symptomatic treatment or new agents Child A Child B/C Downstaging ? (neoadjuvant) Stadien - adaptierte Therapie des HCC

92 …weitere offene Fragen der HCC-Therapie - Sorafenib +/- X-nib u/o Y-mab ? - Kombination mit CTx? - Bei N0 oder M0 Kombination mit TACE? - Adjuvante Therapie nach RFA/Resektion? - Sorafenib + LTX = > Milan ?

93 MDR1 Genexpression => p-Glycoprotein Eingeschränkte Leberleistung =>Toxizität MDR1 Genexpression => p-Glycoprotein Eingeschränkte Leberleistung =>Toxizität Schlechter Performance Status Ascites Portalvenenthrombose Bilirubin > 2.0 mg/dL Nagahama 1997 Doxorubicin Fluoropyrimidine Anthrazykline Topoisomeraseinhibitoren Doxorubicin Fluoropyrimidine Anthrazykline Topoisomeraseinhibitoren Nukleosidanaloga Cisplatin Thymidilatsynthetaseinhibitoren Taxane Nowak 2004 Systemische Chemotherapie beim HCC

94 Sorafenib (Child A) PST 0, PST 0-2 PST 2 Child A, Child A-B Child C Okuda 1 Okuda 1-2 Okuda 3 very early stage early stage intermediate advanced terminal Single 3 nodules portal invasion stage D Carcinoma in situ 3 nodules 3cm single >5cm N1 / M1, Performance (PST) 0 PST 0 PST 0 PST 1-2 Normal portal pressure Liver function : CHE >3, Normal Bilirubin Yes No Resection LTX RFA/PEI Chemoembo Portal invasion or N1 or M1 Associated disease No Yes Symptomatic treatment or new agents No Yes Downstaging ? (neoadjuvant) Stadien - adaptierte Therapie des HCC


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