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VIEL TAM TAM UM DIE NEUEN AROMATASEHEMMER C. Jackisch.

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Präsentation zum Thema: "VIEL TAM TAM UM DIE NEUEN AROMATASEHEMMER C. Jackisch."—  Präsentation transkript:

1 VIEL TAM TAM UM DIE NEUEN AROMATASEHEMMER C. Jackisch

2 Relative und absolute Reduktion von Todesfällen durch adjuvante systemische Therapien relativ (%)absolut (%) Therapieoption n 50 J.gesamtnach 10 J. Ovarektomie  7-31  7 Tam 5 J. (ER+)  724  624  4 Chemotherapie  311  215  2 EBCTCG C. Jackisch

3 Albain K. St. Gallen 2005 Endokrine Therapie Therapeutischer Nutzen C. Jackisch

4 EBCTCG Lancet 2005;365: Endocrine Adjuvant Treatment in Breast Cancer EBCTCG 15-Years Follow Up: 5 yrs. Tamoxifen vs. Nil in ER positive ± ER unknown breast cancer n= ER?: 20% N+: 30% C. Jackisch

5 year gain 3.0% (SE 1.3) Logrank 2p< Polychemotherapy vs not, by entry age <50 or years:15-year probabilities of recurrence and of breast cancer mortality Control 50.4% Polychemotherapy 47.4% 18.7 Years Entry age years: breast cancer mortality Breast cancer mortality (%) Younger women, 35% node-positive; older women, 70% node-positive.EBCTCG 2005 Lancet 2005;365:

6 –Reduces rate of recurrence and death –Reduces contralateral breast cancer risk –Bone and lipid benefits EFFICACY –De novo and acquired resistance –Limited duration of benefit TOXICITIES –Endometrial cancer –Thromboembolism –Hot flushes –Genitourinary symptoms –Arterial-vascular side effects Advantages Disadvantages 5 Years Adjuvant Tamoxifen C. Jackisch

7 Toxicity Selectivity Potency First generation Aminoglutethimide Second generation Fadrozole 4-OHA, Formestane Fadrozole 4-OHA, Formestane Third generation Anastrozole Exemestane Letrozole Anastrozole Exemestane Letrozole Development of Aromatase Inhibitors Rash, etc. Rash, etc. No adrenal insufficiency, etc. No adrenal insufficiency, etc. 1,000 to 10,000 1,000 to 10,

8 Aromatase inhibitors in breast cancer: an exploding domain! Lancet 2002 Lancet 2005

9 St. Gallen 2005: Risikokategorien Mammakarzinom Nodal negativ – Nodal positiv (1-3 LK+) p T  2 cm (invasive Komponente) + Grading 1 + Alter  35 Jahre + V 0 + Keine Her2neu Überexpression oder Amplifikation Niedriges Risiko * <1% Verbesserung des Jahre Mittleres Risiko p T > 2 cm (invasive Komponente) oder Grading 2-3 oder Alter < 35 Jahre oder V 1 oder Her2neu Überexpression oder Amplifikation N (+ Her2neu negativ) Goldhirsch A. et al Ann Oncol epub Sept 7, 2005 SOLD OUT STEROIDREZEPTOREN STEROIDREZEPTOREN

10 St. Gallen 2005: Choice of treatment modalities Goldhirsch A. et al Ann Oncol epub Sept 7, 2005 Risk category a Endocrine responsive b Low risk Inter- mediate risk High risk Endocrine responsive Uncertain b,c Endocrine non-responsive b ET Nil d ET alone,or CT  ET (CT + ET) e CT  ET (CT + ET) e ET Nil d CT  ET (CT + ET) e CT  ET (CT + ET) e Not applicable CT C. Jackisch

11 Is It Really Better To Give An Effective Therapy First ? A Major Underlying Principle Of Adjuvant Therapy Treatment Relapse Or Treatment C. Jackisch

12 Womit fange ich an: ECOG: Annual risk of recurrence Hazard of recurrence by yearly interval (%) Time (years) Total Positive nodes (0) Positive nodes (>4) Postmenopausal Premenopausal ER +ve ER -ve Tumour size (>3 cm) Tumour size (<1 cm) ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group Saphner T et al. J Clin Oncol 1996;14:

13 SYSTEMTHERAPIE NODALNEGATIVNODALPOSITIV C H T EndokrineTherapie EndokrineTherapie EndokrineTherapie EndokrineTherapie REZEPTORNEGATIVREZEPTORPOSITIVREZEPTORNEGATIVREZEPTORPOSITIV

14 SYSTEMTHERAPIE POST-MENOPAUSE 5 Jahre Tamoxifen 5 Jahre ARH** 2-3 Jahre Tam  3 Jahre ARH 5 Jahre Tam  5 Jahre ARH (C H T*) * CHT: In Abhängigkeit vom Risikoprofil, ** ARH: Aromatasehemmer C. Jackisch

15 Viel TAM TAM um die neuen Aromatasehemmer Die Evidenzfalle…. C. Jackisch

16 Datenlage Postmenopause Recurrence rate/year (%) Time (years) Node +ve Node -ve Initial adjuvant Randomisation Adapted from EBCTCG. Lancet 1998;352: Tamoxifen Anastrozole (‘Arimidex’) Letrozole Tamoxifen ‘Arimidex’, Tamoxifen Alone or in Combination (ATAC) Breast International Group (BIG) 1-98 Letrozole Tamoxifen

17 ATAC: disease-free survival (HR+ population) Median follow up 68 months Includes non breast cancer deaths; HR+=hormone receptor positive Follow-up time (years) Absolute difference:1.6%2.6%2.5%3.3% Patients (%) Anastrozole Tamoxifen HR HR+ ITT 95% CI (0.73–0.94) (0.78–0.97) p-value ATAC Trialists’ Group. Lancet 2005;365:60-62 C. Jackisch

18 Hazard-Ratio – Recurrence in HR positive Patients Follow-up Dauer (Jahre) Anastrozol Tamoxifen 0 Jährliche Hazard-Raten (%) *Hazard-Ereigniskurven geglättet nach Howell, SA2004 Was sollte bedacht werden... C. Jackisch

19 ATAC – Time to Recurrence Nodalstatus: N0 Anastrozole Tamoxifen Patients(%) p< (7.8%) 210 (10.9%) ATAC final analysis 68 months, AstraZeneca, Data on file

20 ASCO 2005 BIG 1-98 Design Tamoxifen Letrozole Tamoxifen RANDOMIZERANDOMIZE 025 YEARS A B C D Compares Letrozole versus Tamoxifen Letrozole: Arms B and D Tamoxifen: Arms A and C Excludes events and FU beyond switch for C & D Tamoxifen

21 ASCO 2005 T Percent Alive and Disease-Free Years from Randomization Disease-Free Survival L Yearly DFS % No. at Risk NHR (95% CI)p ( )0.003 Events 779

22 Nach Thürlimann et al. St. Gallen 2005 N + (n=3311) Subgruppen — DFS BIG 1-98 and ATAC Hazard Ratio (L:T) Favors AIFavors T N - (n=4174) N + (n=2137) N - (n=3791) BIG m. ATAC 68m. CT given (n=2024) no CT (n=5986) CT given (n=1345) no CT (n=6241)

23 Adapted from EBCTCG. Lancet 1998;352: Node +ve Node -ve Time (years) Rezidiv Rate / Jahr (%) Postmenopausale Patientinnen (nach 2-3 Jahren Tamoxifen) Randomisation Anastrozole Exemestane Italian Tamoxifen Anastrozole (ITA); Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group (ABCSG) 8 / Arimidex-Nolvadex (ARNO) 95 Intergroup Exemestane Study (IES) Tamoxifen Switching Tamoxifen

24 Diagnosis of breast cancer and treatment for primary disease 2-3 years’ tamoxifen RANDOMISED (n=4742) Patients followed-up 2-3 years’ exemestane (n=2362) 2-3 years’ tamoxifen (n=2380) Time since start of tamoxifen (years) Time since randomisation (years) Coombes RC et al. N Engl J Med 2004;350: IES trial design

25 IES: disease-free survival 0 Exemestane (E) Tamoxifen (T) Patients disease- free (%) 52/ / / / /757 76/ */2010/2362 0/2380 E T No. events / at risk: 18+4*/185 Time since randomisation (years) *Events occurring >4 years after randomisation nHR (95% CI)p-value (0.56, 0.82)<0.001 Coombes RC et al. N Engl J Med 2004;350:

26 IES: safety and adverse events Compared with tamoxifen, exemestane was associated with a higher incidence of: arthralgia(3.6% vs 5.4%; p=0.01) visual disturbances(5.7% vs 7.4%; p=0.04) osteoporosis(5.7% vs 7.4%; p=0.05) diarrhoea(2.3% vs 4.3%; p<0.001) Exemestane was associated with less thromboembolic disease, gynaecological symptoms, vaginal bleeding and cramps Coombes RC et al. N Engl J Med 2004;350:

27 Switching:...auf dem Boden der Evidence Anastrozol und Exemestan sind nach 2-3 Jahren Tamoxifen Vorbehandlung effektiv Für beide Aromatasehemmer besteht eine Zulassung in Deutschland Beide Aromatasehemmer haben ein unterschiedliches Nebenwirkungsprofil Switching von Tamoxifen zu einem AI nach 2-3 Jahren ist der der Fortsetzung von Tamoxifen eindeutig überlegen C. Jackisch

28 5 Jahre Tamoxifen Was nun……

29 Adapted from EBCTCG. Lancet 1998;352: Node +ve Node -ve Zeit (Jahre) Rezidivrate / Jahr (%) Was kommt nach 5 Jahren Tamoxifen Extended adjuvant Tamoxifen MA 17 Placebo Letrozole Randomisation C. Jackisch

30 P=0.04 Nodal-PositivNodal-Negativ P=0.24 Overall Survival: Mortalitätsreduktion um 39% bei nodal-positiven Patientinnen Time from randomization (months) Time from randomization (months) Femara Placebo Percent FemaraPlacebo Percent FemaraPlacebo No. at Risk Adapted from Goss. ASCO, Während das OS bei nodal-negativen Patientinnen nicht reduzuiert wurde, wurde eine ähnliche Reduktion für local recurrences, new primaries, und distant recurrences bei den nodal-positiven Patientinnen beobachtet C. Jackisch

31 5a TAM + Aminoglutethimid (N= 856) ANA 3 a (N=387) Kontrolle 3 a (N=469) Primärer Endpunkt: RFS Sekundäre Endpunkte: OS, ZweitCa RANDOMRANDOM Tamoxifen ± Aminoglutethimid gefolgt Anastrozol vs. Kontrolle ABCSG 6a

32 * Inzidenz lokaler, kontralateraler und distanter Erkrankung HR 0.64; 95% CI ; p=0.047 Medianes FUp 5 a - 36% Jakesz, ASCO 2005 Tamoxifen ± Aminoglutethimid gefolgt Anastrozol vs. Kontrolle ABCSG 6a – RFS*

33 ST. GALLEN 2005: ENDOCRINE RESPONSIVENESS From a biological continuum to "practical" subgroups Endocrine- responsiveness Absent UncertainSure ER and PR absent ER and PR low and/or any of the following: PgR absent PgR absent UPA/PAI-1 high UPA/PAI-1 high HER-2 overexpressed HER-2 overexpressed Increased proliferation markers Increased proliferation markers Both receptors moderate /high NoNoNoNoNo

34 SELECTION OF ADJUVANT ENDOCRINE THERAPY IN 2005: MY OWN BIAS Endocrine- responsiveness Absent UncertainSure RISKRISKRISKRISK AIUpfront TAM alone Switch TAM  AI AI upfront ADD CHEMOTHERAPY C. Jackisch

35 Einsatz von Aromatasehemmern Take home message Tamoxifen 5 Jahre Keine Standardtherapie mehr Optional bei low risk Patientinnen, aber die Definition ist noch unklar (T< 1 cm etc.) Aromatasehmmer 5 Jahre Bessere Option als „upfront treatment“ gegen Tamoxifen Subgruppen für Tamoxifen ungeeignet : Her2 neu Überexpression ER+ / PR- (  Datenlage inkonsistent?) G III Tamoxifen 2-3 Jahre Aromatasehmmer 3 Jahre Überlebensvorteil gegen 5 Jahre Tamoxifen Perfekte Option für Tamoxifen-Patientinnen Eindeutige Subgruppen noch unklar C. Jackisch

36 Warum all diese Daten……

37 Definition of DFS in various adjuvant trials BIG 1-98MA.17 ATAC IES ARNO* Locoregional recurrence+++++ DCIS++ LCIS+? Distant metastasis+++++ Contralateral breast cancer+++++ Contralateral DCIS++ Contralateral LCIS+? Second primary cancer+ Death from any cause+++ * Event-free survival DCIS = ductal carcinoma in situ; LCIS = lobular cancer in situ. C. Jackisch

38 Das geht doch nur auf die Knochen !!

39 Frakturraten - Indirekter Vergleich Arimidex vs. Tam / HRT vs. Placebo Ca. 0,3% - 0,4% Jahr erhöhte Frakturrate /Jahr im Vergleich zu Placebo Frakturen /100 /Jahr HRT % Prävention Nur Beobachtung n=6.185 n=14.075n= n=6.963 Lüftner et al., DKK2004

40 Die neuen Aromatasehemmer Nebenwirkungen & Empfehlungen Nebenwirkungen Vasomotorische, klimakterische Beschwerden Muskel- und Gelenkbeschwerden Osteopenie, Osteoporose Kardiovaskuläre Erkrankungen Empfehlungen - Knochengesundheit BMD vor Therapiebeginn (danach jährlich) Ca++ Substitution (1200 mg/d) + Vit. D IE/d Bei Osteopenie/Osteoporose (T-Score ≤ -2,5):  Bisphosphonattherapie* Hiller BE et al. ASCO Bisphosphates J Clin Oncol 2003,21: C. Jackisch

41 Tamoxifen / Aromatase inhibitors (AI) OxfordAGO LOE / GR Tamoxifen 20 mg/d for 5 yrs 1aA++ Aromatase inhibitors 1bA+  in patients with contraindications or intolerance to tamoxifen5D++ Tamoxifen in combination with AIs1bB- - Jackisch 2006

42 OxfordAGO LOE / GR Tam 5 (instead of 2 or 1) yrs1aA++ Tam > 5 yrs 1bB- - Re-initiation Tam* (if therapy < 5 yrs) 2bB+ Anastrozole or Letrozole 5 yrs1bB+ Exemestane or Anastrozole after 2-3 yrs Tam * 1 Exemestane or Anastrozole after 2-3 yrs Tam * 1bB+ *up to a total of 5 yrs of endocrine therapy Tam / AI: Therapy duration and sequencing Jackisch 2006

43 OxfordAGO LOE / GR Letrozole 5 yrs1bB+  node-positive disease1bB++  long tamoxifen-free interval (up to 30 months) 4D+ Anastrozole 3 yrs2bB+ Aromataseinhibitors after 5 years of Tamoxifen Jackisch 2006


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