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HORMONELL AKTUELL Pissouri/Zypern 1.12.2006 Hormonale Kontrazeption und HRT: Thromboserisiko und Thrombophilie Herbert Kuhl Universitäts-Frauenklinik Frankfurt.

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1 HORMONELL AKTUELL Pissouri/Zypern Hormonale Kontrazeption und HRT: Thromboserisiko und Thrombophilie Herbert Kuhl Universitäts-Frauenklinik Frankfurt

2 Rosendaal 2005 Risikofaktoren für venöse Thrombosen erworbenhereditärungeklärt ImmobilisierungAntithrombin-MangelErhöhter Faktor VIII Trauma, OperationProtein C – MangelErhöhter Faktor IX Maligne ErkrankungProtein S – MangelErhöhter Faktor XI OvulationshemmerFaktor V – LeidenErhöhtes Fibrinogen HormonsubstitutionProthrombin 20210AErhöhter TAFI AntiphospholipideDysfibrinogenämieErniedrigter TFPI Myeloproliferative ErkrankungFaktor XIII 34valAPC-Resistenz (ohne FVL) Polycythaemia veraHyperhomozysteinämie AlterErhöhter PCI (PAI-3) Adipositas

3 Anderson et al Risikofaktoren für venöse Thromboembolien Relatives Risiko < 2Arthroskopische Knieoperation Bettruhe > 3 TageMaligne Erkrankung Lange PKW- oder FlugreiseChemotherapie Höheres AlterPostpartale Phase Laparoskopischer EingriffOrale Kontrazeptiva AdipositasHormonsubstitution Schwangerschaft VarikoseRelatives Risiko > 10 Hüft- oder Beinfraktur Relatives Risiko 2 - 9Hüft- oder Knieprothese Thrombose in der Anamnesegroße Operation ThrombophilieStarke/multiple Traumata Schlaganfall mit ParalyseRückenmarkverletzung Herz- oder Lungenversagen

4 Löwe GDO 2004 Alter und venöse Thromboembolien AlterJährliches RisikoOC bzw. HRT 10 Jahre1 / < 30 Jahre0,5 / ,5 – 3,0 / Jahre1 / / – 70 Jahre1 / / 1000 > 80 Jahre1 / 100

5 Scurr et al Langstreckenflüge und Thromboserisiko Randomisierte Studie mit 89 männlichen und 142 weiblichen Passagieren (> 50 Jahre) ohne thromboembolische Probleme in der Anamnese: Gruppe 1: elastische Kompressionsstrümpfe Gruppe 2: ohne Kompressionsstrümpfe Langstreckenflug mit > 8 h Dauer (Mittelwert 24 h) Duplex-Ultraschall-Untersuchung der Venen Gruppe 1: keine tiefe Venenthrombose, 4 Passagiere hatten Varikose und entwickelten oberflächliche Thrombophlebitis Gruppe 2: 12 Passagiere (10%) hatten symptomlose tiefe Venenthrombose in der Wade (5 Männer, 7 Frauen).

6 Farley et al Einfluss von oralen Kontrazeptiva (OC) auf das Risiko venöser Thromboembolien Inzidenz (pro Frauen jährlich) Mortalität (2%) (pro Frauen jährlich) Alter (Jahre) ohne OC OC Nicht- raucher OC Raucher ohne OCOC Nicht- raucher OC Raucher ,320,97 0, , ,461,37 0,0090, ,591,78 0,0120,036

7 Lidegaard et al Östrogendosis der OC und Thromboserisiko Fall-Kontroll-Studie unter Beteiligung aller dänischen Krankenhäuser Die Ergebnisse sind adjustiert und nach Einnahmedauer korrigiert. EE-Dosis Fälle Kontrollen relatives Risiko 20 µg , µg ,0 Referenz 50 µg EE ,6

8 Kemmeren et al Meta-Analyse: OC und Risiko venöser thromboembolischer Erkrankungen relatives RisikoEE/LNGEE/DG, EE/GSD gesicherte Fälle (gesamt)1,0 (Referenz)1.7 (1.3 – 2.2) erstmalige Anwendung1,0 (Referenz)3.1 (2.0 – 4.6) Einnahmedauer < 1 Jahr1,0 (Referenz)2.5 (1.6 – 4.1) Einnahmedauer > 1 Jahr1,0 (Referenz)2.0 (1.4 – 2.7)

9 Seaman et al Thromboserisiko unter der Behandlung mit 35 µg Ethinylestradiol + 2 mg Cyproteronacetat Kohortenanalyse und Fall-Kontroll-Studie mit Daten aus dem zentralen englischen Register. Frauen (15-39 Jahre) mit Akne, Hirsutismus oder PCOS. Berechnung des altersadjustierten relativen Risikos: EE/CPA 23 FälleRR = 7,44 andere OC 52 FälleRR = 2,58 Das Thromboserisiko ist unter der Behandlung mit EE/CPA 2,2 mal so hoch wie unter der Behandlung mit anderen Ovulationshemmern.

10 Heinemann et al Thromboserisiko unter der Behandlung mit 30 µg Ethinylestradiol + 2 mg Dienogest Fall-Kontroll-Studie ( ) mit venösen thrombo- embolischen Erkrankungen aus 21 deutschen Praxen, Diagnosezentren oder Krankenhäusern. 539 gesicherte Fälle und 3797 Kontrollen. Vergleich mit levonorgestrelhaltigen Ovulationshemmern: idiopathische Fälle (adjustiertes relatives Risiko). Präparat Fälle Kontrollenrelatives Risiko EE / Levonorgestrel ,00 EE / Dienogest ,00 Das Thromboserisiko von OC mit EE + Dienogest ist nicht höher als das von OC mit EE + Levonorgestrel.

11 Jick et al Thromboserisiko unter der Behandlung mit dem kontrazeptiven Pflaster Fall-Kontroll-Studie: kontrazeptives Pflaster (EVRA) mit 20 µg Ethinylestradiol µg Norelgestromin oder orales Kontrazeptivum mit 35 µg Ethinylestradiol + Norgestimat (monophasische Kombination oder 3-Stufen-Präparat). Präparat Fälle Kontrollen relatives Risiko orales Kontrazeptivum ,0 kontrazeptives Pflaster ,9 Die Anwendung des kontrazeptiven Pflasters durch Frauen im Alter von Jahren ist mit einem ähnlichem Risiko für thrombo- embolische Erkrankungen verbunden wie bei Anwendung von oralen Kontrazeptiva.

12 Jick et al Thromboserisiko unter der Behandlung mit OC „nested“ Fall-Kontroll-Studie aus der Datenbank der USA (Kohorte von 55 Millionen Personen seit 1995): gesicherte idiopathische thromboembolische Erkrankungen (I/2000 – III/2005) unter der Behandlung mit monophasischen oder 3-Stufen-Präparaten. Präparat Fälle Kontr. Inzidenz/ adj. rel. Risiko (n) (n) Fj. 95% CI EE + Levonorgestrel ,1 1,0 (Referenz) EE + Norgestimat ,6 1,1 (0,8-1,5) EE + Desogestrel ,5 1,7 (1,2-2,4)

13 EURAS European Active Surveillance Study Unabhängige multinationale prospektive Kohortenstudie mit etwa Frauen ( Frauenjahre) im Zeitraum zwischen 2000 – Insgesamt Erstanwenderinnen: Frauen mit 39 µg EE + 2 mg Drospirenon Frauen mit EE µg Levonorgestrel Frauen mit anderen Ovulationshemmern Alle 6 Monate Fragebogen zur Verträglichkeit: Auswertung der gesicherten und nicht gesicherten Diagnosen einer venösen oder arteriellen thromboembo- lischen Erkrankung

14 Orale Kontrazeptiva und Risiko venöser Thromboembolien RisikofaktorRR ohne OCRR mit OCPrävalenz (%) gesunde Frauen14 Schwangerschaft5 Postpartale Phase25 belastete Familienanamnese311 APC-Resistenz (heterozygot)7307 APC-Resistenz (homozygot)500,02 Protein C - Mangel4150,4 Protein S - Mangel880,2 Antithrombin III - Mangel4320,02 – 0,2 Prothrombin G-Mutation32 Antiphospholipid-Antikörper – 9 Hyperhomocysteinämie Erhöhter Faktor VIII611

15 Allgemeines oder selektives Screening? Die wichtigste Maßnahme ist eine sorgfältige Eigen- und Familienanamnese (in größeren Abständen wiederholen). Ein allgemeines Screening ist wegen der geringen Prävalenz der hereditären Thrombophilien nicht zu rechtfertigen. Nur ein kleiner Teil der Frauen mit Thrombophilie erleidet - selbst unter einer Hormonbehandlung - eine Thrombose (<30% der heterozygoten Trägerinnen mit Faktor V Leiden). Ein negativer Screening-Befund schließt eine bestehende Thrombophilie nicht aus, da nur 60% aller Thrombophilien erkannt werden können. Bei einer positiven Eigen- oder Familienanamnese ist das Thromboserisiko deutlich erhöht. In diesen Fällen kann ein selektives Screening die Abschätzung des individuellen Risikos erleichtern.

16 Zusammenfassung Ovulationshemmer erhöhen das Risiko von TVT und LE auf das 3- bis 6-fache (absolutes Risiko pro Frauen jährlich). Dazu zählt auch das kontrazeptive Pflaster. Das Risiko ist in den ersten 6 Monaten am höchsten und geht innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen zurück. Das Risiko steigt mit dem Alter und der Zahl der Risikofaktoren. Absetzen der OC vor Operationen (mindestens 4 Wochen vorher) reduziert das erhöhte Risiko. Das Risiko korreliert mit der Dosis des Ethinylestradiols. Unabhängige Studien fanden, dass das Risiko bei OC mit DG oder GSD („3. Generation“) etwa doppelt so hoch ist wie bei OC mit LNG. Bei hereditären Thrombophilien potenzieren OC das Risiko. Das höchste Risiko wurde für OC mit CPA gefunden. Reine Gestagen-Präparate erhöhen das Risiko nicht (Ausnahme: Gestagene zur Therapie von Blutungsstörungen, z.B mg NETA). Risiko für Depot-MPA, Implantate und Vaginalring nicht geklärt.

17 C. Kluft 2000 Wirkung von niedrig dosierten OC mit LNG versus DG oder GSD auf die Hämostase (Auswertung von 17 Vergleichsstudien) FaktorEE + LNGEE + DG/GSD Fibrinogen+ 6,3%+ 8,2% Faktor VIIc+ 17,5%+ 33,0% Faktor V+ 7,5%- 8% Antithrombin III- 1,7%- 5,8%

18 Bloemenkamp et al Frauen mit tiefen Venenthrombosen unter OC: Einfluss von OC auf die Hämostase Leiden Thrombophilie-Studie: Vergleich des OC-Effekts auf die Hämostase von Patientinnen (18 Monate nach einer tiefen Venenthrombose) mit dem bei gesunden Frauen. OC erhöhen Faktor VII, Faktor XII und Protein C, induzieren eine reversible APC-Resistenz und reduzieren Antithrombin und Protein S. Bei Frauen mit Thrombose in der Anamnese waren der Anstieg von Faktor VII und Protein C, die reversible APC- Resistenz sowie der Abfall des Antithrombins stärker ausgeprägt.

19 TAFI Thrombin-aktivierbarer Fibrinolyse-Inhibitor Thrombin kann die Down-Regulation der Fibrinolyse stimulieren. Dieser Effekt verläuft über eine Aktivierung des TAFI. Orale Kontrazeptiva erhöhen den TAFI-Spiegel. Die Zunahme ist signifikant stärker unter 30 µg EE µg Desogestrel als unter 30 µg EE µg Levonorgestrel. Dementsprechend ist die fibrinolytische Aktivität unter 30 µg EE µg Desogestrel niedriger als unter 30 µg EE µg Levonorgestrel.

20 TFPI (tissue factor pathway inhibitor) Der TFPI hemmt die durch den tissue-factor (Thrombo- plastin) induzierte Gerinnung. Niedrige TFPI-Werte erhöhen das Thromboserisiko, hohe TFPI-Werte reduzieren das Thromboserisiko. Orale Kontrazeptiva reduzieren den TFPI-Spiegel um 50%; dies ist der stärkste Effekt auf einen Hämostasefaktor, der unter der Anwendung von Ovulationshemmern gemessen wurde. Dabei gibt es keinen Unterschied zwischen den verschiedenen Gestagenen. Auch die Hormonsubstitution reduziert den TFPI-Spiegel.

21 Thrombinrezeptor and Thromboserisiko: Einfluss der Gestagene Der TR wird in den vasculären glatten Muskelzellen, im Endothelium, in den Thrombozyten und Makrophagen exprimiert. Die Aktivierung des TR durch Thrombin stimuliert die extrinsische Gerinnungskaskade and spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Atherosklerose, Thrombosen und Restenosierung. Aktivierung des TR durch Thrombin verursacht: Stimulation der Proliferation und Migration der glatten Muskelzellen, Thrombozytenaktivität, Monozyten- Chemotaxe, der endothelialen Produktion von Adhäsions- molekülen, von prokoagulatorischen Faktoren (z.B. tissue- factor, PAI-1) und antikoagulatorischen Faktoren (z.B. Prostaglandinen, t-Plasminogenaktivator).

22 Thrombinrezeptor (TR) und Gestagene Expression des TR in vaskulären glatten Muskelzellen, im Endothel, in Thrombozyten und Makrophagen. Aktivierung des TR durch Thrombin stimuliert die extrinsische Gerinnungskaskade: Verstärkung der Synthese des Tissue-Factor Der Tissue-Factor an der Zelloberfläche bindet und aktiviert den Faktor VII. Der Faktor VIIa spaltet Prothrombin zu Thrombin Die Hochregulierung des TR durch Gestagene mit gluko- kortikoider Aktivität erhöht den Tissue-Factor und bewirkt eine Hyperkoagulabilität im Bereich von Endothel-Läsionen.

23 Bedeutung des hormonalen Wirkungsspektrums der Gestagenkomponente Für die Entwicklung vaskulärer Erkran- kungen ist eher die glukokortikoide als die androgene Aktivität der Gestagene von Bedeutung. Gestagene mit Bindungsaffinität zum Glukokortikoidrezeptor können den Thrombinrezeptor hochregulieren und zur Stimulation der extrinsischen Gerinnungskaskade beitragen.

24 Geplante Operationen geplante Operationen mit mittlerem oder hohem Thromboserisiko: Absetzen der OC 4-6 Wochen vorher (Normalisierung der hormoninduzierten Veränderungen). Kontrazeption vorübergehend mit reinen Gestagenen (Minipille, Implantat) oder alternativen Methoden. Postoperativ sind OC frühestens 2 Wochen nach voller Mobilisation möglich. Unter Antikoagulantienprophylaxe - nach Aufklärung und unter Kontrolle der Hämostase - niedrig dosierte OC möglich (Vorteil: Blutungsstörungen gebessert, Einblutungen des Ovars nach Ovulation verhindert). Nach Absetzen der Antikoagulantien sind OC kontra- indiziert, reine Gestagen (z.B. Minipille) sind möglich.

25 Kleine Operationen Bei kleinen geplanten Operationen (z.B. Laparoskopie, Molarextraktion) müssen Ovulationshemmer nicht abgesetzt werden (kurze Dauer, rasche Mobilisierung, geringes Risiko). Bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren gegebenenfalls Thromboseprophylaxe. Ausnahme: vor kleinen Eingriffen an den Beinen (z.B. Angiographie, Varizenoperation, Arthroskopie, Verödung von Krampfadern) sollten Ovulationshemmer rechtzeitig abgesetzt werden. Bei Notfalloperationen Einnahme der Ovulationshemmer unter Heparinprophylaxe fortsetzen.

26 Heinemann et al (europäische Fall-Kontroll-Studie) Minipille: Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen n (Fälle)n (Kontrollen)RR (95% CI) adjustiert Kardiovaskuläre Erkrankungen 17810,84 (0,45-1,58) Schlaganfall3101,60 (0,24-10,72) Herzinfarkt7170,94 (0,31-2,91) Venöse Thrombosen 7540,68 (0,28-1,66)

27 Conard et al VTE-Risiko bei Thrombophilie (10 mg CMA) Frauen mit hohem Thromboserisiko (Thrombosen/Lungen- embolien in Eigen- oder Familienanamnese, PS-Mangel, FVL, Prothrombin-Mutation, Polycythämie): 10 mg Chlormadinonacetat an Tagen/Zyklus zur Kontrazeption (über 33 Monate) Behandlung n ohne Thrombose mit Thrombose ohne CMA mit CMA adjustiertes relatives Risiko: 0,8 (0,2 – 3,9)

28 Gompel et al VTE-Risiko bei Thrombophilie (50 mg CPA) 124 Frauen mit Systemischem Lupus erythematodes (hohes Thromboserisiko: 40 Frauen mit Antiphospholipid- Antikörper und 14 Frauen mit tiefer Venenthrombose in der Vorgeschichte) sowie 26 Frauen mit hohem Thrombose- risiko ohne SLE: 50 mg Cyproteronacetat an 20 Tagen/Zyklus zur Kontrazeption (über 2 Jahre) 1 Thrombose nach 37 Monaten Behandlung mit CPA

29 Vasilakis et al Gestagene und venöse Thromboembolien Fälle (n)Kontrollen (n)RR (95% CI) adjustiert ohne Hormone131611,0 Gestagene zur Kontrazeption 2261,3 (0,3-6,8) Gestagene zur Therapie von Blutungen 5105,3 (1,5-18,7)

30 Relatives Risiko einer venösen thromboembolischen Erkrankung RisikofaktorRR ohne HRTRR mit HRT gesunde Frauen12 1 Fall in der Familie2 2 Fälle in der Familie4 3 Fälle in der Familie8 APC-Resistenz (APC-R)413 Antithrombin-Mangel (AT)310 Protein C-Mangel37 APC-R + AT1550 APC-R + AT + erhöhter F-IX48153

31 Hoibraaten et al.1999 HRT und Risiko venöser thromboembolische Erkrankungen FälleKontrollenrelatives Risiko ohne HRT126/176259/3521,00 mit HRT50/17693/3521,22 <1 Jahr HRT19/453,54 >1 Jahr HRT26/450,66

32 Scarabin et al Hormonsubstitution und Risiko venöser thromboembolischer Erkrankungen (Fall-Kontroll-Studie mit idiopathischen VTE) TherapieFälleKontr.Rel. Risiko nie712081,00 oral Estrogen121,5 (0,1-23,3) oral Estrogen/Gestagen31253,6 (1,9-7,0) transdermal Estrogen5131,0 (0,3-3,3) transdermal Estrogen/Gestagen25800,9 (0,5-1,6)

33 Canonico et al Übergewicht, Hormonsubstitution und Risiko venöser thromboembolischer Erkrankungen BMI (kg/m 2 )HormontherapieFälleKontr.RR (95% CI) < 25keine ,0 transdermal ,2 (0,7 - 2,1) oral ,9 (3,0 - 11,7) 25-29,9keine ,7 (1,7 - 4,5) transdermal ,9 (1,5 - 5,8) oral ,2 (3,5 - 30,2) > 30keine ,0 (2,1 - 7,8) transdermal ,4 (2,1 - 14,1) oral 7 320,6 (4,8 - 88,1)

34 Straczek et al Faktor V Leiden-Mutation, Hormonsubstitution und Risiko venöser thromboembolischer Erkrankungen Faktor V Leiden HormontherapieFälleKontr.RR (95% CI) neinkeine ,0 neintransdermal ,1 (0,8 – 1,7) neinoral ,9 (2,3 – 6.7) jakeine ,6 (1,3 – 5,4) jatransdermal 8 64,6 (1,6 – 13,8) jaoral ,4 (4,3 – 62,2)

35 Zusammenfassung Die orale Substitutionstherapie mit Estrogenen erhöht das Risiko venöser thromboembolischer Erkrankungen. Der Zusatz von MPA verstärkt den Effekt. Die Hormonsubstitution verdoppelt das Risiko von VTE. Bei Vorliegen von Thrombophilien potenziert die Hormonsubstitution das Risiko von VTE. Das Risiko ist im ersten Jahr der Therapie am höchsten. Übergewicht erhöht das Risiko. Die transdermale Therapie mit Estrogen/Gestagen erhöht das Risiko von VTE nicht, auch nicht bei Frauen mit Übergewicht oder hereditärer Thrombophilie.


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