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Schizophrenie II Therapie & Rehabilitation Dr. Joachim Cordes Poliklinik und Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Heinrich-Heine-Universität Duesseldorf.

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Präsentation zum Thema: "Schizophrenie II Therapie & Rehabilitation Dr. Joachim Cordes Poliklinik und Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Heinrich-Heine-Universität Duesseldorf."—  Präsentation transkript:

1 Schizophrenie II Therapie & Rehabilitation Dr. Joachim Cordes Poliklinik und Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Heinrich-Heine-Universität Duesseldorf

2 Behandlung und Prävention  Prävention der Psychose durch Früherkennung  Psychotherapie und Soziotherapie  Pharmakotherapie  Prävention somatischer Komorbidität  Somatische Zusatzverfahren bei Therapieresistenz

3 Warum Früherkennung & -behandlung? Schizophrenie ist eine häufige Erkrankung (Prävalenz 1%) Früher Erkrankungsbeginn (18-35 Jahre) Häufig chronischer Verlauf (ca. 1/3) 10% aller Patienten suizidieren sich 1/3 aller Patienten kann nicht für den eigenen Unterhalt sorgen Kosten/Jahr: 3 Milliarden € (Deutschland) Gaebel, Müller-Spahn 2002, Diagnostik und Therapie psychischer Störungen, Kohlhammer Möller, Laux, Deister 2005, Duale Reihe, Psychiatrie und Psychotherapie, Thieme Verlag

4 Allgemeine Öffentlichkeit Früh- Erkennungs- und Therapie- Zentrum PsychiaterHausärzte Psycho- therapeuten Angehörigengruppen Kreiswehrersatzamt Psychiatrische Kliniken sonstigeSchulenBeratungsstellen Früherkennung

5 Derzeitige Konsensus-Definition des initialen Prodroms (Early Psychosis Association)  Transiente psychotische Symptome über weniger als 7 Tage mit spontaner Remission  Mindestens ein attenuiertes psychotisches Symptom nach den Kriterien der DSM-IV-Schizotypie-Kategorie  Unspezifische Symptome (z.B. Angst, Depressivität) bei Reduktion des Global Assessment of Functioning-Scores um mindestens 30 Punkte und einem erstgradigem Angehörigen mit einer DSM-IV-Schizophreniespektrumstörung 30% falsch-positiv, 23% falsch-negativ

6 Kompetenznetzwerk Schizophrenie Psychoseferne Prodrome Prodromalsymptome: a.Mindestens eines der folgenden 10 Symptome (ERIraos): b.Mehrfaches Auftreten über einen Zeitraum von mindestens einer Woche Gedankeninterferenz Zwangähnliches Perseverieren bestimmter Bewußtseinsinhalte Zwangähnliches Perseverieren bestimmter Bewußtseinsinhalte Gedankendrängen, Gedankenjagen Gedankendrängen, Gedankenjagen Gedankenblockierung Gedankenblockierung Störung der rezeptiven Sprache Störung der rezeptiven Sprache Störung der Diskriminierung von Vorstellungen und Wahrnehmungen Störung der Diskriminierung von Vorstellungen und Wahrnehmungen Eigenbeziehungstendenz (“Subjektzentrismus”) Eigenbeziehungstendenz (“Subjektzentrismus”) Derealisation Derealisation Optische Wahrnehmungsstörungen Optische Wahrnehmungsstörungen Akustische Wahrnehmungsstörungen Akustische Wahrnehmungsstörungen

7 Kompetenznetzwerk Schizophrenie Psychoseferne Prodrome Psychischer Funktionsverlust und Risikofaktoren: Reduktion des GAF-M-Scores (Global Assessment of Functioning gemäß DSM-IV) um mindestens 30 Punkte über mindestens einen Monat plus Mindestens ein erstgradiger Angehöriger mit Lebenszeitdiagnose einer Schizophrenie (ERIraos) oder prä- und perinatale Komplikationen (ERIraos)

8 Die Prävalenz des metabolischen Syndroms bei schizophrenen Patienten 1-J Clin Psych APA APA APA Bipolar Disorders APA Schizophr Res WPA 04 9-DALM JAMA 2002 Modifiziert nach Meyer J et al. Int Rev Psychiatry. 2005;17: Allgemeinbevölkerung 10 Schizophrene (gepoolter Durchschnitt) Heiskanen 1 Straker 2 Kato 3 Litrell 4 Basu 5 Pandina 6 Meyer 7 van Eeck 8 Manu 9

9 Vergleich des 10 Jahres KHK Risikos bei schizophrenen Patienten, (CATIE) (n=689) und Kontrollen (NHANES) Goff DC et al., Schizophrenia Research 2005, 1; 80 (1): *P = * *

10 Vergleich unbehandelter Patienten mit Schizophrenie vs. gesunde Kontrollgruppe Glucose (mg/dl) Insulin (μU/ml) Ryan CM, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(2): Insulinresistenz (IR) Kortisol (nmol/l) p<0.03 p<0.05 p<0.01 p<0.005 Patienten Kontroll- gruppe

11 Schizophrenie und viszerales Fett TBF: gesamtes Körperfett ; IAF: intra-abdominales Fett (viszerales Fett); SCF: subkutanes Fett x 3 Ryan MCM, Thakore JH, Life Sciences 2004, 74: (cm 2 ) (kg/m 2 ) * p<0.05

12 Ziel-Symptom: Leistungsfähigkeit in Beruf und Alltag Kognitive Trainingsprogramme (ggf. Computergestützt) Skill Training (z.B. Umgang mit belastenden Alltagssituationen) Kognitive Verhaltenstherapie, individuenzentrierter Ansatz zur Veränderung von Wahn, Halluzinationen und Negativsymptomatik Tagestrukturierende Maßnahmen (z.B. Tageskliniken) Berufliche Re-Integrationsversuche/Ausbildung (abgestuftes Konzept)

13 Historischer Abriss Neuroleptika 1952J. Delay und P. Deniker Entdeckung der antipsychotischen Wirkung von Chlorpromazin 1958P.Janssen Entwicklung von Haloperidol 1974Einführung von Clozapin (1. Atypikum)

14 Historie „Moderne Antipsychotika“ 1994Risperidon (Risperdal ® ) 1996Olanzapin (Zyprexa ® ) 1999Amisulprid (Solian ® ) 2000Quetiapin (Seroquel ® ) 2002Ziprasidon (Zeldox ® ) 2004Aripiprazol (Abilify ® )

15 Dopaminhypothese der Schizophrenie Tonische Dopaminerge Unteraktivität im Frontalhirn bzw. in mesokortikalen Bahnen (Kognitive Defizite, Negativ- Symptomatik) Phasische Dopaminerge Überaktivität in limbischen (und möglicherweise kortikalen) Hirnregionen (Positiv- Symptomatik) Daneben bestehen auf kortikaler Ebene Störungen der GABAergen und Glutamatergen Neurotransmission sowie der synaptischen Konnektivität (Synaptische Proteine = Hypothese der gestörten neuronalen Entwicklung)

16 Partialagonisten Potenter partieller Agonist an D 2 -Dopaminrezeptoren –Antagonist unter Bedingungen von zu hoher dopaminerger Aktivität (Positivsymptome) –Agonist unter Bedingungen von zu niedriger dopaminerger Aktivität (Negativsymptome, reduziertes Risiko für EPS)

17 Hohes Risiko von Spätdyskinesien Verstärkte Dysphorie Klassische Neuroleptika Folgen von ausgeprägter D2-Blockade & EPS Verstärkte Negativ-Symptome Kognitions- störungen Non – Compliance Negativer Einfluß auf QoL

18 Antipsychotika: Typika (Neuroleptika) & Atypika  Typika* (First Generation) Haloperidol (Haldol) Perazin (Taxilan) Zuclopentihixol (Ciatyl-Z) Thioridazin (Melleril) Etc. etc. * Katalepsie (Bewegungsstarre) im Tierversuch bzw. EPS beim Menschen = „Neuroleptisch“  Atypika (Second Generation) Clozapin (Leponex) Olanzapin (Zyprexa) Quetiapin (Seroquel) Risperidon (Risperdal) Ziprasidon (Zeldox) Amisulprid (Solian) Aripiprazol (Abilify)

19 Unerwünschte Begleiterscheinungen von Antipsychotika Extrapyramidale Symptome Frühdiskinesien Akathisie Parkinsonoid Spätdiskinesien Prolaktinerhöhung Amenorrhoe Libido  Spermatogenese  Gynäkomastie/Lactorrhoe Osteoporose Metabolisches Syndrom Gewichtszunahme Triglyzeride/Cholesterin  Hyerglykämie/Diabetes Sek. Kardiovaskuläre Komplikationen Kardiovaskulär Orthostatische Dysregulation Tachykardie QTc-Interval/Torsade de Pointes Sonstige Blutbild (Neutropenie/Agranulozytose) Allergie/Hepatotoxisch/Somnolenz

20 Metabolischen Nebenwirkungen atypischer Antipsychotika + verstärkte Wirkung; — kein Effekt; D diskrepante Ergebnisse. —— (+/ — ) Aripiprazol* —— (+/ — ) Ziprasidon* DD+ Quetiapin DD+ Risperidon Olanzapin Clozapin Dyslipid ä mie Diabetes- risiko Gewichts- zunahmeMedikament Daten modifiziert nach American Diabetes Association. Diabetes Care. 2004;27: *Neue Substanzen mit limitierten Langzeiterfahrungen

21 *p<0,002. Beobachtete Fälle. Ausgangswerte: Aripiprazol=81,3 kg; Olanzapin=81,7 kg. Modifiziert nach McQuade R et al. J Clin Psychiatry. 2004;65(suppl 18): Mittlere Gewichtsänderung unter Aripiprazol und Olanzapin über 26 Wochen 5,6 kg * * * * * * * * * * * * Aripiprazol (n=156) Olanzapin (n=161)

22 Clozapin induzierte Gewichtszunahme nach 6 Wochen und 5HT 2C – 759 C/T Genotyp Gavin P. et al. 2003, Am J Psychiatry 160: ; *P<0.02 n=32 *

23 Perkins et al., J Clin Psychiatry Jan;69(1): Prädiktoren eines Therapie Abbruches bei Erst-Erkrankten eine randomisierte, doppel-blinde, flexibel dosierte, multizentrische 52 Wochen Studie.

24 Target-Symptome: Kognitive Leistungsfähigkeit & Negativsymptomatik Die verminderte kognitive Leistungsminderung/Negativsymptomatik ist der Hauptgrund für eine erschwerte soziale Reintegration schizophrener Patienten und ist von einer erheblich reduzierten Lebensqualität begleitet (> 2/3 aller Patienten) 2/3 aller volkswirtschaftlichen Kosten der schizophrenen Erkrankung resultieren aus der global verminderten psychosozialen Leistungsfähigkeit bei den betroffenen Patienten V.a. die verminderte kognitive Leistungsfähigkeit ist ein Prädiktor (ca. 50%) für eine verminderte psychosoziale Leistungsfähigkeit Der durchschnittliche Intelligenzquotient (IQ) schizophrener Patienten liegt bei 85 d.h. 15. Percentile (d.h. 85% der Allgemeinbevölkerung haben einen höheren IQ) Betroffen sind vor allem Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis, Verbales Gedächtnis Atypika sind hier im Gegensatz zu Typika wirksam

25 Präfrontale Hypoaktivität bei Schizophrenie  Hinweise auf eine Korrelation zwischen Ausmass der frontalen Aktivität und dem Schweregrad der Negativsymptomatik (Wolkin 1992)  Signifikanter Zusammenhang zwischen fronto-parietaler Alpha Aktivität und Ausprägung der Negativsymptomatik (BPRS) (Merrin 1995)  Präfrontale Hypoaktivität ist eher mit einer niedrigen kognitiven Leistungsfähigkeit verbunden (Manoach 2003, Callicot 2003, Winterer 2003)  Präfrontaler Cortex kontrolliert und integriert Emotionen, Kognitionen und reguliert das Autonome Nervensystem  Er moduliert die Aktivität des mesolimbischen dopaminergen Systems über glutamaterge Projektionen (Lauruelle 2003)  Linksfrontale metabolische Hypoaktivität bei Schizophrenie (Kimbrell 1999)

26 Reduziertes Volumen der grauen Substanz dorsal und orbital präfrontal bei Schizophrenie Gur RE et al., Arch Gen Psychiatry 2000; 57: Schizophrenie n=70 Unbehandelt n=29 Behandelt n=41 Gesunde Kontrollen n=81 präfrontale Regionen Medial, dorsal und orbital Medial, Lateral, dorsal und orbital Mittelinie Medial lateral

27 Zusammenhang zwischen dem Volumen frontaler Hirnregionen und der Ausprägung von Negativsymptomatik Totales Präfrontales Volumen der weißen Hirnsubstanz SANS Total Global Subskala Sanfilipo M. et al., Arch Gen Psychiatry, 2000; 57: Schizophrenie n=53 Kontrollen n=29

28 Callicott JH. et al., Am J Psychiatry 2000; 157: Korrelation zwischen der präfrontalen N-Azetylaspartat Konzentration und Negativsymptomatik bei Schizophrenie Schizophrenie n=36 Total Skala der SANS Protonen Magnet Resonanz Spektroskopie

29  nicht-invasive Stimulation von Hirngewebe  Serien schneller Magnetfeldänderungen  repetitiv = rhythmische Reizserien  1 ms andauernder Stromfluss bis zu 8000 Ampere  Transientes Magnetfeld mit Feldstärke von 1,5 - 2 Tesla  Induktion eines Stromflusses  Aktivierung neuronaler Verbindungen  Depolarisierung der Neurone  Hypothese der Induktion biochemischer Prozesse Physikalische Grundlagen der rTMS

30 Mögliche Mechanismen, durch die rTMS zu einer Verbesserung schizophrener Psychopathologie führt  Veränderung des Blutflusses, des Glukosemetabolismus und der neuronalen Exzitabilität durch rTMS (Fox 1997)  Antidepressiver Effekt hochfrequenter rTMS besonders bei Vorliegen eines präfrontalen Hypometabolismus (Kimbrell 1999, Eschweiler 2000)  Effekte auf mit dem DLPC funktionell verbundene Areale  Zunahme der unter Doppelpuls gemessenen zerebralen Durchblutung in DLPC und anteriorem zingulärem Cortex (Paus 2001)  Reduzierte Stress induzierte ACTH und Cortisol Ausschüttung nach hochfrequenter präfrontaler rTMS Stimulation von Ratten (Keck 2001)  Hochfrequente rTMS moduliert im Tierversuch und am Menschen die Freisetzung von Dopamin im mesolimbischen und mesostriatalen System (Strafella 2003)

31 Der Strafella et al., J Neurosci 2001; 21:157 Lokalisation Stimulationsorte Veränderung der Aktivität im linken Nucleus Caudatus PET-Studie an gesunden Probanden: Erhöhung der extrazellulären Dopamin- und Glutamatkonzentration unter rTMS im Nucleus caudatus Transversale und sagittale Ansicht

32 Veränderung der Serotonin-Konzentration nach TMS im ipsilateralen ventralen Hippocampus Juckel G, et al., Neuropsychopharmacology Sep;21(3): AID, agranular insular cortex (n = 5); LO, lateral orbitofrontal cortex (n = 4); mPFC, medial prefrontal cortex (n = 6); ***p <.001 Fr2, medial precentral area (n = 5); Fr1, primary motor cortex (n = 4); Par1, parietal cortex (n = 5);

33 Hajak et al., 2004; Psychological Medicine 34; Änderung des PANSS Score Plazebo Verum Signifikanter Effekt einer 10-Hz rTMS Behandlung über 10 Tage auf die Negativsymptomatik (10000 Stimuli) N=20 PANSS Positiv PANSS Negativ PANSS Allgemein * p=0.03

34 Kein signifikanter Unterschied in den Depressionsskalen MADRS und CDSS Plazebo Verum Hajak et al., 2004; Psychological Medicine 34; PANSS MADRS CDSS

35 Jin, Y. et al. Schizophr Bull : ; Therapeutischer Effekt einer individualisierten bilateralen alpha Frequenz rTMS auf die schizophrene Negativsymptomatik * p=0.007 N=32

36 Jin, Y. et al. Schizophr Bull : ; Signifikante Korrelation zwischen klinischer Besserung und Zunahme der frontalen alpha Power

37 S3-Behandlungsleitlinie Schizophrenie 2006 Typische Depot-Antipsychotika (A) und das derzeit einzig verfügbare atypische Depot-A. Risperidon (B) sind aufgrund ihrer gesicherten Applikation und guten Bioverfügbarkeit eine wirksame Alternative zur oralen Medikation und sollten grundsätzlich in der Langzeittherapie in Erwägung gezogen werden. Eine antipsychotische Depotmedikation empfiehlt sich besonders in den Fällen, in denen eine regelmäßige orale antipsychotische Medikation nicht sichergestellt ist, eine gesicherte Applikation aber dringend notwendig erscheint (z.B. schwere Fremd- oder Eigengefährdung im Rezidiv), oder wenn die Depot-Applikation eine Patientenpräferenz darstellt (GCP). Bei der Entscheidung für ein antipsychotisches Depotpräparat ist das erwartungsgemäß als günstiger einzuschätzende Nebenwirkungsprofil des verfügbaren atypischen Depot-Antipsychotikums Risperidon (insbesondere im Hinblick auf das geringere Risiko von Spätdyskinesien) zu berücksichtigen (C).

38 Olanzapin-Pamoat-Monohydrat – Das Molekül Basis für eine langsame Freisetzung Olanzapin-Depot: Olanzapin plus Pamoasäure als Salz kristallin in Wasser unlöslich, im Muskelgewebe langsam löslich und im Blut schneller löslich Warum ein Pamoat-Salz? Schwer löslich mit verzögerter Freisetzung im Muskelgewebe bis zu 4 Wochen Keine bekannten pharmakologischen Aktivitäten Erfahrung mit bereits zugelassenen Substanzen: Hydroxyzin-Pamoat - Antihistaminikum Triptorelin-Pamoat – Zytostatikum Pamoasäure Olanzapin

39 Hogarty et al. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 1283–1294 N=105 randomisierte Patienten LFLU oder FLU plus Sozio- therapie (n=53) Fluphenazin oral (n=25)‏ 2,5-40 mg oral/Tag (Ø 10 mg/Tag)‏ Fluphenazin decanoat /IM (n=27) 12,5-125 mg (Ø 25 mg/2 Wochen) Fluphenazin Depot: Randomisiert, doppel-blindes Design 2 Jahre, neudiagnostizierte, stabilisiert, Schizophrenie, Alter: Jahre, 46% Männer, 54% Frauen Hospitalisierungsrate, Rezidiv

40 Zeit in Monaten Anteil der Patienten ohne Rückfall in % Jahres-Daten: Depot versus Orales Fluphenazin mit und ohne Soziotherapie Hogarty et al. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 1283–1294 n.s. Rezidive Fluphenazin decanoat /i.m. Fluphenazin oral nach 12 Monaten: 41,4% 33,5% nach 24 Monaten: 52,6% 61,0% n.s.

41 41 Kontrollierten Studien zum atypischem Depot Risperidon (D-R) StudieDesignWo.NErgebnis Chue 2004 Depot-R + orales Risperidon Depot-R wirksam wie orales Risperidon (PANSS) Bai 2006 Depot-R + orales Risperidon 1250Depot-R: PANSS Total n.s. Nebenwirkungsprofil (UKU) + Prolaktinspiegel reduziert soziale Kompetenzen (SF 36) + Rubio 2006 Depot-R + Zuclopentixol- Depot F1x/ F2x Compliance (Psychosoziales Programm), Neg. Drogenscreenings und PANSS besser für Depot-R

42 Antipsychotische Langzeitbehandlung & Rückfallprophylaxe Cave: Intermittierende Behandlung obsolet Bei Erstmanifestation einer Psychose: 1-2 jähriger Fortsetzung der antipsychotischen Behandlung (ca. ½ Dosis der Akutbehandlung) Nur mehrwöchige Behandlung bei kurzdauernder (< 2 Wochen) exogen verursachter z.B. durch Drogen induzierte Psychose 5-jährige Behandlung bei Fremd- oder Eigengefährdung Bei mehrfacher Psychose. Behandlung mindestens fünf Jahre International Consens Expert Group 1989


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