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NAVELBINE ® ORAL. Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen  Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten  Kein venöser Zugang.

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Präsentation zum Thema: "NAVELBINE ® ORAL. Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen  Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten  Kein venöser Zugang."—  Präsentation transkript:

1 NAVELBINE ® ORAL

2 Orale Substanzen in der Onkologie Vorteile oraler Substanzen  Angenehme und komfortable Behandlung des Patienten  Kein venöser Zugang erforderlich  Verbesserte Compliance und Potential für eine verbesserte „Effektivität“ vorhanden  Behandlungspläne über mehrere Tage (kontinuierliche Therapie)  Anwendung zusammen mit Radiotherapie  Spielen eine immer größere Rolle bei den neuartigen, oralen „targeted agents“

3 NEBENWIRKUNGEN UND SYMPTOME 2 Umfragen über Beschwerden bei Patienten: „Top 10“  Erbrechen  Venenpunktion*  Übelkeit  Dyspnoe, Polyurie  Haarausfall  Müdigkeit  Angst vor der  Schlaflosigkeit, bevorstehenden Behandlung*Depressionen, Angst  Die zu verbringende Zeit  Auswirkungen auf in der Klinik*die Familie* * Gute Chancen vorhanden, diese Symptome nachhaltig durch eine orale Chemotherapie zu lindern. Coates 1, Eur J Ca 1983 Griffin 2, Ann Oncol 1996

4 Orale Substanzen in derOnkologie Werden diese von den Patienten gewünscht? (Umfrage bei 135 Pat.) Orale Substanzen in der Onkologie Werden diese von den Patienten gewünscht? (Umfrage bei 135 Pat.)  Präferenz der Patienten: 89 % bevorzugen eine orale Behandlung, sofern das Überleben und das Ansprechen vergleichbar mit der I.V.–Behandlung sind  Gründe für diese Präferenz: Frauen:keine VenenpunktionMänner:Annehmlichkeiten einer oralen Verabreichung  Art der Verabreichung: Entscheidungsfindung Patienten haben keine vorgefasste Meinung über die Art der VerabreichungDie Rolle des behandelnden Arztes und des behandelnden Teams ist entscheidendEntscheidungsfindung durch Patient und Arzt Liu 3, JCO 1997

5 ORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIE PotentiellewirtschaftlicheVorteile Potentielle wirtschaftliche Vorteile  Niedrigere Kosten für die Apotheken: Keine Zubereitungszeit für das Medikament erforderlich  Niedrigere Kosten für die Apotheken:Keine Zubereitungszeit für das Medikament erforderlich  Weniger Zeit durch Pflegepersonal erforderlich: Mehr Zeit für die Aufklärung des Patienten und der Familie verfügbar  Weniger stationäre Aufenthalte: Weniger Personalkosten Entlastung des Krankenhausbudgets  Niedrigere Beschaffungskosten für einige Substanzen: Abhängig von der jeweiligen Substanz

6 ORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIE Hürden, die noch genommen werden müssen:  Traditionelle I.V.-Verabreichung von Zytostatika  Weniger Barrieren in palliativen Ansätzen  Fehlen einer idealen klinischen Organisation für orale Substanzen  Unterschiedliche Erstattung für orale Substanzen im niedergelassenen Bereich

7 ORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIE Schlussfolgerungen:  Neuere orale Substanzen haben gezeigt: Akzeptable und zuverlässige BioverfügbarkeitAkzeptable und zuverlässige Bioverfügbarkeit Vergleichbare Nebenwirkungs- und WirksamkeitsmusterVergleichbare Nebenwirkungs- und Wirksamkeitsmuster Eine sehr hohe Akzeptanz beim PatientenEine sehr hohe Akzeptanz beim Patienten  Verschiedene praktische Vorteile sind denkbar: Kürzerer KlinikaufenthaltKürzerer Klinikaufenthalt Bessere Nutzung des medizinischen, versorgenden und pharmazeutischen PersonalsBessere Nutzung des medizinischen, versorgenden und pharmazeutischen Personals  Neue Regimes bieten sich an und beinhalten folgendes: Neue, vollständig orale KombinationenNeue, vollständig orale Kombinationen Integration in der RadiotherapieIntegration in der Radiotherapie Kontinuierliche DosierungKontinuierliche Dosierung Eine bessere Positionierung bei Kombination mit den neuen „targeted agents“Eine bessere Positionierung bei Kombination mit den neuen „targeted agents“

8 ORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIE Alle Vorteile einer oralen Behandlung:  Angenehme und komfortable Behandlung für den Patienten: Kein venöser Zugang = Keine venöse IrritationKein venöser Zugang = Keine venöse Irritation einfache Verabreichungeinfache Verabreichung Gute VerträglichkeitGute Verträglichkeit  Gute Compliance und gleiche Wirksamkeit wie I.V.  Läßt einen multitherapeutischen Ansatz zu: intravenöse / orale Behandlung abwechselndintravenöse / orale Behandlung abwechselnd Komplett orale BehandlungKomplett orale Behandlung Anwendung zusammen mit RadiotherapieAnwendung zusammen mit Radiotherapie

9 BRINGT EINE NEUE ART DER VERABREICHUNG AUCH EIN NEUES PHARMAKOKINETISCHES PROFIL MIT SICH?

10 Übliches Verhalten ORALE versus I.V. VERABREICHUNG Übliches Verhalten ORAL Flüssigkeit I.V. GIT Darm Vene Gewebe Metabolismus Leber Absorption Nicht absorbiert ZerfallAuflösung Nicht aufgelöste Restmenge Tabletten oder Kapseln Partikel VARIABILITÄT Ernährung, genetische Vorgaben, Medikamente, andere Faktoren Metabo- lismus (Bioverfügbarkeit) teilweise verfügbar Verteilung

11 VORAUSSETZUNG Pharmakokinetik  Zuverlässige Bioverfügbarkeit  Lineare Äquivalenz zwischen der I.V. und der ORAL verabreichten Dosis  identische Patientenexposition  Gleicher Stoffwechselweg Folge: kein Unterschied in Toxizität und Wirksamkeit

12 POPULATIONSANALYSE BEI PATIENTEN (PHASE I-STUDIE) Pharmakokinetische Daten ORAL POPULATIONSANALYSE BEI PATIENTEN (PHASE I-STUDIE) Pharmakokinetische Daten I.V.Pharmakokinetische Daten ORAL Dosisbereich: 20 – 45 mg/m²Dosisbereich: 60 – 100 mg/m² Patienten insgesamt:64Patienten insgesamt:74 Anzahl der Zyklen insgesamt:99Anzahl der Zyklen insgesamt:88 PK Proben pro Patient: zw. 9 und 13PK Proben pro Patient: zw. 5 und 13 Variol 4, Eur J Clin Pharmacol Zeit (h) IV Konzentration (ng/ml) IV Konzentration (ng/ml) Zeit (h) Orale Konzentration (ng/ml)

13 NAVELBINE ® ORAL Schlüsselthemen 1.Absolute Bioverfügbarkeit 2.Pharmakokinetische Linearität 3.Expositionsreproduzierbarkeit 4.Inter-individuelle Variabilität 5.Stoffwechselweg 6.Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik 7.Interaktionen der Substanz

14 BIOVERFÜGBARKEIT Studiendesign Phase I – PK, offen-randomisierte Crossover Studie bei 24 Patienten Design:Phase I – PK, offen-randomisierte Crossover Studie bei 24 Patienten Navelbine ® ORAL – Monotherapie Substanz:Navelbine ® ORAL – Monotherapie I.V. = 25 mg/m² - ORAL = 80 mg/m² (nüchterne Patienten) Dosierung:I.V. = 25 mg/m² - ORAL = 80 mg/m² (nüchterne Patienten) Marty 5, Ann Oncol 2001 TAG 1CrossoverTAG 8 80 mg/m² ORAL I.V.ORAL - 12 Patienten RANDOMISIERUNG 25 mg/m² I.V. ORAL I.V Patienten

15 DURCHSCHNITTLICHE BLUTKONZENTRATIONEN Bioverfügbarkeitsstudie, n = 24 Patienten Zeit (h) Blutkonzentration (ng/ml) I.V. Dosis (25 mg/m²) Orale Dosis (80 mg/m²) oder Marty 5, Ann Oncol 2001

16 PHARMAKOKINETISCHE PARAMETER Bioverfügbarkeitsstudie, n = 24 Patienten Bioverfügbarkeit (%) 43 ± ± 14 32% I.V. Parameter Tmax (h) Mittelwert0,3 CV34%Cmax (ng.ml -1 ) (ng.ml -1 ) % last AUC (h.ng.ml -1 ) % ORAL Parameter Mittelwert CV48%Cmax (ng.ml -1 ) (ng.ml -1 ) % Tmax (h) 1, % (h.ng.ml -1 ) last AUC Marty 5, Ann Oncol 2001

17 BIOVERFÜGBARKEITSSTUDIE Schlussfolgerungen  Die Bioverfügbarkeit von NAVELBINE ® ORAL liegt bei ca. 40 %  % bei AUC 0 – 72 h  % bei AUC inf  36% + 10 % aus der Populationsanalyse Marty 5, Ann Oncol 2001

18 NAVELBINE ® ORAL Schlüsselthemen 1.Absolute Bioverfügbarkeit 2.Pharmakokinetische Linearität 3.Expositionsreproduzierbarkeit 4.Inter-individuelle Variabilität 5.Stoffwechselweg 6.Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik 7.Interaktionen der Substanz

19 LINEARITÄT AUC A Dosis A AUC B =2 x AUC A AUC B <<2 x AUC A AUC B >>2 x AUC A Dosis B = (Dosis A) x 2 Dosis AUC s

20 I.V. r = 0,5704 p < 0, Dosis (mg/m²) AUC (h. ng/ml) AUC (h. ng/ml) ORAL r = 0,5132 p < 0,01 Dosis (mg/m²) AUC last (h.ng/ml) PHARMAKOKINETISCHE LINEARITÄT Bonneterre 6, Ann Oncol 2001

21 PHARMAKOKINETISCHE LINEARITÄT Schlussfolgerungen NAVELBINE ® ORAL und NAVELBINE ® I.V. Lineare Pharmakokinetik gezeigt in  speziellen klinischen Studien  PK-Ansatz bei der Population

22 BIOÄQUIVALENZ FÜR DIE BLUTEXPOSITION BIOÄQUIVALENZ FÜR DIE BLUTEXPOSITION Gemäss Richtlinien kann eine Bioäquivalenz nachgewiesen werden, wenn das 90%- oder 95%-KI zwischen [0,8 – 1,25] liegt 10,81,25 ORAL vsI.V. ORAL vsI.V. 80 mg/m² vs30 mg/m² 80 mg/m² vs30 mg/m² 60 mg/m² vs25 mg/m² 60 mg/m² vs25 mg/m² 0,97-1,21 0,93-1,15 0,87-1,09 0,84-1,03 AUC last AUC inf AUC last AUC inf Bioäquivalenz zeigte sich zwischen:  80 mg/m² ORAL und 30 mg/m² I.V.  60 mg/m² ORAL und 25 mg/m² I.V. Marty 5, Ann Oncol 2001

23 Zeit (h) Blutkonzentration (ng/ml) 25 mg/m² I.V. versus 60 mg/m² ORAL ÄQUIVALENZ VON NAVELBINE ® DOSEN I.V. versus ORAL Äquivalente AUCs:I.V. ORAL 30 mg/m²80 mg/m² 25 mg/m²60 mg/m² 30 mg/m² I.V. versus 80 mg/m² ORAL Zeit (h) Blutkonzentration (ng/ml) Puozzo 7, ECCO 2001

24 NAVELBINE ® ORAL Schlüsselthemen 1.Absolute Bioverfügbarkeit 2.Pharmakokinetische Linearität 3.Expositionsreproduzierbarkeit 4.Inter-individuelle Variabilität 5.Stoffwechselweg 6.Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik 7.Interaktionen der Substanz

25 REPRODUZIERBARKEIT DES PK-VERHALTENS NAVELBINE ® ORAL-Zyklen Verabreichung Nr bis 23 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 Bioverfügbarkeit Variol 4, Eur J Clin Pharmacol 2002

26 PHARMAKOKINETISCHE REPRODUZIERBARKEIT Schlussfolgerungen  Reproduzierbare Pharmakokinetik (64 Patienten, 232 PKs)  Bis hin zur 23. Verabreichung bei einigen Patienten Keine Variabilität bei der Exposition

27 NAVELBINE ® ORAL Schlüsselthemen 1.Absolute Bioverfügbarkeit 2.Pharmakokinetische Linearität 3.Expositionsreproduzierbarkeit 4.Inter-individuelle Variabilität 5.Stoffwechselweg 6.Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik 7.Interaktionen der Substanz

28 INTER-INDIVIDUELLE VARIABILITÄT aus der Studie zur absoluten Bioverfügbarkeit 24 Patienten, Crossover BlutexpositionNVB I.V.NVB ORAL AUC 0-72 h 39%38% AUC inf *33%37% * = modell-abhängiger bayesianischer Ansatz Marty 5, Ann Oncol 2001

29 INTER-INDIVIDUELLE VARIABILITÄT Aus der Populations-Pharmakokinetik-Studie I.V.ORAL n = 59 Zyklenn = 63 Zyklen CV= 26% CV = 33% CL/F (l/h) Variol 4, Eur J Clin Pharmacol 2002

30 INTER-INDIVIDUELLE VARIABILITÄT Schlussfolgerungen  Variabilität bei NAVELBINE ® ORAL gleich oder nahe der von NAVELBINE ® I.V.  Gleiche Sicherheit wie beiNAVELBINE ® I.V.  Gleiche Sicherheit wie bei NAVELBINE ® I.V.

31 NAVELBINE ® ORAL Schlüsselthemen 1.Absolute Bioverfügbarkeit 2.Pharmakokinetische Linearität 3.Expositionsreproduzierbarkeit 4.Inter-individuelle Variabilität 5.Stoffwechselweg 6.Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik 7.Interaktionen der Substanz

32 BLUTMETABOLITEN-PROFILE Durchschnittliche Konzentrationen Zeit (h) Blutkonzentration (ng.ml -1 ) Zeit (h) Blutkonzentration (ng.ml -1 ) 3 H-NAVELBINE ® I.V. (25 mg/m²) 3 H-NAVELBINE ® ORAL (60 mg/m²) 4-O-Deacetyl-Vinorelbin Gesamte Radioaktivität Unverändertes Vinorelbin Hydroxy-Vinorelbin 1 Desmethyl-Vinorelbin Epoxy-Vinorelbin 20-OH -Vinorelbin Hydroxy-Vinorelbin 2 Focan 8, AACR 2001

33 Schlussfolgerungen METABOLISMUS Schlussfolgerungen  Alle Metaboliten wurden identifiziert  Nur 4-O-Deacetylvinorelbin zeigte Aktivität  Für beide Wege der Verabreichung: Gleiches MetabolisierungsmusterGleiches Metabolisierungsmuster Haupteliminierungsweg: GalleHaupteliminierungsweg: Galle CYP 3A4 Isoform des Zytochroms P450 war am meisten involviertCYP 3A4 Isoform des Zytochroms P450 war am meisten involviert Kein KonjugatKein Konjugat Puozzo 9, AACR 2000

34 NAVELBINE ® ORAL Schlüsselthemen 1.Absolute Bioverfügbarkeit 2.Pharmakokinetische Linearität 3.Expositionsreproduzierbarkeit 4.Inter-individuelle Variabilität 5.Stoffwechselweg 6.Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik 7.Interaktionen der Substanz

35 Hämatologische Toxizität nach der 1. Verabreichung PK/PD ANALYSE DER PHASE I DATEN Hämatologische Toxizität nach der 1. Verabreichung % Nadir WBC vs AUC last* n= 113 Patienten * = 0-48 h oder 0-72 h Sigmoidales Modell: Orale Verabreichung Sigmoidales Modell: IV Verabreichung Sigmoidales Modell: IV Verabreichung % nadir WBC AUC last* (h.ng.ml -1 ) Orale Verabreichung IV Verabreichung Variol 10, ASCO 2001

36 PHARMAKOKINETIK / PHARMAKODYNAMIK Schlussfolgerungen  Bezug zwischen der hämatologischen Toxizität und der Blutexposition konnte gezeigt werden  Der Bezug ist unabhängig von der Art der Verabreichung (I.V./ORAL)

37 NAVELBINE ® ORAL Schlüsselthemen 1.Absolute Bioverfügbarkeit 2.Pharmakokinetische Linearität 3.Expositionsreproduzierbarkeit 4.Inter-individuelle Variabilität 5.Stoffwechselweg 6.Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik 7.Interaktionen der Substanz

38 Design:Phase I - PK, offen-randomisierte Crossover Studie an 12 Pat. Wirkstoff:NAVELBINE ® ORAL - Monotherapie (80 mg/m²) TAG 1CrossoverTAG 8 Studie mit Nahrungs- aufnahmenüchtern-6 Pat. 80 mg/m² RANDOMISIERUNG nüchtern mit Nahrungs- aufnahme-6 Pat. Ernährung = Standard-Frühstück (12 g Proteine, 8.4 g Lipide, 102 g Glukose, 532 kCal). Studiendesign AUSWIRKUNGEN DER NAHRUNGSAUFNAHME Pharmakokinetisches Profil von NAVELBINE ® ORAL Bugat 11, Cancer Chemother Pharmacol 2002

39 Durchschn.+ SDStatistik KI 90% nüchternm. Nahrungs- aufnahme T max (h)1,6 + 1,02,5 + 1,4NS-- C max (ng.ml -1 ) NS[0,77 – 1,31] AUC last (ng.ml -1.h) NS[0,78 – 1,29] AUSWIRKUNGEN DER NAHRUNGSAUFNAHME Pharmakokinetische Parameteranalyse *KI 90% = Im Bioäquivalenz-Versuch angewandtes Konfidenz-Intervall Bugat 11, Cancer Chemother Pharmacol 2002

40 EINFLUSS VON FRÜHZEITIGEM ERBRECHEN Patienten mit Erbrechen vs. Patienten ohne Erbrechen Absolute Bioverfügbarkeit (geschätzt mit NONMEM ® -Software) Mittelwert = 35% 0,1 0,3 0,5 0,7 Kein Erbrechen (n= 294 Zyklen) Absolute Bioverfügbarkeit (%) Frühz. Erbrechen (  3h) (n= 26 Zyklen) Mittelwert = 36%

41 INTERAKTIONEN DER SUBSTANZ Kombination NAVELBINE ® ORAL + CDDP Design:Phase I – PK, offene, nicht randomisierte Studie bei 12 Patienten Substanz:NAVELBINE ® ORAL an Tag 1 und Tag 8 (60 mg/m²) + Cisplatin an Tag 1 (100 mg/m²) alle 3 Wochen PK Auswertung bei den ersten 3 Zyklen: Tag 1:NAVELBINE ® ORAL und Cisplatin Tag 8:NAVELBINE ® ORAL

42 INTERAKTIONEN DER SUBSTANZ Kombination NAVELBINE ® ORAL + CDDP Vorläufige Ergebnisse Anzahl der Patienten: Zyklus 1 T1 Zyklus 1 T8 Zyklus 2 T1 Zyklus 2 T8 Zyklus 3 T1 Zyklus 3 T8 Zeit (h) Blutkonzentration (ng/ml)

43 INTERAKTIONEN DER SUBSTANZ Schlussfolgerungen  Kein Einfluß durch die Ernährung oder durch frühes Erbrechen  Keine Interaktion mit Antiemetika  Keine Interaktion mit CDDP  Starke CYP3A4 Inhibitoren können die Substanz- exposition erhöhen (24% Anstieg mit Omeprazol)

44 PHARMAKOKINETISCHE SCHLUSSFOLGERUNGEN Wichtige pharmakokinetische Antworten  Welche absolute Bioverfügbarkeit?40 %  Welche Dosisäquivalenz?60 mg/m² ORAL 25 mg/m² I.V. 80 mg/m² ORAL30 mg/m² I.V.  Erhöhte Variabilität?NEIN  Abweichende Stoffwechselwege?NEIN  Neue aktive Metaboliten?NEIN  Welche Einflussfaktoren?-Kein Einfluß durch Nahrungsaufnahme -Kein Einfluß durch frühzeitiges Erbrechen -Keine Interaktion mit Antiemetika -möglicher Einfluß von CYP 3A4 Inhibitoren (nicht spezifisch für die orale Verabreichung)

45 NAVELBINE ® Monotherapie beim NSCLC Orale Form versus I.V. - Form

46 AutorAuswertbare Ansprechrate Überleben 1-Jahres Überleben Patienten%Monate% Depierre78297,7-- Julien12022,5631 AutorAuswertbare Ansprechrate Überleben 1-Jahres Überleben Patienten%Monate% Depierre ,423 Le Chevalier206147,230 Crawford Phase II Studien (30 mg/m²) Phase III Studien (30 mg/m²) NAVELBINE ® I.V. Monotherapie

47 NAVELBINE ® ORAL BEIM NSCLC Ra NAVELBINE ® ORAL BEIM NSCLC Ra tionale NAVELBINE ® I.V. ist hochaktiv bei der Behandlung des NSCLC NAVELBINE ® ORAL zeigte im Vergleich zu NAVELBINE ® I.V.: Gleiche lineare PharmakokinetikGleiche lineare Pharmakokinetik Eine absolute Bioverfügbarkeit von etwa 40 %Eine absolute Bioverfügbarkeit von etwa 40 % Zuverlässige Dosis-Äquivalenz:80 mg ORAL = 30 mg I.V.Zuverlässige Dosis-Äquivalenz:80 mg ORAL = 30 mg I.V. 60 mg ORAL = 25 mg I.V. Ähnliche inter-individuelle VariabilitätÄhnliche inter-individuelle Variabilität Gleiches MetabolisierungsmusterGleiches Metabolisierungsmuster Reproduzierbare Blutexposition im PatientenReproduzierbare Blutexposition im Patienten Gleiches Verhältnis zwischen PK und PDGleiches Verhältnis zwischen PK und PD Die orale Formulierung ist für die palliative Behandlung des NSCLC gut geeignet.

48 NAVELBINE ® ORAL vs. NAVELBINE ® I.V. Randomisierte Phase II-Studie NAVELBINE ® ORAL 60 mg/m²/Woche für die ersten 3 Verabreichungen, danach 80 mg/m²/Woche NAVELBINE ® I.V. 30 mg/m²/Woche Bis zur Progression der Erkrankung, ausgeprägter Toxizität oder Ablehnung durch den Patienten  Stadium IIIB-IV NSCLC  PS 0 – 1  Alter: 18 – 75 Jahre  1st-line Behandlung der fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung  Keine vorbestehende Malabsorption R (2:1) Jassem 12, Ann Oncol 2001

49 NAVELBINE ® ORAL vs NAVELBINE ® I.V. Patientencharakteristika NVB ORALNVB I.V. n = 77n = 38 Medianes Alter63 Jahre62 Jahre Männlich86%87% Karnofsky PS %82% Metastatische Erkrankung54%53% Histologie: - Plattenepithelkarzinom52%53% - Adenokarzinom20%32% Anzahl der Tumorlokalisationen > 322%16% Jassem 12, Ann Oncol 2001

50 NVB ORAL NVB I.V. Relative Dosisintensität: %89%76% mg/m²/w6323 Anzahl der Verabreichungen:Median 910 Bereich[2-50][1-31] Patienten mit  20 Verabreichungen16%11% Zeitliche Verschiebung der Verabreichungen für  3 Tage Anzahl der Patienten59%71% Anzahl der Verabreichungen14%33% Anzahl der Patienten mit Dosiseskalation85%-- NAVELBINE ® ORAL vs NAVELBINE ® I.V. Verabreichung der Behandlung Jassem 12, Ann Oncol 2001

51 NVB ORAL NVB I.V. G 3-4 G 3-4 % Pat% Verabr.% Pat.% Verabr. Neutropenie Febrile Neutropenie 30,230,2 Neutrop. Infektionen 40,30 0 Thrombozytopenie000 0 Anämie510 0 Hämatologische Verträglichkeit (CALGB) NAVELBINE ® ORAL vs NAVELBINE ® I.V. Jassem 12, Ann Oncol 2001

52 NVB ORALNVB I.V. G 3-4 G 3-4 % Pat.% Pat. Übelkeit *11 0 Erbrechen* 83 Anorexie98 Diarrhoe30 Neurokonstipation 33 *Keine primäre prophylaktische antiemetische Behandlung und keine nüchternen Patienten Nicht-hämatologische Verträglichkeit (CALGB) NAVELBINE ® ORAL vs NAVELBINE ® I.V. Jassem 12, Ann Oncol 2001

53 EMPFEHLUNGEN BEI ANTIEMESIS  Ernährung  Keine Interaktionen entsprechend den PK-Studien  Entsprechend der heutigen klinischen Erfahrung hat die Gabe einer kleinen Mahlzeit vor der Verabreichung von NVB ORAL einen positiven Einfluß  Antiemetika  Richtlinien empfehlen die prophylaktische Gabe einer Monotherapie wie z. B. orale 5HT3 Antagonisten  Vorläufige Ergebnisse deuten auf einen Nutzen hin

54 NVB ORAL NVB I.V. n= 64 ev.n= 34 ev. Objektives Ansprechen 14%12% Stabile Erkrankung42%38% Progressionsfreies Überleben3,2 Monate2,1 Monate Medianes Überleben 9,3 Monate7,9 Monate 1-Jahres-Überleben41%29% NAVELBINE ® ORAL vs NAVELBINE ® I.V. Wirksamkeit* * Begutachtet durch eine unabhängige Kommission Jassem 12, Ann Oncol 2001

55 Median ORAL: 3,2 Monate Median I.V.:2,1 Monate Gesamtüberleben Progressionsfreies Überleben Median ORAL: 9,3 Monate Median I.V.:7,9 Monate I.V. ORAL Monate ORAL I.V Monate NAVELBINE ® ORAL vs NAVELBINE ® I.V. Jassem 12, Ann Oncol 2001

56 AutorBehandlungs-Anzahl ORMS schemader Pat.%Monate JassemNVB ORAL77149,3 (2001)60/80 mg/m²/Woche NVB I.V.38127,9 30 mg/m²/Woche DepierreNVB I.V ,4 (1994)30 mg/m²/Woche Le ChevalierNVB I.V ,2 (1994)30 mg/m²/Woche CrawfordNVB I.V ,5 (1996)30 mg/m²/Woche Randomisierte Studien WIRKSAMKEIT VON NAVELBINE ®

57 NAVELBINE ® Monotherapie beim NSCLC Ältere Patienten

58 Relative Dosisintensität: %66 mg/m²/w47,2 Anzahl der Verabreichungen:Median 7 Bereich[1-25] NAVELBINE ® ORAL Ältere Patienten Dosierung Gatzemeier et al., ECCO 2003 NVB ORAL 60 mg/m²/Woche die ersten drei Gaben Falls keine G4 Neutropenie oder zwei aufeinander- folgende Grad 3 Neutropenien: NVB ORAL 80 mg/m²/Woche

59 NAVELBINE ® ORAL Ältere Patienten Patientencharakteristika n = 56 Medianes Alter74 Jahre [70-82] Männlich75% Karnofsky PS ,8% PS 8048,2% PS 8048,2% Metastatische Erkrankung76,8% Anzahl der Tumorlokalisationen > 335,7% Anzahl der Komorbiditäten > 242,9% Kardiovaskuläre Morbidität64,3% Gatzemeier et al., ECCO 2003

60 G 3-4 G 3-4 % Pat% Zyklen Leukopenie39,321,5 Neutropenie 5030,8 Thrombozytopenie -- Anämie3,61 Hämatologische Verträglichkeit (CALGB) NAVELBINE ® ORAL Ältere Patienten Gatzemeier et al., ECCO 2003

61 NVB ORAL G 3 G3 % Pat.% Zyklen Übelkeit 3,6 2,5 Erbrechen 3,61 Fatigue10,74 Infektionen 7,12,5 Diarrhoe5,41,5 Nicht-hämatologische Verträglichkeit (CALGB) NAVELBINE ® ORAL Ältere Patienten Gatzemeier et al., ECCO 2003 Eine Grad 4 Thrombose, sonst keine G4 nicht- hämatologischen Toxizitäten

62 n= 56 ITT n= 56 ITT Objektives Ansprechen 10,7% Stabile Erkrankung44,6% Krankheitskontrolle55,4% Progressionsfreies Überleben3,7 Monate Ansprechdauer5,2 Monate Medianes Überleben 8,2 Monate NAVELBINE ® ORAL Ältere Patienten Wirksamkeit Gatzemeier et al., ECCO 2003

63 NAVELBINE ® ORAL 60 mg/m²/Woche für die ersten 3 Verabreichungen und danach Erhöhung auf 80 mg/m²/Woche  Gleiche Wirksamkeit wie NVB I.V. hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens, Gesamtüberlebens, des objektiven Ansprechens  Aufgrund der Pharmakokinetik-Daten waren diese Ergebnisse zu erwarten  Milde bis moderate gastro-intestinale Toxizität, leicht handhabbar mit einer Standardbehandlung.  Keine Venenirritation SCHLUSSFOLGERUNG NAVELBINE ® ORAL BEIM NSCLC:

64 NAVELBINE ® ORAL IN KOMBINATIONSREGIMEN BEIM NSCLC

65 Rationale NAVELBINE ® I.V. + Cisplatin ist eine Referenz-Kombination in der Behandlung des NSCLC im Stadium IIIB-IV. NAVELBINE ® ORAL zeigte versus NAVELBINE ® I.V.:  Ein günstiges pharmakokinetisches Profil.  Eine zuverlässige Dosisentsprechung: 80 mg ORAL = 30 mg I.V. 60 mg ORAL = 25 mg I.V.  Die gleiche Wirksamkeit wie NAVELBINE ® I.V. hinsichtlich PFS und RR (Jassem, 2001). Folgerichtige Integration von NAVELBINE ® ORAL in der Kombinations-Therapie. ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP

66  Studienschema: CDDP100 mg/m²T1 NAVELBINE ® I.V.25 mg/m²T1 NAVELBINE ® ORAL60 mg/m²T8, T15, T22  Population:  n= 56 Patienten rekrutiert  Stadium IIIB-IV NSCLC  Keine vorherige Chemotherapie Phase II Studie alle 4 Wochen ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP Jassem 13, ESMO 2002

67 n= 56 Medianes Alter60 Jahre Karnofsky PS % Gewichtsverlust > 5%12,5% Metastatische Erkrankung66% Histologie - Plattenepithelkarzinom50% - Adenokarzinom27% Patientencharakteristika ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP Jassem 13, ESMO 2002

68 Anzahl der Zyklen226 Mediane Anzahl der Zyklen [Bereich]4 [1-7] Zyklenverschiebung > 3 Tage11% Aussetzen von NVB ORAL Tag 823% Zyklen Tag 1563% Zyklen Tag 2222% Zyklen Mediane relative Dosisintensität NVB I.V.99% NVB ORAL 57% CDDP97% Verabreichung der Behandlung ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP Jassem 13, ESMO 2002

69 Intent-to-treat Auswertbar n= 55 n= 51 OR30%33% SD41%45% Krankheitskontrolle (OR + SD)71%78% Wirksamkeit* *Begutachtet durch eine unabhängige Kommission ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP Jassem 13, ESMO 2002

70 Progressionsfreies Überleben Medianes Gesamtüberleben Median: 5,5 Monate [Bereich= 0,4 - 17,5 Monate] Median: 8,9 Monate [Bereich = 0,4 - 17,5 Monate] MonateMonate 1-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit: 36,5% ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP Jassem 13, ESMO 2002

71 G 3/4 G 3/4 % Pat.% Zyklen Neutropenie7359 Febrile Neutropenie* 8,92,7 Neutrop. Infektionen** 3,61,3 Thrombozytopenie51,3 Anämie12,55,3 Hämatologische Verträglichkeit (CALGB) *Grad  2 Fieber mit Grad 4 Neutropenie **Grad  3 Infektion mit Grad  3 Neutropenie ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP Jassem 13, ESMO 2002

72 Alle GradeG 3/4 % Pat.% Pat. Übelkeit60,78,9 Erbrechen508,9 Diarrhoe12,51,8 Neurosensorisch16,13,6 Konstipation8,90 Nicht-hämatologische Verträglichkeit (CALGB) ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP Jassem 13, ESMO 2002

73 Kombinationstherapie (4 Zyklen q3w) KONSOLIDIERUNG (Pat. mit OR oder SD) Zyklus 1:Navelbine oral:60 mg/m² T1 + T8 Cisplatin:80 mg/m² T1 Zyklus 2 bis Zyklus 4: Wenn keine zwei aufeinanderfolgenden Grad 3- oder eine Grad 4-Neutropenie auftritt Navelbine oral: 80 mg/m² T1 + T8 Cisplatin:80 mg/m² T1 Erste drei Wochen:Navelbine oral:60 mg/m²/wöchentlich Follgende Wochen: Wenn keine zwei aufeinanderfolgenden Grad 3- oder eine Grad 4- Neutropenie auftritt. Navelbine oral 80 mg/m²/wöchentlich ECCO 2003 RamlauR., Barni S., De Lena M. et al: Poster Präsentation KOMPLETT NVB ORAL MIT CDDP Phase II Studie

74 Wöchentlich Navelbine Verabreichung (Total = 280.6) - Median [Bereich]:9 [6 - 24] Kombinationstherapie (4 Zyklen, q3w) DOSISINTENSITÄT : 56 Pat Konsolidierung (Pat mit OR oder SD) ECCO 2003 Ramlau R., Barni S., De Lena M. et al: Poster presentation Komplett NVB ORAL mit CDDP Totale Zyklenzahl:181 - Median [Bereich]: 4 [1 - 5] Mediane relative Dosisintensität - Navelbine oral:85.9% - Cisplatin:96.1%

75 N% N% N% N% PR NC Krankheitskontrolle MDR6 months Ausw. (n= 49) ITT (n = 56) WIRKSAMKEIT ECCO 2003 RamlauR., Barni S., De Lena M. et al: Poster presentation KOMPLETT NVB ORAL MIT CDDP

76 Überleben ECCO 2003 Ramlau R., Barni S., De Lena M. et al: Poster presentation KOMPLETT NVB ORAL MIT CDDP PFS 3.8 months OS10 months 1 YS 42,6% ITT (n = 56)

77 HAEMATOLOGICAL TOXICITY Grade 3-4 (NCI-CTC) 1.1% 1.5% 0% 12% Zyklen 1.1%3.6% Neutropen. Infektion G3 1.5%7.3%Anämie 0%0%Thrombozytopenie 12%34.6%Neutropenie Patient 0%0% 0%0% 0%0% 9%20% Zyklen Patient Konsolidierung Induktion ECCO 2003 Ramlau R., Barni S., De Lena M. et al: Poster presentation KOMPLETT NVB ORAL MIT CDDP

78 NICHT HÄMATOLOGISCHE TOXIZITÄT Grad 3-4 (NCI-CTC) 2.6%12.5%Fatigue 0.4%1.8% Neuropathie G3 0.4%1.8% Obstipation G3 0%0%Diarrhoe 3.7%8.9%Erbrechen 1.1%5.4%Übelkeit Zyklen Patient Induktion 1.1% G3: 4% 2.6%12.5% 0%0%0.4% 0%0%0.4%1.8% 0%0%0% G3: 3.3% G3: 8% 3.7%8.9% 0%0%1.1%5.4% ZyklenPatient Konsolidierung ECCO 2003 RamlauR., Barni S., De Lena M. et al: Poster presentation KOMPLETT NVB ORAL MIT CDDP

79 Dosierungsschema: Dosierungsschema: CarboplatinAUC5T1 NVB i.v.25 mg/m² T1 NVB ORAL60 mg/m² T8 Population: Population:  n= 52 Pat.  Stadium IIIB-IV NSCLC.  Keine vorangegangene CT Phase II Studie q3w O’Brien, ASCO 2003 NVB ORAL und I.V. MIT CARBO

80 Anzahl der Zyklen224 Mediane Anz. der Zyklen [Bereich] 4 [1-8] Zyklusverschiebung > 3 Tage22% Ausfall von T8 NVB ORAL8% Mediane relative Dosisintensität NVB i.v. (T1)97% NVB ORAL (T8)93.5% Carboplatin98% Verabreichung NVB ORAL und I.V. WITH CARBO O’Brien, ASCO 2003

81 n= 52 OR18.2% SD72.7% Krankheitskontrolle90.9% (OR + NC) PFS5.0 Monate [95% CI ] MS9.3 Monate [95% CI ] Wirksamkeit* * Von unabhängiger Kommission begutachtet NVB ORAL und I.V. MIT CARBO O’Brien, ASCO 2003

82 G 3/4 G 3/4 % Pat% Zyklen Neutropenie5339 Febrile Neutropenie* 20.5 Neutrop. Infektionen** Thrombozytopenie Anämie Hämatologische Verträglichkeit * Fieber Grad  2 mit Grad 4 Neutropenie ** Grad  3 infektion mit Grad  3 Neutropenie NVB ORAL und I.V. MIT CARBO O’Brien, ASCO 2003

83 G 3/4 % pts Übelkeit20 Erbrechen15 Diarrhoe12 Neurosensorisch5 Obstipation20 Nicht hämatologische Verträglichkeit (CALGB) NVB ORAL und I.V. MIT CARBO O’Brien, ASCO 2003

84 Anz.ORMS1-Jahres- der(ausgew.Überleben Pat.Pat.)(Monate)(%)  NVB I.V. 25 mg/m²/w + CDDP 100 mg/m² T1/q4w Wozniak (1998) 20626%836 Kelly (2001) 20228%8,136 Scagliotti (2002) 20130%9,537  NVB I.V. / NVB ORAL + CDDP 100 mg/m² T1/q4W Jassem (2002) 5633%8,936,5 NAVELBINE ® MIT CDDP Jassem 13, ESMO 2002

85 VorgesehenesAnz. der Pat. Studien- Schema(eingeschl./total)design NVB ORAL60 mg/m² T1, 8 30/ CDDP80 mg/m²T1 q3w Yang NVB ORAL60 mg/m² T1, 8 30/60Phase I-II CDDP80 mg/m²T1 q3w Yang NVB ORAL60 bis 80 mg/m²T1, 8, 15 3/ CarboplatinAUC 5 q3w, 4 Zyklen NVB ORAL60 bis 80 mg/m²T1, 8, 15 3/50Phase II CarboplatinAUC 5 q3w, 4 Zyklen Danach Erhaltung mit NVB ORAL60 bis 80 mg/m² wöchentlich Gatzemeier NVB ORAL60 bis 80 mg/m²T1, 8 50/ CDDP80 mg/m² (abgeschlossen) q3w, 4 Zyklen NVB ORAL60 bis 80 mg/m²T1, 8 50/50Phase II CDDP80 mg/m² (abgeschlossen) q3w, 4 Zyklen Danach Erhaltung mit NVB ORAL80 mg/m² wöchentlich De Lena 14,ASCO 2003 NAVELBINE ® ORAL LAUFENDE STUDIEN

86 CDDP 100 mg/m² T1 NVB I.V.25 mg/m² T1 und danach NVB ORAL60 mg/m² T8, T15 und T22 alle 4 Wochen. NAVELBINE ® ORAL in Kombination mit CISPLATIN beim NSCLC: Abwechselnd NVB ORAL und I.V. mit CDDP Abwechselnd NVB ORAL und I.V. mit CDDP SCHLUSSFOLGERUNG  Gesamtansprechen von 33%, vergleichbar mit den zuvor veröffentlichten Daten zu NVB I.V. + CDDP.  Dosisintensität vergleichbar mit jener, die bei alleiniger Gabe von NVB I.V. beobachtet werden konnte.  Gleiches Toleranzprofil

87 NAVELBINE ® ORAL MONOTHERAPIE BEIM FORTGESCHRITTENEN MAMMAKARZINOM

88  2 Phase II Studien*  Studienschema: NAVELBINE ® ORAL60 mg/m²/Woche bei den ersten 3 Verabreichungen und danach Erhöhung auf 80 mg/m²/Woche.  Einschlusskriterien:  Histologisch bestätigtes fortgeschrittenes Mammakarzinom.  Keine vorherige Chemotherapie beim fortgeschrittenen Mammakarzinom (vorherige adjuvante Chemotherapie ist zulässig, wenn diese mindestens 12 Monate vor Studieneintritt beendet wurde).  Vorherige adjuvante Hormontherapie und/oder vorherige Hormonbehandlung waren erlaubt. NAVELBINE ® ORAL MONOTHERAPIE *Studie Nr. 1: Freyer 15, JCO 2003 *Studie Nr. 2: Amadori 16, ECCO 2001

89 Studie N°1Studie N°2 Anzahl der Patienten6472 Medianes Alter 63 Jahre63 Jahre Stadium IV30%15% Viszerale Metastasen61%47% Anzahl der involvierten Organe > 334%25% Vorherige adjuvante Chemotherapie 27%46% Vorherige adjuvante Hormontherapie21%25% Krankheitsfreies Intervall > 2 Jahre67%60% NAVELBINE ® ORAL MONOTHERAPIE *Studie Nr. 1: Freyer 15, JCO 2003 *Studie Nr. 2: Amadori 16, ECCO 2001

90 Studie N°1Studie N°2 Anzahl der Verabreichungen Median 1013 Dosisintensität (mg/m²/Woche) 62,759,9 Patienten mit Dosiseskalation 97%85% Dosierungsverschiebung > 3 Tage Anzahl der Patienten66%77% Anzahl der Verabreichungen20%26% NAVELBINE ® ORAL MONOTHERAPIE Verabreichung der Behandlung *Studie Nr. 1: Freyer 15, JCO 2003 *Studie Nr. 2: Amadori 16, ECCO 2001

91 Neutropenie 42%Übelkeit8% Febrile Neutropenie 4%Erbrechen8% Neutrop. Infektion 0%Diarrhoe7% Thrombozytopenie4%Obstipation1% Anämie5% NAVELBINE ® ORAL MONOTHERAPIE % Patienten Grad 3-4 Hämatologische und klinische Verträglichkeit (CALGB) *Studie Nr. 1: Freyer 15, JCO 2003 *Studie Nr. 2: Amadori 16, ECCO 2001

92 Studie N°1Studie N°2** Intent to treatn= 64n= 72 Komplett6%3% Partiell23%24% Gesamt [95% KI]30% [18-41] 26% [16-37] Auswertbare Patientenn= 58n= 63 Komplett7%3% Partiell24%27% Gesamt [95% KI]31% [19-43]30% [19-41] NAVELBINE ® ORAL MONOTHERAPIE *Begutachtet durch eine unabhängige Kommission **April 2002 Ansprechraten* *Studie Nr. 1: Freyer 15, JCO 2003 *Studie Nr. 2: Amadori 16, ECCO 2001

93 NAVELBINE ® ORAL MONOTHERAPIE Progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben Studie N°2 CUT-OFF DATE : 01/01/2002 MS : 20,7 Monate PFS : 4,6 Monate Monate Studie N°1 Monate MS:23,9 Monate PFS:4,2 Monate *Studie Nr. 1: Freyer 15, JCO 2003 *Studie Nr. 2: Amadori 16, ECCO 2001

94 WIRKSAMKEIT VON NAVELBINE ® BEIM ABC (I) Anzahl Stadium IV Viszerale der Pat.Läsionen Studie (%) (%) Studie N° Studie N° Fumoleau Romero Garcia-Condé Weber Bruno Terenziani Vogel NVB ORAL NVB I.V. *Studie Nr. 1: Freyer 15, JCO 2003 *Studie Nr. 2: Amadori 16, ECCO 2001

95 AnzahlOR (%) RD Studieder Pat.Auswertbar(Monate) Studie N°164319,3 Studie N°2*72306,7 Fumoleau ,5 Romero45419,0 Garcia-Condé54509,0 Weber Bruno68444,5 Terenziani57475,0 Vogel5638NA **April 2002 WIRKSAMKEIT VON NAVELBINE ® BEIM ABC (II) NVB ORAL NVB I.V. *Studie Nr. 1: Freyer 15, JCO 2003 *Studie Nr. 2: Amadori 16, ECCO 2001

96 AnzahlPFSMS Studie der Pat.(Monate)(Monate) Studie N°1644,223,9 Studie N°2724,620,7 Fumoleau1576,318 Romero45NA-- Garcia-Condé544,816 Weber 604,517 Bruno683,513 Terenziani57NA19 Vogel566,0-- WIRKSAMKEIT VON NAVELBINE ® BEIM ABC (III) NVB ORAL NVB I.V. *Studie Nr. 1: Freyer 15, JCO 2003 *Studie Nr. 2: Amadori 16, ECCO 2001

97 60 mg/m²/Woche für die ersten 3 Verabreichungen und danach Erhöhung auf 80 mg/m²/Woche  Gleiche Wirksamkeit wie NAVELBINE ® I.V. in 2 Phase-II Studien hinsichtlich der OR, Dauer des Ansprechens, des progressionsfreien Überlebens und des Überlebens.  Handhabbare gastro-intestinale Toxizität: 8% G3-4 Übelkeit/Erbrechen OHNE prophylaktische Antiemese Kombinationsschemata mit NAVELBINE ® ORAL zur 1 st line-Behandlung des MBC werden in Studien untersucht. NAVELBINE ® ORAL BEIM MAMMAKARZINOM SCHLUSSFOLGERUNG

98 NAVELBINE ® ORAL IN KOMBINATIONSREGIMEN BEIM MBC

99 EINFÜHRUNG (I)  Intravenöses Navelbine ® (NVB I.V.) wurde in der 1 st -line sicher und effektiv mit Epirubicin kombiniert mit Ansprechraten von 50 bis 78% beim metastasierten Mammakarzinom (MBC).  Eine kürzlich durchgeführte Phase III Studie mit NVB I.V. 25 mg/m² an den Tagen 1 und 8 plus Epirubicin 90 mg/m² an Tag 1 alle 3 Wochen, verglichen mit Epirubicin 90 mg/m² alleine alle 3 Wochen hat die Überlegenheit der Kombination hinsichtlich des Ansprechens und des PFS gezeigt (Ejlertsen, EBCC 2002).

100 EINFÜHRUNG (II)  NAVELBINE ® ORAL (NVB Oral), eine neue Form von NAVELBINE ® ist eine Weichkapsel, die sich durch eine Bioverfügbarkeit von 43% + 14% (Marty 5, Ann Oncol 2001) auszeichnet und eine der I.V.–Form gleichzusetzende Aktivität und Sicherheit gezeigt hat.  Eine multizentrische Phase-II-Studie zur Auswertung der Aktivität und des Sicherheitsprofils wurde durchgeführt.

101 Studienziele  Die Evaluierung der Ansprechrate der Kombination von NAVELBINE ® (abwechselnd I.V. und ORAL) mit Epirubicin in der 1 st line Behandlung des MBC.  Die Evaluierung des Sicherheitsprofils des Kombinations- regimes.  Die Feststellung der Dauer des Ansprechens, des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens. NAVELBINE ® ORAL MIT EPIRUBICIN Serin 17, ASCO 2003 und orale Kommunikation

102 NAVELBINE ® ORAL MIT EPIRUBICIN  Behandlungsschema: Epirubicin90 mg/m² T1 NAVELBINE ® I.V.25 mg/m² T1 NAVELBINE ® ORAL60 mg/m² T8  Rekrutierte Patienten: n = 49 alle 3 Wochen während 6 Zyklen Serin 17, ASCO 2003 und orale Kommunikation

103 Einschlusskriterien  Histologisch bestätigtes metastasiertes Mammakarzinom  Alter: Jahre  Keine vorherige Chemotherapie des metastasierten Mammakarzinoms  Vorherige adjuvante Chemotherapie zugelassen, sofern diese mindestens 12 Monate vor Studieneintritt beendet wurde und eine kumulative Dosis von maximal 180 mg/m² Doxorubicin, 360 mg/m² Epirubicin oder 72 mg/m² Mitoxantron beinhaltete.  Vorherige adjuvante Hormontherapie und /oder vorherige Hormontherapie des metastasierten Mammakarzinoms erlaubt  Eine mindestens zweidimensional meßbare Läsion (WHO Kriterien)  Karnofsky PS  70. NAVELBINE ® ORAL MIT EPIRUBICIN Serin 17, ASCO 2003 und orale Kommunikation

104 Patientencharakteristika (1) NAVELBINE ® ORAL MIT EPIRUBICIN Anzahl der Patienten: eingeschlossen / geeignet49 / 44 Medianes Alter55 Jahre Bereich [27–75] Karnofsky PS > 8087,8% Stadium IV bei der Eingangsdiagnose 18,4% Vorherige adjuv. oder neoadj. Chemotherapie:57,1% - CMF Regime30,6% - Anthrazykline24,5% - Anthracenedion8,2% - Andere10,2% Vorherige adjuvante Hormontherapie61,2% Serin 17, ASCO 2003 und orale Kommunikation

105 Patientencharakteristika (2) Krankheitsfreies Intervall 2 Jahre67,3% Anzahl der befallenen Organe 120,4% 242,9% > 336,7% MetastasenlokalisationenViszeral87,8% Lunge36,7% Leber51,0% NAVELBINE ® ORAL MIT EPIRUBICIN Serin 17, ASCO 2003 und orale Kommunikation

106 NAVELBINE ® ORAL MIT EPIRUBICIN Wirksamkeit Auswertbare Patienten (n= 44) Komplette Remission2 (5 %) Partielle Remission22 (50 %) Gesamtansprechen24 (55 %) Verträglichkeit % der Patienten Neutropenie G ,3% (29,1% der Zyklen) Febrile Neutropenie8,2% Neutropenische Infektion12,2% Stomatitis G 3-410,2% Serin 17, ASCO 2003 und orale Kommunikation

107 T1:NVB ORAL 60 bis 80 mg/m² 8x Ansprechen bei den PAC 110 bis 135 mg/m²Phase I-II ersten 18 auswertbaren Patienten T8 oder 15: NVB ORAL 60 bis 80 mg/m² q3 w T1: 20 bis 25 mg/m²6x Ansprechen bei den DOC 60 bis 75 mg/m²Phase I-IIersten 11 auswertbaren Patienten T8 oder 15: NVB ORAL 60 mg/m² T1:NVB I.V. 20 bis 25 mg/m²6x Ansprechen bei den DOC 60 bis 75 mg/m²Phase I-IIersten 11 auswertbaren Patienten T8 oder 15: NVB ORAL 60 mg/m² q3 w 17 + ongoing RD= zu früh NAVELBINE ® ORAL + TAXANE BehandlungsregimeStudien-Anzahl der Vorläufige designeingeschl. Pat.Ergebnisse 28 RD= NVB ORAL 80 mg/m² und PAC 110 mg/m² DOC = Docetaxel ; PAC = Paclitaxel Delva 18, ESMO 2002

108 T1, 8, + 15: NVB ORAL 60 bis 80 mg/m² Phase I-II T1 bis 14: Capecitabine bis mg/m²/Tag q3w 19 + ongoing RD = Zu früh T1, 8: NVB ORAL 50 bis 80 mg/m²Phase I-II T1 bis 14: Cyclo Oral 80 bis 100 mg/m² q3w-4w MTD=NVB ORAL 60 mg/m² und Cyclo Oral 80 mg/m² q3w Behandlungsregime Studien-Anzahl der Vorläufige design eingeschl. Pat.Ergebnisse 14 + ongoing KOMPLETT ORALE KOMBINATION MIT NAVELBINE ® ORAL Tije 19, NCI-EORTC 2002

109 SCHLUSSFOLGERUNGEN NAVELBINE ® ORAL BEIM ABC  NAVELBINE ® ORAL hat als Monotherapie das gleiche Aktivitäts- spektrum und das gleiche Verträglichkeitsprofil gezeigt wie NAVELBINE ® I.V.  Die Kombination von Epirubicin mit NAVELBINE ® I.V. alternierend mit NAVELBINE ® ORAL zeigte eine vergleichbare Ansprechrate und Verträglichkeit wie mit NAVELBINE ® I.V. (Ejlersten, EBCC 2002).  Die Anwendung von NAVELBINE ® ORAL in verschiedenen anderen Regimen in der 1 st line Chemotherapie befindet sich in der Auswertung.  Potential für komplett orale Regime


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