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Hypertonie Aktuelles zur Therapie Mag.med.vet. Heinz Steinmaßl Medical & Regulatory Affairs Director Solvay Pharma

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Präsentation zum Thema: "Hypertonie Aktuelles zur Therapie Mag.med.vet. Heinz Steinmaßl Medical & Regulatory Affairs Director Solvay Pharma"—  Präsentation transkript:

1 Hypertonie Aktuelles zur Therapie Mag.med.vet. Heinz Steinmaßl Medical & Regulatory Affairs Director Solvay Pharma e-mail: heinz.steinmassl@solvay.com

2 Dezember 20032 Optimal< 120< 80 Normal< 130< 85 Hochnormal130-13985-89 Definition und Einteilung des Blutdrucks (mmHg) WHO/ISH-Richtlinien: systolischdiastolisch Hypertonie: milde (Grad 1)140-15990-99 - Grenzwerthypertonie140-14990-94 mittelschwere (Grad 2) 160-179100-109 schwere (Grad 3) 180110 isoliert systolische (ISH) 140< 90 - Grenzwert-ISH140-149< 90 J Hypertens 17 (1999)

3 Dezember 20033 Status Österreich ØStrenge Grenzwerte (seit 1997) für die Selbstmessung ØHypertonie Øüber 135 mmHg systolisch und Øüber 85 mmHg diastolisch ØWerte als Ergebnis von mindestens 30 (Selbst-) Messungen ØWenn mehr als 1/4 der Einzelwerte (= 7) über den Grenzwerten liegen Hypertonie

4 Dezember 20034 Prävalenz der Hypertonie Abhängigkeit von Alter und Geschlecht MONICA Project Augsburg, 1993 Alter (Jahre) Häufigkeit (%)

5 Dezember 20035 Prävalenz und Behandlung Hypertonie in Österreich Hypertoniker in Österreich 1,5 Millionen Hypertoniker, denen ihre Erkrankung bekannt ist 750.000 regelmäßig behandelte Hypertoniker 500.000 Schmeiser-Rieder et al., 1995 suffizient behandelte Hypertoniker 200.000

6 Dezember 20036 HOT-Studie: Optimaler Blutdruck -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 Kardiovaskuläre Risikoreduktion (%) 10510095908580 - 82.6 mmHg erzielter diastol. Blutdruck (mmHg) Minimales CV-Risko bei 139/83 mmHg ! HOT = Hypertension Optimal Treatment Hansson, Lancet 1998

7 Bedeutung des systolischen Blutdrucks lange Zeit unterschätzt

8 Dezember 20038 Daten von Stamler et al.; Arch.Intern.Med. 1993;153:598-615 tiefste 10%höchste 10 % Syst. 151 mmHg Diast. 98 mmHg Relatives Risiko für Tod durch KHK in Abhängigkeit vom Blutdruck

9 Dezember 20039 Daten von Stamler et al.; Arch.Intern.Med. 1993;153:598-615 tiefste 10%höchste 10 % Syst. 151 mmHg Diast. 98 mmHg Relatives Risiko für Tod durch Schlaganfall in Abhängigkeit vom Blutdruck

10 Dezember 200310 Franklin et al. Hypertension 2001 isolierte diastolische Hypertonie systolische-diastolische Hypertonie isolierte systolische Hypertonie Subtypenverteilung (%) 100 80 0 < 40 Alter (Jahre) 60 40 20 40-4950-5960-6970-79 80 80 Bedeutung der systolischen Wirkung Hypertonie – Subtypenverteilung

11 Dezember 200311 Systolischer und diastolischer Blutdruck im Verlauf der Lebensdekaden Modifiziert nach NHANES III, 1991 bis 1994 Das Problem des Hypertonikers ab 50 ist die Systole ! Weiße (ohne Hispaniola) 140 130 110 120 100 150 mmHg 60 90 70 80 Frauen 18-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80+ Alter (Jahre) systolisch diastolisch 150 mmHg 140 130 110 60 120 100 90 70 80 Männer systolisch diastolisch 18-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80+

12 Dezember 200312 Pulsdruck als Risikofaktor ØDifferenz zwischen maximalem systolischem und minimalem diastolischem Blutdruck ØFrühzeitiger Risikoindikator ØUrsache z.B. verringerte Gefäßwandelastizität

13 Dezember 200313 Pulsdruck als Risikofaktor Risiko einer Herzinsuffizienz bezogen auf den Pulsdruck Tertile 1: Pulsdruck 26-48 mmHg, Tertile 2: 49-60 mmHg, Tertile 3: 61-150 mmHg Framingham Heart Study; Ann.Intern.Med. 2003; 138:10-16

14 Dezember 200314 Eprosartan & Pulsdruck: ETAPA-2 Modifiziert nach A.de la Sierra; Hipertension 2003; 20(2):56-62 3.133 Patienten; Ǿ RR 165,9/93,5 mmHg Pulsdruck in mmHg

15 Dezember 200315 Senkung der Mortalität durch antihypertensive Therapie Sytkowski et al., 1996 Mortalitätsrate / 1000 Personen p<0.001 n=77n=36n=132n=105Risiko - 60% Risiko - 31% Daten aus Framingham Heart Study

16 Dezember 200316 Therapieschema bei arterieller Hypertonie Nach Deutscher Hochdruckliga BetablockerDiuretikum Kalzium- antagonist* BetablockerACE-Hemmer BetablockerACE-Hemmer Monotherapie Zweifach- kombinationen Kalzium- antagonist* oder plus plus AT 1 -Blocker z.B. Eprosartan Diuretikum AT 1 -Blocker z.B. Eprosartan ACE-Hemmer AT 1 -Blocker z.B. Eprosartan *Untergruppen beachten!

17 Dezember 200317 Regulation des Blutdrucks (vereinfacht) ØHumoral: RAAS (Niere und lokal) ØNeural: Sympathikus

18 Dezember 200318 Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II Renin ACE Vasokonstriktion Niere NNR Aldosteron Na + -Retention Blutdruck Blutdruck Sympathikus-aktivierungRenin-Angiotensin-Aldosteron-System

19 Dezember 200319 Beeinflussung des RAAS Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II Renin ACE AT 1 AT 2 Reninhemmer ACE-Hemmer Bradykinin Inaktive Bruchstücke B2B2 + Vasodilatation - Husten ACE-Hemmer AT1-Rezeptorantagonisten

20 Dezember 200320 ACEI - Nachteile ØAngiotensin II entsteht auch unabhängig von ACE ØChymasen, Cathepsin G, t-PA, Tonin, CAGE = chymostatin- sensitive angiotensin generating enzyme Unvollständige Blockade des RAAS Unvollständige Blockade des RAAS Kombination mit A-II-Antagonisten noch kontrovers diskutiert (VALHEFT: vermutlich positiv) Kombination mit A-II-Antagonisten noch kontrovers diskutiert (VALHEFT: vermutlich positiv) ØAkkumulation von Bradykinin: günstig: Vasodilatation ungünstig: Reizhusten

21 Dezember 200321 Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II Renin ACE t-PA Cathepsin G Tonin Chymases Cathepsin G CAGE t-PA = tissue plasminogen activator CAGE = chymostatin-sensitive angiotensin generating enzyme Reninhemmer ACE-Hemmer AT 1 AT 2 Alternative AII-Bildung AT1-Rezeptorantagonisten

22 Dezember 200322 Angiotensin II - Nachteile Ø ØAktivierung von Wachstumsfaktoren für Gefäßmuskelzellen Ø ØAktivierung von Makrophagen Ø ØEinwanderung von Makrophagen Ø ØStimulation der Plättchenaggregation Ø ØProduktion von Superoxid Ø ØFörderung der Oxidation von LDL-Cholesterin

23 Dezember 200323 Angiotensin II-Rezeptorsubtypen Funktion AT 2 ØAntiproliferation ØZelldifferenzierung ØApoptosis ? Chung et al., 1996 AT 1 Vasokonstriktion kardiale Kontraktilität Aldosteronfreisetzung Proliferation (Herz, Gefäße) zentrale Osmoregulation Noradrenalinfreisetzung

24 Dezember 200324 Hemmung der Aldosteron- Produktion Hemmung der Gefäßkontraktion Abschwächung der sympathischen Stimulation Abnahme der Stimulation von Wachstumshormonen Hemmung der renalen Natrium- und Wasserretention Antiproliferative Effekte, u.a. an Herzmuskelzellen Regulierung des Zellwachstums bzw. der Zelldifferenzierung Selektive Blockade der AT 1 -Rezeptoren Vermehrte Stimulation der AT 2 -Rezeptoren Angiotensin-II AT 1 -Rezeptorblockade Physiologische Effekte BLUTDRUCKSENKUNG

25 Dezember 200325 Periphere Nervenendigung Stimulation NA NA NA NA AT 1 NA NA NA NA Präsynapse Blutgefäß Angiotensin II (Aktiviertes RAAS)- + NA NA NA A II Systolischer BD Noradrenalin- freisetzung Sympathikus: A-II-Wirkung Vasokonstriktion

26 Dezember 200326 Stimulation NA NA NA NA AT 1 NA NA NA NA Präsynapse Blutgefäß Angiotensin II (Aktiviertes RAAS)- + A II Vasokonstriktion Systolischer BD Noradrenalin- freisetzung Sympathikus: A-II-Blockade NA NA NA In therapeutischer Dosierung nur für Eprosartan gezeigt! Periphere Nervenendigung Ohlstein et al., Pharmacol. 1997

27 Angiotensin-II-Antagonisten Am Beispiel von Eprosartan Teveten ®

28 Dezember 200328 Chemische Struktur der Sartane nicht-biphenylischer Typbiphenylischer Tetrazol-Typ Eprosartan Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan N N N COOH N N S N N OH Cl N H

29 Dezember 200329 Eprosartan vs. Enalapril bei milder bis mittelschwerer Hypertonie 532 Patienten mit milder Hypertonie (DBP >95<114 mmHg) 26 Wo. behandelt Eprosartan (400-600 mg/Tag) -18 -15 -12 -9 -6 -3 0 Abnahme Blutdruck im Sitzen (mmHg) diastolischsystolisch -12.9 -11.9 -15.5 Enalapril (5-20 mg/Tag) 0 20 40 60 80 Responderrate (%) 82 73 p <0.05 -14.7 Argenziano, Curr.Med.Res.Opin., 1999

30 Dezember 200330 Eprosartan vs. Enalapril bei schwerer Hypertonie Sega, Blood Pressure, 1999; 8:114-121 0 –5 –10 –15 –20 –25 Eprosartan (n=59) Senkung des diastolischen Blutdrucks im Sitzen (mmHg) Enalapril (n=59) –5 –10 –15 –20 –25 –30 Eprosartan (n=59) Enalapril (n=59) –29,1 –21,2 Senkung des systolischen Blutdrucks im Sitzen (mmHg) –20,1 –16,2 Mittlere Veränderung am Endpunkt der Studie im Vergleich zum Ausgangswert Eprosartan mindestens gleich wirksam wie Enalapril, systolisch signifikant stärker p=0,025 p=0,136

31 Dezember 200331 Ein Dosistrick? ØHäufige Kritik: Alle vergleichen versus niedrige Enalaprildosen ØTeveten tendenziell mehr Patienten in niedriger Dosis Nach Sega, Blood Pressure, 1999; 8:114-121 % der Patienten in den einzelnen Dosisgruppen

32 Dezember 200332 Einmaldosis 0 – 2 – 4 – 6 – 8 – 10 Placebo (n=80) Eprosartan 2x1 (n=79) Eprosartan 1x1 (n=78) Reduction in sitting diastolic blood pressure (mmHg) p<0.0001 Hedner et al, J Hypertens, 1999

33 Dezember 200333 Unerwünschte Erscheinungen (>2%): Eprosartan vs. Placebo Gavras and Gavras, Pharmacotherapy, 1999 Patients reporting an adverse experience (%) 012345678910 Placebo (n=352) Eprosartan (n=1202) Chest pain Viral infection Injury Diarrhoea Dizziness Sinusitis Coughing Pharyngitis Rhinitis Myalgia Upper resp.tr. infect. Headache

34 Dezember 200334Verträglichkeit ØGesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse unter Eprosartan mit der unter Placebo vergleichbar. ØAbsetzrate wegen unerwünschter Ereignisse bei Eprosartan 4,1%, bei Placebo 6,5% Ref.: Austria-Codex Fachinformation

35 Vergleich der A-II-As

36 Dezember 200336 Pharmakologische Eigenschaften der AT 1 -Blocker SubstanzEprosartanLosartan/EXPValsartanIrbesartanCandesartanTelmisartan Prodrug (akt. Metab.) nein ja (14%) neinneinjanein Rezeptorhemmung kompetitiv komp./ nicht komp. Bioverfügbarkeit (%) 13332560-804243 Nahrungseffekt neinminimal bis 40-50% neinneinnein Halbwertszeit (h) 5-92/6-96-711-154/9-10 bis zu 24h Proteinbindung (%) 9898.7/99.8959099.899 Verteilungsvolumen (l) 1334/121753-939.1500 Interaktion CYP 450 neinjaneinjajanein Elimination (hep./renal) 61/3750/4370/3080/2067/3398/2 Erhaltungsdosis (mg) 60050-10080-160150-3008-1640-80 Nicht in Ö. Trough/peak-Wert 67% 50-75% 66% 58-74% >80% 57-70%

37 Dezember 200337 Vergleich ØAlle A-II-As sehr ähnlich ØGeringfügige Unterschiede in chemischer Struktur und pharmakokinetischen Eigenschaften ØKlinische Relevanz dieser Unterschiede nicht restlos geklärt

38 Dezember 200338 Unterschiede (mögliche) Vorteile von Eprosartan ØChemische Struktur: Eprosartan einziger nicht biphenylischer A-II- Antagonist Stärkere Affinität zum präsynaptischen AT 1 - Rezeptor? Mögliche Erklärung für pharmakologische Unterschiede Mögliche Erklärung für pharmakologische Unterschiede

39 Dezember 200339 Unterschiede Vorteile von Eprosartan ØKeine Interaktion mit Cytochrom P 450 Deutlich verringertes Interaktionspotenzial

40 Dezember 200340 Unterschiede Vorteile von Eprosartan ØHemmung des Sympathikus (Noradrenalin-Outflow) ØKlasseneffekt, aber Dosisvorteil für Eprosartan ØVerstärkte Wirkung auf systolischen Blutdruck ØSchlaganfallprophylaxe ?

41 Dezember 200341 Ohlstein, 1997 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 Änderung des diastolischen Blutdrucks vs Kontrolle (%) Eprosartan Eprosartan (0.3 mg/kg) Losartan (0.3 mg/kg) Valsartan (0.3 mg/kg) Irbesartan (0.3 mg/kg) i.v.10 min vor Stimulation (Akutwirkung) Sympathikus-Stimulation bei 1 Hz (Tiermodell) * p < 0.05 * Sympathikus - Substanzvergleich

42 Dezember 200342 Bestätigung durch neuen Vergleich Redrawn from J. Balt, M-J Mathy, M. Pfaffendorf and P.A. van Zwieten, Journal of Hypertension 2001; 19: 2241 - 2250. Verhältnis* der Sympathikus hemmenden Dosis zur direkten Gefäßwirkung. Verhältnis*

43 Verträglichkeit der AT-1-Blocker im Vergleich mit anderen Antihypertensiva

44 Dezember 200344 Ménard et al., 1997 Verträglichkeit von Antihypertensiva 10 20 Dosis Diuretika -Blocker und Kalziumantagonisten ACE-Hemmer Angiotensin-II-Antagonisten β 0 Nebenwirkungshäufigkeit (%)

45 Dezember 200345 therapietreue Patienten (%) n=6567 n=5842 n=5094 n=4994 n=4226 ß-Blocker A-II-ACa-Antagonist ACE-Hemmer Diuretikum Bloom, 1999 Angiotensin II-Antagonisten Therapie-Compliance nach 1 Jahr

46 Dezember 200346 Vorteile Eprosartan (Teveten ® ) Keine Biphenylstruktur (= vermutete Ursache für Unterschiede) Duale Wirkung: RAAS + Sympathikus Betonte Senkung systolisch Schlaganfall-Risikofaktor! Keine Interaktion mit Cytochrom-P450 Der preisgünstigste A-II-A

47 Dezember 200347 Alle Weisheit beginnt mit der Erkenntnis der Tatsachen. der Tatsachen.Cicero

48 Dezember 200348 Laufende Forschung Eprosartan Rationale: Stroke Morbidity/Mortality Systolischer Blutdruck Eprosartan Sympathikus Dämpfung des Sympathikus und Senkung der Schlaganfallmortalität im Tierversuch gezeigt Klinische Überprüfung am Menschen läuft Klinische Überprüfung am Menschen läuft

49 Dezember 200349 Erster Test: Schlaganfallmortalität Spontaneously hypertensive - stroke prone rats 121086420 0 20 40 60 80 100 Eprosartan (60 mg/kg/d) Placebo Zeit (Wochen) Überlebensrate (%) Barone et al., Am.J.Hypertens., 1999

50 Dezember 200350 Laufende Forschung zu Eprosartan MOSES ØMorbidität und Mortalität nach Schlaganfall Eprosartan vs. Nitrendipin in der Sekundärprophylaxe Deutschland, Österreich (5 österr. Zentren mit 33 Patienten) Deutschland, Österreich (5 österr. Zentren mit 33 Patienten) 1.400 Hypertoniker nach Schlaganfall 1.400 Hypertoniker nach Schlaganfall Essentielle Hypertonie nach cerebraler Ischämie (Apoplex/TIA in den letzten 24 Monaten, Ausschluss: relevante Carotis-Stenose) 2 Jahre Therapie 2 Jahre Therapie Abschluss 2004 Abschluss 2004

51 Dezember 200351 MOSES – Endpunkte Primärer Endpunkt Beurteilung der Gesamtmortalität und der Gesamtzahl kardiovaskulärer und cerebrovaskulärer Ereignisse Beurteilung der Gesamtmortalität und der Gesamtzahl kardiovaskulärer und cerebrovaskulärer Ereignisse Sekundäre Endpunkte Mortalität und Morbidität aufgrund rezidivierender cerebrovaskulärer Ereignisse Mortalität und Morbidität aufgrund rezidivierender cerebrovaskulärer Ereignisse Funktionelle Leistungsfähigkeit (Barthel-Index, Ranking Scale) Funktionelle Leistungsfähigkeit (Barthel-Index, Ranking Scale) Mentale Leistungsfähigkeit (Mini Mental Score) Mentale Leistungsfähigkeit (Mini Mental Score)

52 Dezember 200352 Untersuchungen der Sympathikusdämpfung am Patienten: (klinische Überprüfung der präklinischen Daten) Studie in Australien vs. Placebo und vs. Losartan Ergebnisse 2004 Studie in Australien vs. Placebo und vs. Losartan Ergebnisse 2004 Pilotstudie Prof. Magometschnigg: Gefäßwandelastizität – Augmentation Index Publikation Anfang 2004 erwartet Publikation Anfang 2004 erwartet Laufende Forschung zu Eprosartan

53 Dezember 200353 ØStress am Arbeitsplatz ØLangzeitstudie mit Eprosartan im Vergleich zur Standardtherapie Deutschland; ca. 2.500 Patienten Deutschland; ca. 2.500 Patienten CV-Morbidität/Mortalität bei stressinduzierter Hypertonie CV-Morbidität/Mortalität bei stressinduzierter Hypertonie Dauer: 5 Jahre (Ende 2004) Dauer: 5 Jahre (Ende 2004) Laufende Forschung zu Eprosartan STARLET

54 Dezember 200354 ØUntersuchung der Wirkung auf Blutdruck und kognitive Funktionen unter Praxisbedingungen ØZiel: 100.000 Patienten weltweit ØTherapiedauer 6 Monate ØStart Ende 2003 Laufende Forschung zu Eprosartan OSCAR

55 Dezember 200355 Chemische Struktur Dual: RAAS + Sympathikus Systolischer BD Schlaganfall Untersuchungen laufen Möglich Vorteile von Teveten

56 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit


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