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Hypertonie Aktuelles zur Therapie Mag.med.vet. Heinz Steinmaßl Medical & Regulatory Affairs Director Solvay Pharma

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Präsentation zum Thema: "Hypertonie Aktuelles zur Therapie Mag.med.vet. Heinz Steinmaßl Medical & Regulatory Affairs Director Solvay Pharma"—  Präsentation transkript:

1 Hypertonie Aktuelles zur Therapie Mag.med.vet. Heinz Steinmaßl Medical & Regulatory Affairs Director Solvay Pharma

2 Dezember Optimal< 120< 80 Normal< 130< 85 Hochnormal Definition und Einteilung des Blutdrucks (mmHg) WHO/ISH-Richtlinien: systolischdiastolisch Hypertonie: milde (Grad 1) Grenzwerthypertonie mittelschwere (Grad 2) schwere (Grad 3) isoliert systolische (ISH) 140< 90 - Grenzwert-ISH < 90 J Hypertens 17 (1999)

3 Dezember Status Österreich ØStrenge Grenzwerte (seit 1997) für die Selbstmessung ØHypertonie Øüber 135 mmHg systolisch und Øüber 85 mmHg diastolisch ØWerte als Ergebnis von mindestens 30 (Selbst-) Messungen ØWenn mehr als 1/4 der Einzelwerte (= 7) über den Grenzwerten liegen Hypertonie

4 Dezember Prävalenz der Hypertonie Abhängigkeit von Alter und Geschlecht MONICA Project Augsburg, 1993 Alter (Jahre) Häufigkeit (%)

5 Dezember Prävalenz und Behandlung Hypertonie in Österreich Hypertoniker in Österreich 1,5 Millionen Hypertoniker, denen ihre Erkrankung bekannt ist regelmäßig behandelte Hypertoniker Schmeiser-Rieder et al., 1995 suffizient behandelte Hypertoniker

6 Dezember HOT-Studie: Optimaler Blutdruck Kardiovaskuläre Risikoreduktion (%) mmHg erzielter diastol. Blutdruck (mmHg) Minimales CV-Risko bei 139/83 mmHg ! HOT = Hypertension Optimal Treatment Hansson, Lancet 1998

7 Bedeutung des systolischen Blutdrucks lange Zeit unterschätzt

8 Dezember Daten von Stamler et al.; Arch.Intern.Med. 1993;153: tiefste 10%höchste 10 % Syst. 151 mmHg Diast. 98 mmHg Relatives Risiko für Tod durch KHK in Abhängigkeit vom Blutdruck

9 Dezember Daten von Stamler et al.; Arch.Intern.Med. 1993;153: tiefste 10%höchste 10 % Syst. 151 mmHg Diast. 98 mmHg Relatives Risiko für Tod durch Schlaganfall in Abhängigkeit vom Blutdruck

10 Dezember Franklin et al. Hypertension 2001 isolierte diastolische Hypertonie systolische-diastolische Hypertonie isolierte systolische Hypertonie Subtypenverteilung (%) < 40 Alter (Jahre) Bedeutung der systolischen Wirkung Hypertonie – Subtypenverteilung

11 Dezember Systolischer und diastolischer Blutdruck im Verlauf der Lebensdekaden Modifiziert nach NHANES III, 1991 bis 1994 Das Problem des Hypertonikers ab 50 ist die Systole ! Weiße (ohne Hispaniola) mmHg Frauen Alter (Jahre) systolisch diastolisch 150 mmHg Männer systolisch diastolisch

12 Dezember Pulsdruck als Risikofaktor ØDifferenz zwischen maximalem systolischem und minimalem diastolischem Blutdruck ØFrühzeitiger Risikoindikator ØUrsache z.B. verringerte Gefäßwandelastizität

13 Dezember Pulsdruck als Risikofaktor Risiko einer Herzinsuffizienz bezogen auf den Pulsdruck Tertile 1: Pulsdruck mmHg, Tertile 2: mmHg, Tertile 3: mmHg Framingham Heart Study; Ann.Intern.Med. 2003; 138:10-16

14 Dezember Eprosartan & Pulsdruck: ETAPA-2 Modifiziert nach A.de la Sierra; Hipertension 2003; 20(2): Patienten; Ǿ RR 165,9/93,5 mmHg Pulsdruck in mmHg

15 Dezember Senkung der Mortalität durch antihypertensive Therapie Sytkowski et al., 1996 Mortalitätsrate / 1000 Personen p<0.001 n=77n=36n=132n=105Risiko - 60% Risiko - 31% Daten aus Framingham Heart Study

16 Dezember Therapieschema bei arterieller Hypertonie Nach Deutscher Hochdruckliga BetablockerDiuretikum Kalzium- antagonist* BetablockerACE-Hemmer BetablockerACE-Hemmer Monotherapie Zweifach- kombinationen Kalzium- antagonist* oder plus plus AT 1 -Blocker z.B. Eprosartan Diuretikum AT 1 -Blocker z.B. Eprosartan ACE-Hemmer AT 1 -Blocker z.B. Eprosartan *Untergruppen beachten!

17 Dezember Regulation des Blutdrucks (vereinfacht) ØHumoral: RAAS (Niere und lokal) ØNeural: Sympathikus

18 Dezember Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II Renin ACE Vasokonstriktion Niere NNR Aldosteron Na + -Retention Blutdruck Blutdruck Sympathikus-aktivierungRenin-Angiotensin-Aldosteron-System

19 Dezember Beeinflussung des RAAS Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II Renin ACE AT 1 AT 2 Reninhemmer ACE-Hemmer Bradykinin Inaktive Bruchstücke B2B2 + Vasodilatation - Husten ACE-Hemmer AT1-Rezeptorantagonisten

20 Dezember ACEI - Nachteile ØAngiotensin II entsteht auch unabhängig von ACE ØChymasen, Cathepsin G, t-PA, Tonin, CAGE = chymostatin- sensitive angiotensin generating enzyme Unvollständige Blockade des RAAS Unvollständige Blockade des RAAS Kombination mit A-II-Antagonisten noch kontrovers diskutiert (VALHEFT: vermutlich positiv) Kombination mit A-II-Antagonisten noch kontrovers diskutiert (VALHEFT: vermutlich positiv) ØAkkumulation von Bradykinin: günstig: Vasodilatation ungünstig: Reizhusten

21 Dezember Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II Renin ACE t-PA Cathepsin G Tonin Chymases Cathepsin G CAGE t-PA = tissue plasminogen activator CAGE = chymostatin-sensitive angiotensin generating enzyme Reninhemmer ACE-Hemmer AT 1 AT 2 Alternative AII-Bildung AT1-Rezeptorantagonisten

22 Dezember Angiotensin II - Nachteile Ø ØAktivierung von Wachstumsfaktoren für Gefäßmuskelzellen Ø ØAktivierung von Makrophagen Ø ØEinwanderung von Makrophagen Ø ØStimulation der Plättchenaggregation Ø ØProduktion von Superoxid Ø ØFörderung der Oxidation von LDL-Cholesterin

23 Dezember Angiotensin II-Rezeptorsubtypen Funktion AT 2 ØAntiproliferation ØZelldifferenzierung ØApoptosis ? Chung et al., 1996 AT 1 Vasokonstriktion kardiale Kontraktilität Aldosteronfreisetzung Proliferation (Herz, Gefäße) zentrale Osmoregulation Noradrenalinfreisetzung

24 Dezember Hemmung der Aldosteron- Produktion Hemmung der Gefäßkontraktion Abschwächung der sympathischen Stimulation Abnahme der Stimulation von Wachstumshormonen Hemmung der renalen Natrium- und Wasserretention Antiproliferative Effekte, u.a. an Herzmuskelzellen Regulierung des Zellwachstums bzw. der Zelldifferenzierung Selektive Blockade der AT 1 -Rezeptoren Vermehrte Stimulation der AT 2 -Rezeptoren Angiotensin-II AT 1 -Rezeptorblockade Physiologische Effekte BLUTDRUCKSENKUNG

25 Dezember Periphere Nervenendigung Stimulation NA NA NA NA AT 1 NA NA NA NA Präsynapse Blutgefäß Angiotensin II (Aktiviertes RAAS)- + NA NA NA A II Systolischer BD Noradrenalin- freisetzung Sympathikus: A-II-Wirkung Vasokonstriktion

26 Dezember Stimulation NA NA NA NA AT 1 NA NA NA NA Präsynapse Blutgefäß Angiotensin II (Aktiviertes RAAS)- + A II Vasokonstriktion Systolischer BD Noradrenalin- freisetzung Sympathikus: A-II-Blockade NA NA NA In therapeutischer Dosierung nur für Eprosartan gezeigt! Periphere Nervenendigung Ohlstein et al., Pharmacol. 1997

27 Angiotensin-II-Antagonisten Am Beispiel von Eprosartan Teveten ®

28 Dezember Chemische Struktur der Sartane nicht-biphenylischer Typbiphenylischer Tetrazol-Typ Eprosartan Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan N N N COOH N N S N N OH Cl N H

29 Dezember Eprosartan vs. Enalapril bei milder bis mittelschwerer Hypertonie 532 Patienten mit milder Hypertonie (DBP >95<114 mmHg) 26 Wo. behandelt Eprosartan ( mg/Tag) Abnahme Blutdruck im Sitzen (mmHg) diastolischsystolisch Enalapril (5-20 mg/Tag) Responderrate (%) p < Argenziano, Curr.Med.Res.Opin., 1999

30 Dezember Eprosartan vs. Enalapril bei schwerer Hypertonie Sega, Blood Pressure, 1999; 8: –5 –10 –15 –20 –25 Eprosartan (n=59) Senkung des diastolischen Blutdrucks im Sitzen (mmHg) Enalapril (n=59) –5 –10 –15 –20 –25 –30 Eprosartan (n=59) Enalapril (n=59) –29,1 –21,2 Senkung des systolischen Blutdrucks im Sitzen (mmHg) –20,1 –16,2 Mittlere Veränderung am Endpunkt der Studie im Vergleich zum Ausgangswert Eprosartan mindestens gleich wirksam wie Enalapril, systolisch signifikant stärker p=0,025 p=0,136

31 Dezember Ein Dosistrick? ØHäufige Kritik: Alle vergleichen versus niedrige Enalaprildosen ØTeveten tendenziell mehr Patienten in niedriger Dosis Nach Sega, Blood Pressure, 1999; 8: % der Patienten in den einzelnen Dosisgruppen

32 Dezember Einmaldosis 0 – 2 – 4 – 6 – 8 – 10 Placebo (n=80) Eprosartan 2x1 (n=79) Eprosartan 1x1 (n=78) Reduction in sitting diastolic blood pressure (mmHg) p< Hedner et al, J Hypertens, 1999

33 Dezember Unerwünschte Erscheinungen (>2%): Eprosartan vs. Placebo Gavras and Gavras, Pharmacotherapy, 1999 Patients reporting an adverse experience (%) Placebo (n=352) Eprosartan (n=1202) Chest pain Viral infection Injury Diarrhoea Dizziness Sinusitis Coughing Pharyngitis Rhinitis Myalgia Upper resp.tr. infect. Headache

34 Dezember Verträglichkeit ØGesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse unter Eprosartan mit der unter Placebo vergleichbar. ØAbsetzrate wegen unerwünschter Ereignisse bei Eprosartan 4,1%, bei Placebo 6,5% Ref.: Austria-Codex Fachinformation

35 Vergleich der A-II-As

36 Dezember Pharmakologische Eigenschaften der AT 1 -Blocker SubstanzEprosartanLosartan/EXPValsartanIrbesartanCandesartanTelmisartan Prodrug (akt. Metab.) nein ja (14%) neinneinjanein Rezeptorhemmung kompetitiv komp./ nicht komp. Bioverfügbarkeit (%) Nahrungseffekt neinminimal bis 40-50% neinneinnein Halbwertszeit (h) 5-92/ /9-10 bis zu 24h Proteinbindung (%) / Verteilungsvolumen (l) 1334/ Interaktion CYP 450 neinjaneinjajanein Elimination (hep./renal) 61/3750/4370/3080/2067/3398/2 Erhaltungsdosis (mg) Nicht in Ö. Trough/peak-Wert 67% 50-75% 66% 58-74% >80% 57-70%

37 Dezember Vergleich ØAlle A-II-As sehr ähnlich ØGeringfügige Unterschiede in chemischer Struktur und pharmakokinetischen Eigenschaften ØKlinische Relevanz dieser Unterschiede nicht restlos geklärt

38 Dezember Unterschiede (mögliche) Vorteile von Eprosartan ØChemische Struktur: Eprosartan einziger nicht biphenylischer A-II- Antagonist Stärkere Affinität zum präsynaptischen AT 1 - Rezeptor? Mögliche Erklärung für pharmakologische Unterschiede Mögliche Erklärung für pharmakologische Unterschiede

39 Dezember Unterschiede Vorteile von Eprosartan ØKeine Interaktion mit Cytochrom P 450 Deutlich verringertes Interaktionspotenzial

40 Dezember Unterschiede Vorteile von Eprosartan ØHemmung des Sympathikus (Noradrenalin-Outflow) ØKlasseneffekt, aber Dosisvorteil für Eprosartan ØVerstärkte Wirkung auf systolischen Blutdruck ØSchlaganfallprophylaxe ?

41 Dezember Ohlstein, Änderung des diastolischen Blutdrucks vs Kontrolle (%) Eprosartan Eprosartan (0.3 mg/kg) Losartan (0.3 mg/kg) Valsartan (0.3 mg/kg) Irbesartan (0.3 mg/kg) i.v.10 min vor Stimulation (Akutwirkung) Sympathikus-Stimulation bei 1 Hz (Tiermodell) * p < 0.05 * Sympathikus - Substanzvergleich

42 Dezember Bestätigung durch neuen Vergleich Redrawn from J. Balt, M-J Mathy, M. Pfaffendorf and P.A. van Zwieten, Journal of Hypertension 2001; 19: Verhältnis* der Sympathikus hemmenden Dosis zur direkten Gefäßwirkung. Verhältnis*

43 Verträglichkeit der AT-1-Blocker im Vergleich mit anderen Antihypertensiva

44 Dezember Ménard et al., 1997 Verträglichkeit von Antihypertensiva Dosis Diuretika -Blocker und Kalziumantagonisten ACE-Hemmer Angiotensin-II-Antagonisten β 0 Nebenwirkungshäufigkeit (%)

45 Dezember therapietreue Patienten (%) n=6567 n=5842 n=5094 n=4994 n=4226 ß-Blocker A-II-ACa-Antagonist ACE-Hemmer Diuretikum Bloom, 1999 Angiotensin II-Antagonisten Therapie-Compliance nach 1 Jahr

46 Dezember Vorteile Eprosartan (Teveten ® ) Keine Biphenylstruktur (= vermutete Ursache für Unterschiede) Duale Wirkung: RAAS + Sympathikus Betonte Senkung systolisch Schlaganfall-Risikofaktor! Keine Interaktion mit Cytochrom-P450 Der preisgünstigste A-II-A

47 Dezember Alle Weisheit beginnt mit der Erkenntnis der Tatsachen. der Tatsachen.Cicero

48 Dezember Laufende Forschung Eprosartan Rationale: Stroke Morbidity/Mortality Systolischer Blutdruck Eprosartan Sympathikus Dämpfung des Sympathikus und Senkung der Schlaganfallmortalität im Tierversuch gezeigt Klinische Überprüfung am Menschen läuft Klinische Überprüfung am Menschen läuft

49 Dezember Erster Test: Schlaganfallmortalität Spontaneously hypertensive - stroke prone rats Eprosartan (60 mg/kg/d) Placebo Zeit (Wochen) Überlebensrate (%) Barone et al., Am.J.Hypertens., 1999

50 Dezember Laufende Forschung zu Eprosartan MOSES ØMorbidität und Mortalität nach Schlaganfall Eprosartan vs. Nitrendipin in der Sekundärprophylaxe Deutschland, Österreich (5 österr. Zentren mit 33 Patienten) Deutschland, Österreich (5 österr. Zentren mit 33 Patienten) Hypertoniker nach Schlaganfall Hypertoniker nach Schlaganfall Essentielle Hypertonie nach cerebraler Ischämie (Apoplex/TIA in den letzten 24 Monaten, Ausschluss: relevante Carotis-Stenose) 2 Jahre Therapie 2 Jahre Therapie Abschluss 2004 Abschluss 2004

51 Dezember MOSES – Endpunkte Primärer Endpunkt Beurteilung der Gesamtmortalität und der Gesamtzahl kardiovaskulärer und cerebrovaskulärer Ereignisse Beurteilung der Gesamtmortalität und der Gesamtzahl kardiovaskulärer und cerebrovaskulärer Ereignisse Sekundäre Endpunkte Mortalität und Morbidität aufgrund rezidivierender cerebrovaskulärer Ereignisse Mortalität und Morbidität aufgrund rezidivierender cerebrovaskulärer Ereignisse Funktionelle Leistungsfähigkeit (Barthel-Index, Ranking Scale) Funktionelle Leistungsfähigkeit (Barthel-Index, Ranking Scale) Mentale Leistungsfähigkeit (Mini Mental Score) Mentale Leistungsfähigkeit (Mini Mental Score)

52 Dezember Untersuchungen der Sympathikusdämpfung am Patienten: (klinische Überprüfung der präklinischen Daten) Studie in Australien vs. Placebo und vs. Losartan Ergebnisse 2004 Studie in Australien vs. Placebo und vs. Losartan Ergebnisse 2004 Pilotstudie Prof. Magometschnigg: Gefäßwandelastizität – Augmentation Index Publikation Anfang 2004 erwartet Publikation Anfang 2004 erwartet Laufende Forschung zu Eprosartan

53 Dezember ØStress am Arbeitsplatz ØLangzeitstudie mit Eprosartan im Vergleich zur Standardtherapie Deutschland; ca Patienten Deutschland; ca Patienten CV-Morbidität/Mortalität bei stressinduzierter Hypertonie CV-Morbidität/Mortalität bei stressinduzierter Hypertonie Dauer: 5 Jahre (Ende 2004) Dauer: 5 Jahre (Ende 2004) Laufende Forschung zu Eprosartan STARLET

54 Dezember ØUntersuchung der Wirkung auf Blutdruck und kognitive Funktionen unter Praxisbedingungen ØZiel: Patienten weltweit ØTherapiedauer 6 Monate ØStart Ende 2003 Laufende Forschung zu Eprosartan OSCAR

55 Dezember Chemische Struktur Dual: RAAS + Sympathikus Systolischer BD Schlaganfall Untersuchungen laufen Möglich Vorteile von Teveten

56 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit


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