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Testosteron: neue Präparate, neueDaten E. Nieschlag Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie der Universität Münster WHO Kooperationszentrum für.

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1 Testosteron: neue Präparate, neueDaten E. Nieschlag Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie der Universität Münster WHO Kooperationszentrum für Forschung in männlicher Reproduktion EAA Ausbildungszentrum für Andrologie 32. Winterthurer Fortbildungskurs Hormonsubstitution 3. Juni 2010

2 Testosteron, das Hormon, das den Mann zum Manne macht. FE 764

3 F 1975 D Kehlkopf Wachstum Muskeln Zunahme an Vo- lumen und Kraft Leber Eiweißsynthese Testosteron-Zielorgane Knochenmark Stimulation der Stammzellen Knochen Beschleunigung des line- aren Wachstums, Schluß der Epiphysenfugen Gehirn Kognitive Funktionen Sozialisierung Dominanz Libido Niere Stimulation des Erythropoetins Geschlechtsorgane Peniswachstum und Potenz Prostata, Samenbläschen und Nebenhoden Haut Haarwachstum Glatzenbildung Sebumproduktion

4 Therapie mit Testosteron Indikation Präparate Schwellenwerte Überwachung

5 Diagnosen bei 1670 hypogonadalen Patienten des IRM, Münster Primärer Hypogonadismus (610 = 37 %) Sekundärer Hypogonadismus (619 = 37 %) Klinefelter-Syndrom 298 Anorchie, erworben 207 Unbekannte Ursache 45 Hodenatrophie 19 Anorchie, angeboren 14 XYY-Syndrom 12 XX-Mann 8 Noonan-Syndrom 7 Hyperprolaktinämie175 Pubertas tarda (KEV)173 Hypophysentumor 97 Isolierter hypogonadotroper Hypogonadismus (IHH) 62 Unbekannte Ursache 62 Kallmann-Syndrom 43 Isolierter LH-Mangel 5 Prader-Labhart-Syndrom 2 Altershypogonadismus (LOH) (441 = 26 %) F 1944D

6 Nieschlag et al. in: Speckmann et al. Physiologie 5. Auflage, 2008 F 1550D

7 Alter (Jahre) Freies Testosteron (pmol/L) Gesamt-Testosteron (nmol/L) Gesamtes und freies Testosteron im Serum von 376 gesunden Männern FB 197D n=376 (Zitzmann & Nieschlag, Internist 44; 1313, 2003)

8 Probability of late-onset hypogonadism (LOH) (T < 10.4 nmol/l) based on 1475 men from the Boston Area Community Health (BACH) survey (Araujo et al. J Clin Endocrinol Metab 92: , 2007)

9 Probability of late-onset hypogonadism (LOH) (T < 10.4 nmol/l) based on 1475 men from the Boston Area Community Health (BACH) survey (Araujo et al. J Clin Endocrinol Metab 92: , 2007) FB 315

10 Altershypogonadismus Hypothyreose GH-Mangel Malignome Kardiovaskuläre Krankheiten Diabetes COPD FB182D Verlust von Antriebskraft Depressive Stimmung Nachlassende kognitive Funktionen Schlafstörungen Libidoverlust Vermehrte Fettmasse (Abdomen) Muskelschwund Anämie / Osteoporose Hitze / Schwitzen Erektile Dysfunktion Altersbeschwerden / Symptome

11 (Nieschlag, Swerdloff, Wang et al. Int J Androl 28: , 2005) (Wang, Nieschlag, Swerdloff et al. Eur J Endocrinol 2008 Altershypogonadismus des Mannes Definition Syndrom des fortschreitenden Alters mit charakteristischen Symptomen und erniedrigtem Testosteron (unter dem Bereich junger Männer) Diagnose Nach Ausschluß anderer Krankheits- bilder klinisch und biochemisch. FE 666D Deutsche Übersetzung im Journal für Reproduktionsmedizin und Endokrinologie 2010

12 Andropause? Männliche Menopause? Männliches Klimakterium? Partielles Androgendefizit beim alternden Mann (PADAM)? Testosterone Deficiency Syndrome (TDS) ? Altershypogonadismus ( late-onset hypogonadism = LOH) FB 114D

13 Therapie mit Testosteron Indikation Präparate Schwellenwerte Überwachung

14 FE Historische Entwicklung von Testosteron-Präparaten zur klinischen Anwendung

15 Pharmacokinetics of testosterone enanthate (i.m.) and testosterone undecanoate (p.o.) FE620E Testosteron (nmol/l) 3 Wochen 4 Wochen Wochen 2 Wochen 1 Woche Nieschlag & Behre (eds) Testosterone 3rd ed Cambridge Univ Press 2004

16 FE Historische Entwicklung von Testosteron-Präparaten zur klinischen Anwendung

17 FE Historische Entwicklung von Testosteron-Präparaten zur klinischen Anwendung

18 Comparative pharmacokinetics of two testosterone gels (50 mg each) in 29 hypogonadal men (Marbury et al. Biopharm. Drug Dispos. 24: , 2003) FE695

19 Multicenter trial of dermal or scrotal Testocur® gel (2.5% testosterone) in hypogonadal men over 3 years. (Nieschlag et al in preparation) T+DHT nmol/L 5 g gel dermal (n = 44) 1 g gel scrotal (n = 37) T+DHT nmol/L FE 897

20 148: 569 – 577, 2008 Axiron (by ACRUX Australia and ORION Finland)

21 FE Historische Entwicklung von Testosteron-Präparaten zur klinischen Anwendung

22 Inserting the Striant tablet 4 hours after application 12 hours after applicationTablet removal

23 FE Historische Entwicklung von Testosteron-Präparaten zur klinischen Anwendung

24 Long-term experience with Nebido: 11 years of continuous treatment (Nieschlag & Zitzmann, in preparation) 183 hypogonadal men 2135 injections in 12 (10-14) week intervals Age 37 ± 12 years (range 15-70) Cause of hypogonadism – Primary: n = 99 – Secondary: n = 70 – Late-onset: n = 14 FE 877

25 years Total Testosterone (nmol/L) Baseline Up to 11 years of continuous treatment of 183 hypogonadal men with testosterone undecanoate i.m. (Nieschlag & Zitzmann, in preparation)

26 Intramuskulär Testosteronenanthat Testoviron® Depot mg/2-3 Wochen: Testosteron Depot® Testosteronundecanoat 1000 mg nach 6, dann alle 12 Wochen: Nebido® Transdermal Testosteron 50 mg in 5 g Gel tägl.: Androgel ® / Testim ® Testogel ® / Tostran ® Axiron ® / Testocur ® Oral Testosteronundecanoat 3-4 Kapseln à 40 mg täglich: Andriol® / Testocaps ® Buccal Testosteron 30 mg Tabletten 2 x täglich:Striant® Präparate zur Testosteron-Substitution FE 485 D

27 PräparatFormDosierung Einzel- preis (SFR) Jahres- kosten (SFR) SL* Testoviron ® Depot (Schering) im Amp. à 250 mg, alle 3 Wo nein Nebido ® (Schering) im Amp. à 100 mg, alle 3 Mt ja (mit KGG**) Andriol ® (Organon) po2-4 Kapseln à 40 mg/d bis ja Androderm ® (AstraZeneca) td2 Systeme à 2.5 mg/d nein Testogel 50 mg ® (Schering) td1-2 Beutel à 5 g/d bis nein Geschätzte Jahreskosten verschiedener Testosteronpräparate (Stand 5/09) (Zusammenstellung von PD Dr. Christian Meyer, Basel) *SL = Spezialitätenliste, ** KGG = Kostengutsprachegesuch

28 (Nieschlag, Swerdloff, Wang et al. Int. J. Androl. 28: , 2005) (Wang, Nieschlag, Swerdloff et al. Europ J Endocrinol 2008) Altershypogonadismus des Mannes Definition - Syndrom des fortschreitenden Alters mit charakteristischen Symptomen und erniedrigtem Testosteron. Diagnose - Nach Ausschluß anderer Krankheitsbilder klinisch und biochemisch. - Nach Ausschluß eines Prostata-Karzinom, - Im 1. Jahr kurzwirkende Testosteronpräparate (transdermal, oral, buccal) gegenüber Depotpräparaten bevorzugen. Therapie Überwachung FE 666D

29 Therapie mit Testosteron Indikation Präparate Schwellenwerte Überwachung

30 Landesspezifische untere Grenzwerte als Indikator für Testosteron-Substitution Land nmol/lng/100 ml D E GB F 10 (- 12) 9 7,5 - 8,0 7,5 288 (-346) (Nieschlag, Behre, Bouchard, Corrales, Jones, Stalla, Webb, Wu, Hum Reprod Update, 2004) FE 660 D

31 Testosteron nmol / L Patienten (n) Libidoverlust Verlust der Antriebskraft Zunahme Fettmasse Depressivität Konzentrationsmangel Diabetes mellitus type 2 (also non-obese men) Hitze / Schwitzen Erektile Dysfunktion Normal Schwellenwerte des Testosterons für das Auf- Treten der Symptome des Altershypogona- dismus bei 434 Patienten des Instituts für Reproduktions- Medizin (Zitzmann, Faber & Nieschlag, JCEM 91, , 2006) FB 234 D

32 Therapie mit Testosteron Indikation Präparate Schwellenwerte Überwachung

33 Testosteron-abhängige Parameter zur Überwachung einer Substitutionstherapie Allgemeines Wohlbefinden Antriebskraft und Stimmung Libido und sexuelle Aktivität (Erektionen, Ejakulationen, Verkehr) Körpergewicht / BMI Körperproportionen Behaarung Sebumproduktion Stimme Serum-Testosteron (Serum LH und FSH) Erythrozyten / Hämoglobin (Lipide / Fibrinolyse) Ejakulatvolumen Prostatagröße und -konsistenz PSA (über 45 Jahre) Knochendichte FE338 D

34 AdSoS m / s Alter (Jahre) eugonadalen Männern (n = 224) hypogonadalen Männern (n = 156) T-substituierten Männern (n = 141) Knochendichte bei FE 617 D (Zitzmann, Nieschlag et al., Bone 31: , 2002)

35 Waist circumference cm BaselineNadir levels at 5 th injection ( th week) Mean nadir levels after 8 th injection P = n = 130 men 923 inj. 80,0 85,0 90,0 95,0 100,0 105,0 110,0 115,0 120,0 FE 893

36 HDL - Cholesterol mg/dL BaselineNadir levels at 5 th injection ( th week) Mean nadir levels after 8 th injection (max. 572 th week) P = ,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 55,0 60,0 65,0 70,0

37 Resting RR systolic mm/Hg BaselineNadir levels at 5 th injection ( th week) Mean nadir levels after 8 th injection (max. 572 th week) P = ,0 110,0 120,0 130,0 140,0 150,0 160,0

38 Hematocrit during treatment years Hematocrit (%) Baseline

39 (Nieschlag, Swerdloff, Wang et al. Int. J. Androl. 28: , 2005) (Wang, Nieschlag, Swerdloff et al. Europ J Endocrinol 2008) Altershypogonadismus des Mannes Definition - Syndrom des fortschreitenden Alters mit charakteristischen Symptomen und erniedrigtem Testosteron. Diagnose - Nach Ausschluß anderer Krankheitsbilder klinisch und biochemisch. - Nach Ausschluß eines Prostata-Karzinom, - Kurzwirkende Testosteronpräparate (transdermal, oral, buccal) im 1. Jahr gegenüber Depotpräparaten bevorzugen. - Im 1. Jahr DRU, PSA und rotes Blutbild nach 3 bis 6 Monaten, danach jährlich. - Individuelle Dosisanpassung. - Auslassversuch Therapie Überwachung FE 666D

40 Total PSA concentrations during treatment years Total PSA (µg/L) Baseline

41 Wenn Testosteron alleine die erektile Funktion nicht wiederherstellt, kann eine Kombination mit Phosphodiesterase-5- inhibitoren erwogen werden. FE 737

42 FE 901 HbA1c (%) in 32 men with metabolic syndrome and diabetes type 2 randomized to supervised exercise and diet with or without transdermal testosterone gel (50 mg / day) for one year (Heufelder et al. J Androl 30: 725 – 733, 2009) without testosterone with testosterone

43 Placebo controlled effects of Nebido treatment (3 x 1000 mg TU im in 6 week intervals) on peak oxygen consumption and quadriceps maximal voluntary contraction in 35 patients with chronic heart failure under optimal medical therapy (Caminiti et al J Am Coll Cardiol 54: 919 – 927, 2009) FE 907

44 FE 900 Impact on exercise time and time to 1 mm ST depression in patients with chronic stable angina pectoris treated by conventional medication plus testosterone (Nebido 4 im injections) (n = 7) or placebo (n =6) (Mathur et al Europ J Endocrinol 161:443 – 449, 2009)

45 Pomerania population based Study of Health: Kaplan–Meier survival curves for low 8.7 nmol/L in 1954 men (20 – 79 yr) followed over +/- 7.2 years (Haring et al Eur Heart J e-pub February 17, 2010) FB 334

46 AA

47 The End


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