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Wirkstoffentwicklung durch strukturbasiertes Design Medizinalchemie Dr. Andri Schütz.

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Präsentation zum Thema: "Wirkstoffentwicklung durch strukturbasiertes Design Medizinalchemie Dr. Andri Schütz."—  Präsentation transkript:

1 Wirkstoffentwicklung durch strukturbasiertes Design Medizinalchemie Dr. Andri Schütz

2 Definitionen  Ligand: (kleines) Molekül, welches an ein biologisches Makromolekül (z.B. Enzym) bindet  Inhibitor: Ligand, der die Bindung des Substrats an ein Enzym verhindert  IC 50 Wert: Inhibitorkonzentration (in M, mM, μM, nM), bei welcher ein Enzym zu 50% «gebremst» wird. Analogie: H.-J. Böhm, G. Klebe, H. Kubinyi, Wirkstoffdesign, Spektrum, 2002.

3 Proteine bestehen aus Aminosäuren-Ketten

4 Das Beispiel Myoglobin – ein Muskelprotein Protein (Aminosäurenkette) Zusätzliche Moleküle (hier Porphin mit gebundenem O 2 ) Ein Sulfat-Ion oder Phosphat-Ion

5 Beispiel Myoglobin – ein Muskelprotein

6 Ziel des strukturbasierten Ligandendesigns  Werkzeug für die Entwicklung von medizinischen Wirkstoffen. Liganden/Inhibitor-Entwicklung. Liganden müssen selektiv und mit hoher Affinität an ein definiertes Zielenzym binden, und dadurch dessen Funktion beeinflussen. Ligand Zielenzym anderes Biomolekül/Enzym Ligand bindet selektiv

7 Das Schlüssel—Schloss-Prinzip Emil Fischer (Nobelpreis 1902) SchlossSchlüsselSchlüssel—Schloss-Komplex Was sind die Folgen, wenn der Ligand kein «guter Schlüssel» ist?

8 Was ist ein Enzym? Enzyme sind Biokatalysatoren. Sie beschleunigen chemische Reaktionen und ermöglichen so die Synthese aller benötigten „Bausteine“ eines biologischen Systems. Enzyme sind in der Regel Proteine, bestehen also aus einer langen Aufeinanderfolge von miteinander verbundenen Aminosäuren. Substrat Enzym Substrat bindet an Enzym Enzym Substrat Übergangszustand bildet sich aus Produkte Enzym Reaktion findet statt Enzym Produkte Produkte verlassen das Enzym

9 Wie funktioniert ein Inhibitor? Inhibitoren binden an die aktive Tasche eines Enzyms und blockieren damit die enzymatische Reaktion. Inhibitor Enzym Inhibitor bindet ans Enzym Inhibitor Substrat Substrat kann nicht ans Enzym binden Enzym Inhibitor Produkte Enzym Reaktion findet nicht statt

10 Das Schlüssel—Schloss-Prinzip Emil Fischer (Nobelpreis 1902) SchlossSchlüsselSchlüssel—Schloss-Komplex EnzymInhibitorEnzym—Inhibitor-Komplex +

11 Einen Schlüssel herzustellen,…... ohne das Schloss zu kennen, ist schwer!

12 Der Designzyklus von Liganden Zielenzym Kristallstruktur Designter Ligand Synthetisierter Ligand Biologisch aktive Moleküle (Assaydaten) Ligandendesign (Computer) Strukturaufklärung AssaySynthese Krankheit „Biologie“ Klinische Studien, Medikamente

13 Strategien im strukturbasierten Ligandendesign  Derivate des Substrats oder in der Natur vorkommender Liganden (Chemie)  de-novo-Design (noch keine Liganden bekannt) (Computer & Chemie)  Strukturen aus 3D-Datenbank-Suche (Computer)  Strukturen aus Screening-Hits (Chemie) z.B. Fragment screening: Fragmente weiterentwickeln, verknüpfen, optimieren IC 50 -Wert: Konzentration des Inhibitors, welche das Enzym zu 50% inhibiert/verlangsamt.

14 Projekt: Malaria/Plasmepsine Malaria: eine Tropenkrankheit (auch “Sumpffieber”) Der Erreger: Plasmodium Die Enzyme: Plasmepsine 1–4 Chlorochin- Resistenz Sulfadoxin- Pyrimethamin- Resistenz

15 Projekt: Malaria/Plasmepsine “Diaminnadel” IC 50 = 50 nM IC 50 -Wert: Konzentration des Inhibitors, welche das Enzym zu 50% inhibiert/verlangsamt.

16 Aminosäuren (21 natürlich vorkommende AS)

17 Projekt: Malaria/Plasmepsine “Diaminnadel” IC 50 = 50 nM

18 Übungsaufgabe: Inhibitordesign Sie arbeiten auf dem Plasmepsin-Projekt als Student und diskutieren mit einem Kollegen über “Ihre” aktive Tasche und die zwischenmolekularen Kräfte zwischen ihrem Inhibitor (rot) und dem Enzym (schwarz) Der eine Kollege schlägt Ihnen vor, anstelle der Hexylgruppe einen Ether einzuführen. Was entgegnen Sie? Haben Sie einen besseren Vorschlag anstelle des Ethers? Mögliche Diskussionspunkte:  Intermolekulare WW  Partitionierung zwischen Enzym und Wasser  Affinität und Selektivität

19 Aufgabe: Resistenzen Ihr Inhibitor wird in Afrika als Antimalariawirkstoff eingesetzt. Plötzlich wird durch Ärzte festgestellt, dass das Medikament viel weniger zu wirken scheint. (= Entwicklung einer Resistenz). Ein Biologenteam untersucht die Erreger, gegen welche Ihr Wirkstoff schlechter wirkt und erklärt Ihnen, dass eine Mutation der Aminosäure Valin82 zu Tyrosin in der aktiven Tasche gefunden wurde. Wie erklären Sie sich die schlechtere Inhibition und wie würden sie die Seitenkette ihres Inhibitors anpassen, um diese Resistenz «umgehen» zu können? Mögliche Diskussionspunkte:  Sterische Aspekte  Platzverhältnisse in einer Enzymtasche  Zwischenmolekulare WW  WW zu Wasser

20 Zusatzaufgabe: Selektive Bindung? Das veränderte ATP wird als Inhibitor für Bakterienwachstum im Labor verwendet. Kann γ-S-ATP als Medikament gegen eine bakterielle Infektion eingesetzt werden? ATP (AdenosinTriPhosphat) ist eine chemische Speicherform für Energie. Durch die Umwandlung von ATP zu ADP (AdenosinDiPhospat) im Körper können andere (endotherme/ungünstige) Reaktionen ablaufen.


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