Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Hypophysäre Hormone.

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1 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Hypophysäre Hormone

2 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Protein-, Peptidhormone  Hypothalamus GnRH, TRH, CRH Somatostatin Agouti-ähnliches Peptid NPY, Leptin Hypophyse (Adenohypophyse) FSH LH TSH ACTH Prolaktin GH Hypophyse (Neurohypophyse) Oxytocin Vasopressin (AVP) Hypophysäre Hormone

3 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Hypothalamus-Hypophysenachse

4 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Hypothalamus-Hypophysenachse

5 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Hypothalamus-Hypophysenachse

6 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Hypothalamus-Hypophysenachse Hypophyseninsuffizienz Ursachen: genetische, kongenitale und erworbene Erkrankungen (Kraniopharyngeom, Hypophysentumor, Sarkoidose) Präsentation: Bei Hypophysenkompression fallen die Vorderlappenhormone in typischer Reihenfolge aus: GH > FSH > LH > TSH > ACTH. Bei Kindern zuerst Kleinwuchs, bei Erwachsenen Hypogonadismus (Störungen der Menstruation, Unfruchtbarkeit, Störungen der Sexualfunktion und der sekundären Geschlechtsmerkmale) Diagnostik: Vorderlappenhormone und Hormone der Zielorgane, Stimulationstest mit GRH, GnRH, CRH, TRH Therapie: Substitution der Hormone der Zielorgane, GH, Vasopressin

7 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Hypothalamus-Hypophysenachse Prolaktin Funktion: 1. Laktation 2. Hemmung der GnRH-, Gonadotropin-Freisetzung und der Hormonproduktion in Ovar und Testis  Verminderung der Reproduktiven Funktion und Libido Hyperprolaktinämie: 1. iatrogen Neuroleptikatherapie 2. Prolaktinom: Gutartige Tumore der Hypophyse Behandlung mit Dopaminagonisten Cabergolin (HWZ 60 – 120 h) oder Bromocriptin (HWZ 3 – 6 h)

8 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Hypothalamus-Hypophysenachse Wachstumshormon (GH, Somatotropin) Regulation: Stimulation der Freisetzung durch hypothalamisches GHRH und gastrointestinales Ghrelin, Hemmung durch Somatostatin Chemie: Protein mit 191 Aa Wirkung: Längenwachstum (Stimulation der Chondrozyten- differenzierung, Proliferation von Osteoklasten und Osteoblasten); IGF-1 vermittelt Erhöhung der Muskelmasse, GFR (IGF-1 vermittelt) Insulin-antagonistische Wirkungen (Glucoseverbrauch ↓, Lipolyse ↑) Indikationen: Minderwuchs (infolge GH-Mangel), adulter GH-Mangel bei verschiedenen Hypophysenpathologien Applikation: abendliche s.c.-Gabe

9 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Hypothalamus-Hypophysenachse Wachstumshormon (GH) Zwei Zwillingsbrüder. Aus: R Gagel, IE McCutcheon: N Engl J Med 324:524, 1999

10 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Hypothalamus-Hypophysenachse Überproduktion von GH Symptome: Gigantismus vor Beendigung des Längenwachstums, Akromegalie nach Beendigung des Längenwachstums: Vermehrtes Wachstum Händen, Füßen, Kinn; Glucoseintoleranz, Hypertonie Behandlung: chirurgisch; Somotostatin-Analoga (Octreotid hemmt sst2 und sst5-Rezeptoren), Pegvisomant: mutiertes GH, das als Antogonist am Rezeptor wirkt

11 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Hypothalamus-Hypophysenachse Somatostatin Chemie: Peptid mit 14 oder 28 Aa, Octreotid ist ein Analogon mit 8 Aa Wirkung: vermittelt durch 5 G-Protein gekoppelte Rezeptoren, Octreotid bindet u. a. an hypophysäre Rezeptoren sstr2 und sstr5.  Hemmung der GH-Sekretion, Verringerung der Durchblutung im Splanchnikusgebiet (Einsatz bei Ösophagusvarizen) Kinetik: kurze HWZ von wenigen Minuten, Octreotid hat HWZ von 2 h (3mal tgl. s.c.-Injektion) Octreotid

12 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Hypothalamus-Hypophysenachse Oxytocin Neuropeptid aus wird im N. paraventrikulkaris und zu einem geringen Teil im Nucleus supraoptikus (Hypothalamus) gebildet. Oxytocin gelangt über Axone zum Hypophysenhinterlappen ( Neurohypophyse), wo es zwischengespeichert und bei Bedarf abgegeben wird.

13 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Hypothalamus-Hypophysenachse Oxytocin Chemie: Nonapeptid, nur 2 Aa anders als bei ADH Wirkungen: über G q, 11 vermittelt; Kontraktion des Uterus, Milchejektion Klinischer Einsatz: Geburtseinleitung UAW: ADH-Wirkungen (Wasserintoxikation) Kinetik: HWZ 3 min → Gabe über Infusion, bei Überdosierung (Uterustetanie) Absetzen der Infusion Rezeptorantagonist: Atosiban wird zur Wehenhemmung verwendet

14 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Hypothalamus-Hypophysenachse Vasopressin Chemie: Peptid mit 9 Aa, aus dem Ncl. supraopticus und Ncl. paraventricularis Regulation: Osmorezeptoren im Ncl. Supraopticus: Freisetzung wenn osmot. Konzentration . Barorezeptoren in Carotis- sinus, Pulmonalvenen, linkem Vorhof. Pharmakologische Beeinflussung: EtOH hemmt die Freisetzung, Carbamazepin stimuliert die Freisetzung Wirkungen:  V2-Rezeptoren antidiuretisch und Freisetzung von Faktor VIII, V1a-Rezeptoren vasokonstriktorisch (Haut, Skelettmuskulatur, Splanchnikusgebiet),

15 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Hypothalamus-Hypophysenachse Vasopressin

16 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Hypothalamus-Hypophysenachse Vasopressin

17 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Hypothalamus-Hypophysenachse Vasopressin Analoga: Desmopressin: V2-Agonist, HWZ 3 h, Wirkdauer > 5h Felypressin: Vasokonstriktor in Lokalanästhetika zugesetzt. Indikation: Diabetes insipidus centralis, infolge eines Traumas, Subarachnoidalblutung oder anderer Erkrankungen kommt es zum Vasopressinmangel, Harnproduktion bis 20 l Ösophagusvarizenblutung, Syndrom der inadäquaten ADH Produktion (SIADH), Herzinsuffizienz (Vasopressin- Antagonisten inklinischer Erprobung).

18 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Gonadotrophe Hormone Hypothalamus-Hypophysenachse

19 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Hypothalamus-Hypophysenachse Gonadotropin-releasing Hormon (GnRH) Chemie: Peptid mit 10 Aa Wirkung: Gq,11-gekopptelter Rezeptor auf den gonadotrophen Zellen des Hypophysenvorderlappens Kinetik: GnRH hat HWZ von 4 min, Goserelin hat eine HWZ von 3 h. Indikation: Bei hypothalamisch bedingten Fertilitätsstörungen pulsatile Gabe von GnRH. „chemische Kastration“: langwirksame Analoga (Busurelin, Goserelin) führen zur Herunterregulation der GnRH-Rezeptoren (nach kurzfristiger Stimulation der Hormonsekretion), Prostata-Ca.

20 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Gonadotrope Hormone pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH 2  Freisetzung der Gonadotropen Hormone : LH: Luteinisierndes Hormon FSH: Follikelstimulierendes Hormon Gonadotropin-Releasing Hormon, GnRH, Gonadoliberin

21 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Gonadotrope Hormone Glykoprotein, Gonadotropin aus Adenohypophyse 92 + 111 = 203 Aminosäuren (α + β) Funktion bei Frauen: Eizellenwachstum im Eierstock (Follikelreifung) Funktion beim Mann: Spermienbildung (Spermatogenese) Follikelstimulierendes Hormon, FSH, Follitropin

22 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Gonadotrope Hormone Glykoprotein, Gonadotropin aus Adenohypophyse 92 + 121 = 213 Aminosäuren (α + β) Funktion bei Frauen: Eisprung und Gelbkörperbildung im Eierstock Funktion beim Mann: Spermienreifung Luteinisierendes Hormon, LH, Lutropin, Zwischenzell-stimulierendes Hormon (ICSH)

23 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Gonadotrope Hormone Glykoprotein, Gonadotropin aus Adenohypophyse 92 + 145 = 237 Aminosäuren (α + β) Schwangerschaftshormon: Kontrazeptionsnachweis Synthesebegin: 114 Stunden nach Konzeption(Mitte des fünften Tages)  Vorbereitung der Einnistung (Nidation) der Blastozyste  nach Kontakt mit der Uterusschleimhaut (Endometrium): Trophoblastzellen  Synzytiotrophoblasten  primäres Chorion mit seinen Zotten, kindlicher Anteils der Plazenta. Humanes Choriongonadotropin, HCG:

24 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Gonadotrope Hormone HCG stimuliert den Gelbkörper (Corpus lutem) im Ovar  zur Ausschüttung von Progesteron  Aufbau der Uterusschleimhaut und negative Rückkopplung der Hypophyse  Signal, dass für die nächste Zeit keine Eisprünge notwendig sind (die Menstruation bleibt aus). Die Degeneration des Gelbkörpers in ein narbig verändertes Corpus albicans bleibt aus, es entwickelt sich in ein Corpus luteum graviditatis Humanes Choriongonadotropin, HCG:

25 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Gonadotrope Hormone HCG ist ein Tumormarker. Erhöhte HCG Konzentrationen bei  Seminom, Chorionkarzinom, Ovarialkarzinom  selten erhöhte HCG Spiegel bei Mammakarzinom, Leber-, Dünndarm-, Kolon-, Nieren- und Bronchialkarzinom. Daher ist der Nachweis erheblicher Mengen dieses Hormons beim Mann und bei einer nicht schwangeren Frau ein Indikator für einen solchen Tumor. Daneben kann eine erhöhte hCG-Konzentration ein Hinweis auf eine Mehrlingsschwangerschaft, oder auch auf eine fetale Trisomie 21 sein. Humanes Choriongonadotropin, HCG:

26 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Gonadotrope Hormone Frau Mann

27 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Gonadotrope Hormone Teka-Zellen: äußere Zellschicht um einen Follikel Granulosazellen: innere Zellschicht des Follikels

28 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Gonadotrope Hormone

29 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Weiblicher Zyklus Der Zyklus wird in zwei Phasen unterteilt: 1. Abschnitt zwischen dem Eintritt der Menstruation und dem Eisprung  Desquamations- und Proliferationsphase oder Follikelphase (Dauer variabel).Menstruation 2. Abschnitt zwischen Eisprung und dem Beginn der nächsten Menstruation  Sekretions- oder Lutealphase (Dauer: 12 und 16 Tage). „Normale“ Zyklusdauer: 23 bis 35 Tage. 5 % der Zyklen gesunder Frauen dauern länger als 35 Tage.

30 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Weiblicher Zyklus

31 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Gonadotrope Hormone Biosynthese der Sexualhormone Die Synthese der Sexualhormone geht von Cholesterin aus. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist die Abspaltung des C22-C27 Fragments durch das Enzym Desmolase. Dieses Enzym wird durch die Hormone FSH, LH und HCG aktiviert.

32 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Sexualhormone Synthese der Steroidhormone

33 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Die Sexualhormone regulieren die Entwicklung und Funktion der Sexualorgane. Sie haben daneben aber auch Einflüsse auf den Metabolismus in anderen Organen. Sexualhormone

34 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Die Sexualhormone sind Steroidhormone, die durch Gonadotrope Hormone reguliert werden. Die gonadotropen Hormone sind bei Mann und Frau gleich. Die Steroidhormone sind bei Mann und Frau unterschiedlich. Die Biosynthese der Steroidhormone geht, wie diejenige anderer Steroidhormone, von Cholesterin aus. In den Leydig-Zellen der Hoden wird beim Mann vorwiegend Testosteron synthetisiert. In denThekazellen der Follikel der Frau wird vorwiegend Progesteron für die gestagene Wirkung und Estradiol für die östrogene Wirkung synthetisiert. Sexualhormone

35 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Sexualhormone des Mannes Gn-RH wird pulsativ ca. alle 3 Stunden sekretiert. FSH und LH aus der Hypophyse interagieren mit Zielzellen in dem Hoden. FSH  Testosteron-bindendes Protein (ABP)  in Sertoli-Zellen. LH  Testosteron-Synthese  in den Leydig-Zellen. ABP und Testosteron werden zusammen für die Spermienreifung benötigt.

36 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Testosteron hat noch weitere Aufgaben. Über das Blut, gebunden an das Steroidhormon-bindendes Protein (SHGB) erreicht es eine Vielzahl von Zielzellen. In Zielzellen bindet Testosteron an intrazelluläre Rezeptoren und wirkt wie andere Steroidhormone als Transkriptionsfaktor. Sexualhormone des Mannes

37 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 In Zielzellen: Reduktion von Testosteron  zum bedeutend aktiveren 5-α-Dihydrotestosteron (Testosteron als Prohormon). Für viele Testosteron-Wirkungen ist diese Modifikation unerlässlich! Kontinuierliche Anwesenheit von Testosteron ist für die Aufrechterhaltung sekundärer Geschlechtsmerkmale nötig. In Muskeln stimuliert Testosteron die Eiweiß-Synthese (anaboler Effekt). Schließlich hemmt Testosteron im Blut die Ausschüttung von Gn-RH aus dem Hypothalamus, d.h. es reguliert über negative Rückkopplung die Produktion von Sexualhormonen. Sexualhormone des Mannes

38 Hormontherapie Hilgenfeldt 2011 Gonadotrope Hormone