LIPID - VERDAUUNG UND -TRANSPORT IM BLUT Lipide aus: 1. Nahrung in feine Tröpfchen mit Hilfe von Gallensäuren (GS) emulgiert 2. Gallenflüssigkeit TAG PL Chol.-[Ester] Triacylglycerin Phospholipid Steran O O O R O H2C HC H2C HC O O O [ ] O P Cholin O R Von den vielen bekannten Apolipoproteinen sind nur diejenigen dargestellt, deren Funktion für das basale Verständnis des Lipidtransports im Blut notwendig ist. [ ] O H COOH H O H LysoPL O H b-MAG Chol Glyc Lysophospholipid Monoacylglycerin Cholesterin Glycerin O O O O H2C HC HOOC H O H2C HC O H2C HC HOOC H O O O HOOC H HOOC H O HOOC H FS COOH P Cholin H P Cholin Fettsäure DARMLUMEN Pankreaslipase Lipid-Esterase Phospholipase Irmelin Probst, Walter Storch Vorlesungspräsentation Biochemie Teil 1, SS 2009 A1 A2 C D Phosphatase

Produkte der Lipidverdauung Glyc O H b-MAG Glycerin Monoacylglycerin O H2C HC H O H2C HC H H O R O LysoPL O H Lysophospholipid H O H H O H O H2C HC Chol H P Cholin Cholesterin P Cholin FS COOH Fettsäure HOOC HOOC DARMLUMEN Die hydrophoben Produkte der Lipidverdauung bilden zusammen mit Gallensäuren und Phosphatidylcholin aus der Gallenflüssigkeit eine gemischte MIZELLE siehe nächstes Bild

DARMLUMEN MIZELLE Pfort- ader ENTEROZYT Vitamine A, D, E, K Glyc COOH COOH COOH O H O H COOH O H O H O H COOH HOOC COOH O H HOOC O H O H O H O H COOH O H HOOC O H O H COOH HOOC HOOC HOOC O H O H O H Vitamine A, D, E, K MIZELLE HOOC O H LysoPL GS O H Chol O H COOH PL b- MAG FS COOH O H O H O H O H COOH O H COOH COOH HOOC O H O H O H COOH COOH O H Glyc O H O H HOOC HOOC HOOC FS<10C Cholin Transporter O H O H Pfort- ader FS<10C Chol b- MAG CoA-SH FS-CoA GS GS ENTEROZYT

Chylomikron ENTEROZYT FS<10C Gly Intestinale Lymphgänge Vitamine A, D, E, K FS<10C Cholin b-MAG Chol Gly FS-CoA Resynthese von TAG, PL, Chol.-E im glatten Endoplasmatischen Retikulum Anlagerung der Lipide an das Apolipoprotein B-48 im Rauen ER Aufbau des Chylomikrons PL Chol B-48 O H Vit. A, D, E, K Apolipoprotein Chylomikron Funktion: transportiert Nahrungs- 75 – 1200 nm 98% Lipide 2% Protein lipide zum Fettgewebe und Muskel, im Kapillarbett Abbau der TAGs ( TAG: 86 %, PL: 7%, Chol. + Chol. E: 5 % ) Intestinale Lymphgänge Ductus thoracicus Blut Exocytose ENTEROZYT

Chylomikronenabbau Zielorgane: Fettgewebe, Muskel, Herz Vit. A, D, E, K O H High Density Lipoprotein E HDL O H O H CII E B-48 Apolipoproteine O H O H O H CII Endotheliale Lipoproteinlipase Endothel Endothel FETTZELLE MUSKELZELLE

Chylomikronenabbau Zielorgane: Fettgewebe, Muskel, Herz Vit. A, D, E, K CII E Die endoth. Lipoproteinlipase katalysiert nur die Lipolyse der Triacylglycerine TAG 3 FS + Glycerin 3 H2O Endotheliale Lipoproteinlipase + Insulin + Endothel Endothel FETTZELLE MUSKELZELLE

Chylomikronenabbau Zielorgane: Fettgewebe, Muskel, Herz E B E R Z E Die endoth. Lipoproteinlipase katalysiert nur die Lipolyse der Triacylglycerine O H O H FS Glyc Vit. A, D, E, K FS FS FS FS O H Glyc FS FS Glyc FS FS Glyc FS FS FS TAG 3 FS + Glycerin 3 H2O O H FS Glyc FS FS FS FS Glyc Glyc FS E FS FS FS B-48 Glyc FS Glyc Glyc FS FS FS FS FS FS FS O H O H FS FS FS Glyc FS FS Bindung an Albumin FS FS FS Glyc FS Glyc Endotheliale Lipoproteinlipase CII + Insulin + Endothel Endothel FETTZELLE MUSKELZELLE

Chylomikronenabbau Zielorgane: Fettgewebe, Muskel, Herz E B E R Z E Die endoth. Lipoproteinlipase katalysiert nur die Lipolyse der Triacylglycerine O H O H FS Glyc Vit. A, D, E, K FS FS FS FS O H FS FS Glyc Glyc FS FS TAG 3 FS + Glycerin 3 H2O FS Glyc FS FS O H FS Glyc FS FS FS FS Glyc Glyc FS E FS FS FS B-48 Glyc FS Glyc Glyc FS FS FS FS FS FS FS O H O H FS FS FS Glyc FS FS Bindung an Albumin FS FS FS Glyc FS Glyc CII + Insulin + Endothel Endothel TAG Glucose Glycerin 3 FS Speicher 3 P FS ATP CO2 FETTZELLE MUSKELZELLE

Chylomikronenabbau Zielorgane: Fettgewebe, Muskel, Herz E B E R Z E Die endoth. Lipoproteinlipase katalysiert nur die Lipolyse der Triacylglycerine CII E O H Vit. A, D, E, K B-48 CII E O H Vit. A, D, E, K B-48 FS FS FS TAG 3 FS + Glycerin 3 H2O Glyc FS FS FS FS FS Glyc Glyc FS FS FS FS FS Glyc Glyc FS FS Glyc Glyc Glyc FS FS FS Glyc Glyc FS Glyc Glyc FS Bindung an Albumin Glyc Glyc FS Glyc FS Glyc Glyc FS Glyc FS Glyc Glyc Glyc + Insulin + Endothel Endothel TAG Glucose Glycerin 3 FS Speicher 3 P FS ATP CO2 FETTZELLE MUSKELZELLE

Chylomikronenabbau Zielorgane: Fettgewebe, Muskel, Herz E B E R Z E Die endoth. Lipoproteinlipase katalysiert nur die Lipolyse der Triacylglycerine CII E O H Vit. A, D, E, K B-48 CII E O H Vit. A, D, E, K B-48 TAG 3 FS + Glycerin 3 H2O Glyc FS Glyc FS Glyc Glyc Glyc FS Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc FS Bindung an Albumin Glyc Glyc FS Glyc FS Glyc FS Glyc FS Glyc Glyc Glyc Glyc FS Glyc Glyc Glyc + Insulin + Endothel Endothel TAG Glucose Glycerin 3 FS Speicher 3 P FS ATP CO2 FETTZELLE MUSKELZELLE

Chylomikronenabbau Zielorgane: Fettgewebe, Muskel, Herz E B E R Z E Die endoth. Lipoproteinlipase katalysiert nur die Lipolyse der Triacylglycerine TAG Synthese TAG 3 FS + Glycerin 3 H2O CII E O H Vit. A, D, E, K B-48 Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc Glyc + Insulin + Endothel Endothel TAG Glucose Glycerin 3 FS Speicher 3 P FS ATP CO2 FETTZELLE MUSKELZELLE

Synthese von VLDL (very low density Lipoprotein) in der Leber Hepatozyt Endocytose Eigensynthese von: TAG PL Chylomikronen - Rest Rezeptor TAG Chol E Chol PL CII E Chol TAG Chol E TAG Chol E Chol PL CII E PL Rezeptor E Rezeptor Chol VLDL Chol E CII 30 – 80 nm Funktion: transportiert endogen 92% Lipide 8% Protein synthetisierte Lipide zum Fettgewebe und Muskel, im Kapillarbett Abbau der TAGs ( TAG: 55 %, PL: 18%, Chol. + Chol. E: 19 % ) VLDL Exocytose TAG Chol E Chol PL B-100 B-100 High Density Lipoprotein E CII

VLDL - Abbau VLDL-Rest = IDL ^ VLDL Lipoprotein intermediärer Dichte E TAG Chol E Chol PL B-100 E CII Lipolyse TAG 3 FS + Glycerin 3 H2O TAG TAG CII E B-100 Chol E Chol PL TAG FS FS FS FS FS FS FS FS FS PL FS FS E B-100 Chol Chol E CII + Endothel Endothel TAG Glucose Glycerin 3 FS Speicher 3 P FS ATP CO2 FETTZELLE MUSKELZELLE

LDL - Bildung Leber IDL CII E Unter Beteiligung der hepatischen Lipase Chol E Chol PL TAG Unter Beteiligung der hepatischen Lipase mechanistisch noch weitgehend ungeklärte Umwandlung der IDL zu LDL = low density Lipoprotein PL Chol Chol E B-100 TAG LDL E 18 – 25 nm Funktion: Transport von Chol und 78% Lipide 22% Protein Chol E zu extrahepatischen Geweben, Regulation der intrazellulären Cholesterinsynthese ( TAG: 6 %, PL: 22%, Chol. + Chol. E: 50 % ) CII ^

Hemmung der Gentranskription aller Synthese-Enzyme und der Zielzelle Zelleigene Cholesterinsynthese Acetyl-CoA Cholesterin Hemmung der Gentranskription aller Synthese-Enzyme und der Transkription des LDL-Rezeptors, erhöhter Abbau der HMG-CoA-Reduktase Synthese von: Steroidhormonen Proteasen Cholesterin- esterase Hydrolasen Ansäuerung durch Protonen Vitamin D H+ H+ H+ Cholesterin H+ LDL B-100 O H O H O H O H O H LDL- Rezeptor LDL B-100 LDL B-100 LDL B-100 LDL B-100 LDL- Rezeptor Proteasen Fettsäure-CoA LDL- Rezeptor LDL- Rezeptor Hydrolasen Lysosom Cholesterin- esterase Acyl-CoA-Cholesterin- Acyltransferase = ACAT Endosom Lysosom CoA-SH LDL- Rezeptor Cholesterinester Membran- baustein

A-I Rücktransport von Cholesterin zur Leber Lipoproteine höherer Dichte = HDL (High Density Lipoprotein) O H O H O H O H O H O H Leber Speicher Transporter COOH Enzym O H O H COOH COOH O H COOH O H O H COOH O H COOH LCAT O H O H O H A-I O H O H COOH O H COOH O H A-I Lecithin – Cholesterin – Acyltransferase O H COOH O H O H O H O H O H COOH Chol. Ester O P Cholin Transporter Discoidales HDL Partikel Katalyse PL FS O R H O R O H Cholesterin + Phosphatidylcholin Chol Apolipoprotein O Cholesterinester + Lysophosphatidylcholin O H O H A-I O H A-I Lipide O H O H O H O H lipidarmer HDL Vorläufer LCAT Darm

Lecithin – Cholesterin – Rücktransport von Cholesterin zur Leber Lipoproteine höherer Dichte = HDL (High Density Lipoprotein) O H O H O H O H O H O H COOH COOH COOH Speicher Transporter O H O H A-I O H O H O H O H Lecithin – Cholesterin – Acyltransferase O H O H COOH O H O H O H O H Chol. Ester Transporter PL O H Chol COOH COOH O H COOH COOH O H O H O H O H O H

Lecithin – Cholesterin – Rücktransport von Cholesterin zur Leber Lipoproteine höherer Dichte = HDL (High Density Lipoprotein) O H O H O H O H O H O H COOH COOH COOH Speicher Transporter O H O H O H O H COOH O H A-I O H O H COOH O H O H COOH O H O H O H O H COOH O H O H Lecithin – Cholesterin – Acyltransferase O H O H O H O H O H O H Chol. Ester Transporter PL O H Chol COOH COOH COOH O H COOH COOH O H O H O H O H O H

Lecithin – Cholesterin – Rücktransport von Cholesterin zur Leber Lipoproteine höherer Dichte = HDL (High Density Lipoprotein) O H O H O H O H O H COOH COOH COOH COOH Speicher Transporter O H O H O H A-I O H O H COOH O H O H COOH O H O H O H COOH O H O H Lecithin – Cholesterin – Acyltransferase O H COOH O H COOH O H O H O H O H COOH O H O H O H Chol. Ester O H O H O H O H Transporter PL O H COOH Chol COOH COOH COOH COOH COOH O H COOH COOH O H O H O H O H

Lecithin – Cholesterin – Rücktransport von Cholesterin zur Leber Lipoproteine höherer Dichte = HDL (High Density Lipoprotein) O H O H O H O H O H COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH O H Speicher Transporter O H O H A-I O H O H O H O H O H COOH O H COOH O H O H O H O H Lecithin – Cholesterin – Acyltransferase O H COOH O H O H COOH O H COOH O H O H O H O H O H O H Chol. Ester O H Transporter O H O H COOH PL O H COOH COOH COOH Chol COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH O H O H O H

Austausch von Chol und TAG mit den Lipoproteinen VLDL und LDL HDL O H O H A-I O H O H O H O H O H O H O H O H O H VLDL Cholesterinester Transfer Protein CETP oder O H O H O H LDL O H O H O H O H O H O H O H B-100 O H O H O H O H O H O H O H O H O H O H O H O H

Rücktransport von Cholesterin zur Leber HDL A-I O H Rücktransport von Cholesterin zur Leber Leber O H A-I O H O H O H O H COOH O H COOH O H Scavenger Rezeptor B1 COOH COOH O H A-I OH O H O H COOH O H O H O H COOH O H O H COOH O H Umwandlung zu Gallensäuren Rezyklisierung Transporter OH Stuhl Darm Galle COOH

Rücktransport von Cholesterin zur Leber HDL Rücktransport von Cholesterin zur Leber O H O H A-I Leber O H O H O H O H O H O H O H O H O H VLDL oder Transporter O H B-100 Apo B- Rezeptor O H B-100 O H B-100 LDL Endocytose Apo B- Rezeptor

Rücktransport von Cholesterin zur Leber HDL Rücktransport von Cholesterin zur Leber O H O H A-I Leber O H O H O H O H O H O H O H O H O H Umwandlung zu Gallensäuren O H B-100 Transporter COOH COOH COOH COOH COOH COOH OH COOH COOH COOH COOH Apo B- Rezeptor COOH COOH OH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH OH COOH COOH OH COOH COOH COOH COOH OH OH COOH Stuhl Darm Galle COOH