Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems - Ein neuer Faktor für die Entstehung oder Aufrechterhaltung des Vorhofflimmerns? Die ANTIPAF Studie PD Dr. Andreas Goette, Klinik für Kardiologie, Universitätsklinik Magdeburg

Prävalenz von Vorhofflimmern mit Bezug auf kardiovaskuläre Begleiterkrankungen (Population ³ 65 Jahre) Männer Frauen Clinical 54% Clinical 60% No CVD 6% No CVD 9% Results of the CHS revealed that more than half of the AF subjects had a known history of clinical cardiovascular disease (CVD).3 The definition of clinical CVD included one or more of the following conditions: Myocardial infarction Angina Stroke Transient ischemic attack (TIA) Congestive heart failure (CHF) Intermittent claudication History of coronary artery bypass grafting Percutaneous transluminal coronary angioplasty Carotid endarterectomy Bypass surgery or angioplasty of arteries in the leg Another one-third of AF subjects had subclinical CVD. The definition of subclinical CVD included one or more of the following conditions: Atrial/valvular disease Ventricular disease Atherosclerotic disease In this population (³65 years of age), less than 10% of subjects had neither clinical nor subclinical CVD. Thus, the prevalence of primary AF is low in patients 65 years of age or older. It should be noted that the advantage of the CHS over other population-based studies is that it included minorities. Therefore, conclusions resulting from this study are generalizable not only to Caucasian populations, but to other ethnic groups as well. ______________ 3. Furberg CD, Psaty BM, Manolio TA, Gardin JM, Smith VE, Rautaharju PM, for the CHS Collaborative Research Group. Prevalence of atrial fibrillation in elderly subjects (the Cardiovascular Health Study). Am J Cardiol 1994;74:236-241. Subclinical 40% Subclinical 31% Einfluss einer strukturellen Herzerkrankung auf Vorhofgewebe!!! Furberg et al. Am J Cardiol 1994;74:236-241. 2

Vorhofflimmern (AF) Goette und Lendeckel 2004 “rapid pacing“ CHF + AF Vorhofmyokard oxidativer Stress mitochondriale Dysfunktion Elektrisches Remodeling CHF + AF Strukturelles Remodeling Aktionspotential kardiovask. Erkrankungen (ca. 85% der Fälle) Herzinsuffizienz, Hypertonus etc. Goette und Lendeckel 2004

Atriales Voltage-Mapping SR AF violet=3.0 mV; rot<0.2 mV Kontrolle (SR) CHF + AF Goette und Lendeckel. HeartDrug 2004;3:180-190

Atriale ACE Expression bei AF Angiotensin I ACE SR Angiotensin II cAF AT1-R Zytosol Gq src-Family PLCß Ras cAF Raf p<0.01 MEK1/2 ERK1/2 SR Atriale Fibrose 50 100 150 200 250 300 350 Relative Menge ACE (% von SR) Goette et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35:1669-77

Inhibition von Angiotensin II wirkt „antifibrillatorisch“ AT1-Rezeptor Antagonist ACE Ang II ACE Inhibitor Bradykinin MAPK Getriggerte Aktivität Gesteigerte Automatie Kollagen- Akkumulation Hypertrophie (Captopril) Kohya et al. Circ Res. 1995;76:892

Sartan-Therapie und Vorhoffibrose Fibrosegrad Kumagai et al. JACC 2003, 41: 2197-2204

Prävention von Vorhofflimmern (LIFE) study (9,193 Hypertoniker) „Patients with new-onset AF had two-, three- and fivefold increased rates, respectively, of cardiovascular events, stroke, and hospitalization for heart failure.“ Wachtell et al. J Am Coll Cardiol. 2005 Mar 1;45(5):712-9.

Prävention von AF durch ACE/AT1 Inhibitoren (Retrospektive Analysen) Stop H2 CAPP TRACE Val-HeFT post Ablation LIFE US HTN cohort CHARM SOLVD post DC

Neuer Therapieansatz Inhibition der atrialen Angiotensin II Effekte durch Sartane: Reduziert die Menge atrialer Fibrose Reduziert Ektopie aus den Pulmonalvenen Verringert die Häufigkeit / Dauer von AF bzw. Arrhythmierezidive nach CV ? Hemmt die atriale Thrombogenese ?

Umsetzung der Projektinhalte Erhebung: Ist - Zustand Consensus Konferenz: Formulierung neuer diagnostischer & therapeutischer Empfehlungen Formulierung Evidenz basierter praxisnaher Leitlinien Bereich A Medizinische Versorgung und Langzeitprognose Epidemiologische Basiserhebung Bereich C Pathophysiologie Elektrophysiologie, Molekularbiologie und genetik Bereich B Optimierte Diagnostik und Therapie Durchf ü hrung kontrollierter klinischer Studien Auswertung: St ä rken & Schw chen der Versorgung Verbesserte Versorgung von Patienten mit Vorhofflimmern Phase 2 Phase 1

„Angiotensin II-Antagonist in Paroxysmal Atrial Fibrillation Trial“ ANTIPAF „Angiotensin II-Antagonist in Paroxysmal Atrial Fibrillation Trial“ Prospektive, randomisierte, doppelblinde, multizentrische klinische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Olmesartan zur Verringerung von paroxysmalem Vorhofflimmern PD Dr. A. Goette, Magdeburg Prof. Dr. T. Meinertz, Hamburg

Hypothese Blockade des Angiotensin II Typ 1-Rezeptors durch Olmesartan reduziert den “AF-Burden” bei Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern („AF Burden“, definiert als Anzahl der Tage mit dokumentiertem Vorhofflimmern im Tele-EKG)

Studiendesign: ANTIPAF Einschluss Dokumentiertes PAF und SR (< 6 Monate) (Alter: 18-80 Jahre) bestehende b-Blocker Therapie „Ja“ „Nein“ Stratum A Randomisierung 1:1 Stratum B Randomisierung 1:1 Gruppe 1: Placebo Gruppe 2: 40 mg Olmesartan n = 211 n = 211 Follow-up: 12 Monate

Einschlusskriterien Dokumentiertes PAF im EKG ( 6 Monate vor Randomisierung) Zusätzliches EKG mit Sinusrhythmus  12 Std. nach der PAF Dokumentation. Alter 18 - 80 Jahre Schriftliche Einwilligung

Eine Anpassung der Dosis ist nicht erlaubt. Studienmedikation Verum Gruppe Olmesartanmedoxomil 40 mg 1x1 täglich Placebo Gruppe AT1-R placebo 1x1 täglich Follow-up: 12 Monate Dosisanpassung Eine Anpassung der Dosis ist nicht erlaubt. Bei Intoleranz der Studienmedikation muss der Patient von der Studie ausgeschlossen werden.

Wichtigste Ausschlusskriterien Bestehende zwingende Indikation zur Therapie mit einem ACE-Hemmer / ATII Antagonisten Antiarrhythmische Therapie mit einem Klasse I oder Klasse III Antiarrhythmikum < 4 HWZ DC Kardioversion innerhalb der letzten 3 Monate Typische Angina pectoris Symptomatik Bekannte koronare Herzerkrankung Herzklappenerkrankungen Grad >II Links ventrikuläre Ejektionsfraktion < 40% Diastolischer RR  110mm Hg Symptomatische Hypotonie Serum Kreatinin > 1.8 mg/dl (159,1 mmol/l)

Endpunkte Primär Zahl der PAF-Episoden in 12 Monaten (tägl. Tele-EKG) Sekundär Zeitraum bis zum ersten dokumentierten PAF-Rezidiv Zeitraum bis zur ersten dokumentierten symptomatischen Vorhofflimmer-Episode Zeitraum bis zum dokumentierten persistierenden AF Zeitraum bis zur ersten Gabe der „Recovery Medication“ (Amiodaron) Anzahl der kardial bedingten Krankenhausaufenthalte Anzahl der kardial bedingten Arztbesuche ohne Hospitalisierung Anzahl der zerebrovaskulären Ereignisse / Lebensqualität

Aufzeichnung der Tele-EKGs Hängt an einer Kordel um den Hals “Record” button, Andrücken während Aufzeichnung (1 min) Qualitätskontrolle: Piepston synchron zum Herzschlag Gutes EKG Quietschton schlechtes EKG Automatische Beendigung (1 min) Fetsch T et al. Eur Heart J 25:1385-94 (2004)

Archivierung/Auswertung der Tele-EKGs // Empfangscomputer überprüft ID-No + Signalqualität, speichert EKG + Zusatzinformation digital, Speichert Symptome als Sprachdatei Auswerteinheit zeigt EKG + Zusatzdaten Semi-automatische EKG-Analyse Abhören der Sprachdateien Patient zu Hause Arzt EKG und Faxnach-richten Fetsch T et al. Eur Heart J 25:1385-94 (2004)

Tele-EKG Qualität und Analyse Konversion AF zu SR

Erlaubte Begleitmedikation Antiarrhythmika Bestehende Betablockertherapie kann fortgesetzt werden Zur Frequenzkontrolle: Calciumkanal-Antagonisten (z.B.: Digitalis, Verapamil) „Recovery Medication“: Amiodaron Antihypertensive Therapie Diuretika, Calciumkanal-Antagonisten, antiadrenerge Substanzen (Zielblutdruck  140/90 mmHg für beide Gruppen) Antikoagulation Orale Antikoagulation (entsprechend den aktuellen Leitlinien; ggf. auch i.v. oder s.c.)

Nicht-Erlaubte Begleitmedikation AT1-R / ACE Inhibitoren AA Klasse I und III (außer „Recovery Medication“) b-Blocker (Neueinstellung nach Studienbeginn)

„Recovery Medication“ Amiodaron Gehäufte, schwer symptomatische AF-Episoden, die aus medizinischer Sicht einer weitergehenden antiarrhythmischen Therapie bedürfen und nicht durch eine optimierte Frequenzkontrolle behandelbar sind. Durch AF-induzierte kardiale Dekompensation trotz ausreichender Kontrolle der Herzfrequenz während AF.   Unzureichende Kontrolle der Herzfrequenz (Gefahr der Entwicklung einer Tachykardie-induzierten Kardiomyopathie) während AF trotz maximaler Dosis AV-Knoten blockierender Substanzen, so dass eine Stabilisierung des Sinusrhythmus mit Amiodaron die einzige klinische Behandlungsoption darstellt. Bei Intoleranz von AV-Knoten blockierenden Substanzen (z.B. symptomatische Hypotonie, Allergie etc.) und AF-bedingten Beschwerden.

Nachbeobachtung / Follow-up 12 Monate Tägliche, transtelefonische EKG-Übertragung durch den Patienten und EKG Auswertung innerhalb von 24 Stunden. Ambulante Nachuntersuchung nach 6 und 12 Monaten. Direkte Befragungen des Patienten durch das IKKF nach 3 und 9 Monaten. Zusätzliche Nachuntersuchung („Triggered Visit“) bei Verdacht auf persistierendes Vorhofflimmern im Tele-EKG.

17 beteiligte Institutionen als „Kern“ des Netzwerks Regionale Zentren und Projektpartner Universitätsklinikum der RWTH Aachen Deutsches Herzzentrum Bad Krozingen Vivantes Klinikum Am Urban, Berlin Universitätsklinikum Bonn Städt. Klinikum Brandenburg GmbH Medizinische Fakultät der TU Dresden Allgemeines Krankenhaus St. Georg, Hamburg Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Universitätsklinik Heidelberg Herzzentrum Leipzig GmbH Universitätsklinikum Magdeburg Universitätsklinikum Mannheim Universitätsklinik Großhadern, München Universitätsklinikum Münster (Netzwerkzentrale) Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart Biometrie Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie, Hamburg Stiftung Institut für Herzinfarktforschung, Ludwigshafen Projekt- und Datenmanagement Institut für klinisch-kardiovaskuläre Forschung GmbH (IKKF), München

Kontakt Kompetenznetz Vorhofflimmern Regionales Koordinierungszentrum Magdeburg Kompetenznetz Vorhofflimmern Universitätsklinik Magdeburg Klinik für Kardiologie, Angiologie und Pneumologie PD Dr. Andreas Goette Dr. Alessandra D‘Alessandro Tel.: 0391 / 671 5377 Fax: 0391 / 671 3202 Andreas.Goette@medizin.uni-magdeburg.de Alessandra.D‘Alessandro@medizin.uni-magdeburg.de