Gerinnungstherapie bei Vorhofflimmern Paul Kyrle Univ. Klinik f. Innere Medizin I AKH/Medizinische Universität Wien www.thrombosezentrum.at 20.4.2013

Vorhofflimmern selten bei Personen < 50 Jahre betrifft ~ 10% aller Personen > 80 Jahre mittleres Alter: 72 Jahre jeder 4. > 40 Jahre erhöht das Insultrisiko auf das 5-fache Ursache für 15% aller Insulte Morbidität und Mortalität höher als bei Schlaganfällen anderer Genese

Risikostratifizierung Vorhofflimmern Risikostratifizierung CHADS2 (US, Canada) CHA2DS2 VASc (ESC)

stroke rate at 1 yr follow-up (%) Vorhofflimmern - Risikofaktoren für Insult/systemische Embolie CHA2DS2-VASc - Score CHA2DS2-VASc criteria Score Congestive heart failure/ left ventricular dysfunction 1 Hypertension Age 75 yrs 2 Diabetes mellitus Stroke/transient ischaemic attack/TE Vascular disease (prior myocardial infarction, peripheral artery disease or aortic plaque) Age 65–74 yrs Sex category (i.e. female gender) Total score Patients stroke rate at 1 yr follow-up (%) 6369 0.8 1 8203 2.0 2 12771 3.7 3 17371 5.9 4 13887 9.27 5 8942 15.3 6 4244 19.7 7 1420 21.5 8 285 22.4 9 46 23.6 ESC Guidelines, Eur Heart J 2012

ESC Guidelines, Eur Heart J 2012

ESC Guidelines 2012

VKA und Vorhofflimmern Effektive Schlaganfallprävention, aber …

Wie viele Patienten werden behandelt? Indizierter Einsatz von Warfarin (%) Gesamteinsatz = 55% Alter (Jahre) 100 <55 80 60 40 20 55–64 65–74 75–84 85 44% 58% 61% 57% 35% Go A et al. Ann Intern Med 1999;131:927–34 8

Wie lange nehmen die Patienten VKA? Glader, Stroke 2010;41:397–401

Wie lange sind die Patienten im therapeutischen INR-Bereich? 35% 34% 30% 65% 66% 70% (1) Eichinger (2012), (2) RE-LY (NEJM 2009), (3) Watzke (Thromb Res 2002)

Features of new anticoagulants Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Brand name Xarelto Pradaxa Eliquis Target Xa thrombin Molecular weight (D) 436 628 460 Prodrug No Yes Bioavailability (%) >80 6 ~ 50 Time to peak (h) 3 2 Half life (h) 9 12-17 9-14 Renal excretion (%) 33 80 25

ESC Guidelines, Eur Heart J 2012

New oral anticoagulants New oral anticoagulants in atrial fibrillation New oral anticoagulants RE-LY Connolly NEJM 2009 ROCKET-AF Patel NEJM 2011 ARISTOTLE Granger NEJM 2011 Patients, n 18 113 14 264 18 201 Substance Dabigatran 2 x 150 mg 2 x 110 mg Rivaroxaban 1 x 20 mg (1 x 15 mg) Apixaban 2 x 5 mg (2 x 2.5 mg) Control Warfarin INR 2-3

Stroke/systemic embolism New oral anticoagulants in atrial fibrillation Stroke/systemic embolism RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE

Stroke/systemic embolism New oral anticoagulants in atrial fibrillation Stroke/systemic embolism Event rate %/yr HR Dabi 110 1.53 0.91 Dabi 150 1.11 0.66 W 1.69 1 Riva (PP/ITT) 1.7/2.2 0.79/0.88 W (PP/ITT) 2.1/2.4 Api 1.27 0.79 1.6

Ischemic stroke New oral anticoagulants in atrial fibrillation Event rate %/yr HR Dabi 110 1.34 1.11 Dabi 150 0.92 0.76 W 1.20 1 Riva 0.94 1.42 Api 0.97 1.05

Hämorrhagische Insulte RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Hämorrhagische Insulte RR 0.31 (95% CI: 0.17-0.56) RR 0.26 (95% CI: 0.14-0.49) Ereignisse -69% -74% * * * p<0.001 vs. Warfarin Connolly, N Engl J Med 2009

Intrakranielle Blutungen RE-LY - Dabigatran vs. Warfarin bei Vorhofflimmern Intrakranielle Blutungen Warfarin D 2x110 mg D 2x150 mg 0.02 RRR 60% RRR 69% Cumulative hazard rates 0.01 RR 0.40 (95% CI: 0.3–0.6) RR 0.31 (95% CI: 0.2–0.5) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Jahre Connolly, N Engl J Med 2009

Hemorrhagic stroke New oral anticoagulants in atrial fibrillation Event rate %/yr HR Dabi 110 0.12 0.31 Dabi 150 0.10 0.26 W 0.38 1 Riva 0.59 0.44 Api 0.24 0.51 0.47

Non-CNS systemic embolism New oral anticoagulants in atrial fibrillation Non-CNS systemic embolism Event rate %/yr HR Dabi 110 - Dabi 150 W Riva 0.04 0.23 0.19 1 Api 0.09 0.7 0.10

Death of any cause New oral anticoagulants in atrial fibrillation Event rate %/yr HR Dabi 110 3.75 0.91 Dabi 150 3.64 0.85 W 4.13 1 Riva 2.95 3.53 Api 3.52 0.89 3.94

Major bleeding New oral anticoagulants in atrial fibrillation Event rate %/yr HR Dabi 110 2.71 0.8 Dabi 150 3.11 0.93 W 3.36 1 Riva 5.55 1.04 5.42 Api 2.13 0.69 3.09

Intracranial bleeding New oral anticoagulants in atrial fibrillation Intracranial bleeding Event rate %/yr HR Dabi 110 0.23 0.31 Dabi 150 0.30 0.40 W 0.74 1 Riva 0.77 1.18 Api 0.33 0.42 0.80

Myocardial infarction New oral anticoagulants in atrial fibrillation Myocardial infarction Event rate %/yr HR Dabi 110 0.72 1.35 Dabi 150 0.74 1.38 W 0.53 1 Riva 0.91 0.81 1.12 Api 0.88 0.61

Gastrointestinal bleeding New oral anticoagulants in atrial fibrillation Gastrointestinal bleeding Event rate %/yr HR Dabi 110 1.12 1.1 Dabi 150 1.51 1.5 W 1.02 1 Riva 3.15 2.16 Api 0.76 0.89 0.86

Pradaxa: Zulassung bei Vorhofflimmern Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern Pradaxa: Zulassung bei Vorhofflimmern Alle Patienten, die die RE-LY-Kriterien erfüllen Nicht-valvuläres VHFL und Z. n. Schlaganfall, TIA oder systemischer Embolie oder Linksventrikuläre Auswurffraktion < 40% oder Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA II) oder Alter > 75 Jahre oder Alter > 65 Jahre + DM, KHK oder art. Hypertonie There are 2 important consequences of recurrent venous thromboembolism. One complication is the development of the post-thrombotic syndrome, or worsening of an preexisting PTS if venous thrombosis occurs in the same leg. The PTS is often associated with serious consequences for patient, such as life-style alterations, loss of work or frequent hospitalizations. It also results in a considerable increase in health costs. Much more important, 5 to 10 percent of the patients with recurrent thrombosis die from pulmonary embolism. Therfore, prevention of recurrent VTE is of utmost clinical importance. 26

Xarelto: Zulassung bei Vorhofflimmern Neue Antikoagulantien bei Vorhofflimmern Xarelto: Zulassung bei Vorhofflimmern Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie Kongestiver Herzinsuffizienz Hypertonie Alter ab 75 Jahren Diabetes mellitus Schlaganfall oder TIA in der Anamnese There are 2 important consequences of recurrent venous thromboembolism. One complication is the development of the post-thrombotic syndrome, or worsening of an preexisting PTS if venous thrombosis occurs in the same leg. The PTS is often associated with serious consequences for patient, such as life-style alterations, loss of work or frequent hospitalizations. It also results in a considerable increase in health costs. Much more important, 5 to 10 percent of the patients with recurrent thrombosis die from pulmonary embolism. Therfore, prevention of recurrent VTE is of utmost clinical importance. 27

Wie wird umgestellt? INR < 2: NOAKs sofort VHFL – neue Antikoagulantien Wie wird umgestellt? INR < 2: NOAKs sofort INR > 2: VKA absetzen  kurzfristige INR-Ko  NOAKs , wenn INR < 2 There are 2 important consequences of recurrent venous thromboembolism. One complication is the development of the post-thrombotic syndrome, or worsening of an preexisting PTS if venous thrombosis occurs in the same leg. The PTS is often associated with serious consequences for patient, such as life-style alterations, loss of work or frequent hospitalizations. It also results in a considerable increase in health costs. Much more important, 5 to 10 percent of the patients with recurrent thrombosis die from pulmonary embolism. Therfore, prevention of recurrent VTE is of utmost clinical importance. 28

Welche Dosis soll verwendet werden? VHFL - Dabigatran Welche Dosis soll verwendet werden? < 80 Jahre: 2 x 150 mg/Tag There are 2 important consequences of recurrent venous thromboembolism. One complication is the development of the post-thrombotic syndrome, or worsening of an preexisting PTS if venous thrombosis occurs in the same leg. The PTS is often associated with serious consequences for patient, such as life-style alterations, loss of work or frequent hospitalizations. It also results in a considerable increase in health costs. Much more important, 5 to 10 percent of the patients with recurrent thrombosis die from pulmonary embolism. Therfore, prevention of recurrent VTE is of utmost clinical importance. 29

Welche Dosis soll verwendet werden? VHFL - Dabigatran Welche Dosis soll verwendet werden? 2 x 110 mg/Tag ist empfohlen Patienten > 80 Jahre Verapamil (Isoptin®) als Begleitmedikation   2 x 110 mg/Tag ist zu erwägen Patienten zwischen 75 und 80 Jahren mit erhöhtem Blutungs- und niedrigem Thromboembolierisiko Patienten mit hohem Blutungsrisiko und beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min) Patienten mit Gastritis, Ösophagitis oder gastro-ösophagealem Reflux 30 30

Welche Dosis soll verwendet werden? VHFL - Rivaroxaban Welche Dosis soll verwendet werden? Kreatinin Clearance > 50 ml/min: 20 mg 1 x tgl. Kreatinin Clearance < 50 ml/min: 15 mg 1 x tgl. There are 2 important consequences of recurrent venous thromboembolism. One complication is the development of the post-thrombotic syndrome, or worsening of an preexisting PTS if venous thrombosis occurs in the same leg. The PTS is often associated with serious consequences for patient, such as life-style alterations, loss of work or frequent hospitalizations. It also results in a considerable increase in health costs. Much more important, 5 to 10 percent of the patients with recurrent thrombosis die from pulmonary embolism. Therfore, prevention of recurrent VTE is of utmost clinical importance. 31

Renal function (Cockroft-Gault) Neue Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern Renal function (Cockroft-Gault) 32

Renal function (Cockroft-Gault) Neue Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern Renal function (Cockroft-Gault) 86 48 kg 1.2 CCr = 25.5 ml/min 33

Sind Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu erwarten? VHFL - Dabigatran Sind Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu erwarten? Das Wetter wird schlechter, die Stimmung trüber. Muss ja nicht sein. Gegen Herbstdepressionen ist ein Kraut gewachsen. Johanniskraut. There are 2 important consequences of recurrent venous thromboembolism. One complication is the development of the post-thrombotic syndrome, or worsening of an preexisting PTS if venous thrombosis occurs in the same leg. The PTS is often associated with serious consequences for patient, such as life-style alterations, loss of work or frequent hospitalizations. It also results in a considerable increase in health costs. Much more important, 5 to 10 percent of the patients with recurrent thrombosis die from pulmonary embolism. Therfore, prevention of recurrent VTE is of utmost clinical importance. 34

Zeitpunkt für das Absetzen von Dabigatran VHFL – Dabigatran Wann kann operiert werden (elektiv)? Nierenfunktion (CrCl in ml/min) Geschätzte Halbwertszeit (Stunden) Zeitpunkt für das Absetzen von Dabigatran Hohes Blutungsrisiko oder größerer Eingriff Standardrisiko ≥ 80 ca. 13 2 Tage vorher 24 Stunden vorher ≥ 50 bis < 80 ca. 15 2‑3 Tage vorher 1‑2 Tage vorher ≥ 30 bis < 50 ca. 18 4 Tage vorher 2‑3 Tage vorher (> 48 Stunden) 35

Zeitpunkt für das Absetzen von Dabigatran VHFL – Dabigatran Wann kann operiert werden (elektiv)? Nierenfunktion (CrCl in ml/min) Geschätzte Halbwertszeit (Stunden) Zeitpunkt für das Absetzen von Dabigatran Hohes Blutungsrisiko oder größerer Eingriff Standardrisiko ≥ 80 ca. 13 2 Tage vorher 24 Stunden vorher ≥ 50 bis < 80 ca. 15 2‑3 Tage vorher 1‑2 Tage vorher ≥ 30 bis < 50 ca. 18 4 Tage vorher 2‑3 Tage vorher (> 48 Stunden) 36

Präoperatives Vorgehen bei Rivaroxaban (persönl. Einschätzung) Absetzen 24 h vor Eingriff Erhöhtes Blutungsrisiko Op. an kritischen Organen Entscheidung abhängig vom Thromboserisiko des Patienten und der Op. Absetzen > 48 h vor Eingriff

Überbrückung mit Heparin? Neuen oralen Antikoagulanzien Überbrückung mit Heparin? Nein!

Was ist bei einer Blutung zu tun? VHFL – neue Antikoagulantien Was ist bei einer Blutung zu tun? There are 2 important consequences of recurrent venous thromboembolism. One complication is the development of the post-thrombotic syndrome, or worsening of an preexisting PTS if venous thrombosis occurs in the same leg. The PTS is often associated with serious consequences for patient, such as life-style alterations, loss of work or frequent hospitalizations. It also results in a considerable increase in health costs. Much more important, 5 to 10 percent of the patients with recurrent thrombosis die from pulmonary embolism. Therfore, prevention of recurrent VTE is of utmost clinical importance. 39