Gastrointestinaler Stromatumor (GIST) Grundlagen und pathologische Diagnostik Wolfram Jochum Institut für Pathologie Kantonsspital St.Gallen wolfram.jochum@kssg.ch

Gastrointestinaler Stromatumor Mesenchymaler Tumor, der von den Cajal-Zellen des GI-Trakts ausgeht Lokalisation: Meistens im Magen (50-60%), weniger häufig im Dünndarm (20-30%), selten in Kolon/Rektum (5-10%), sehr selten im Ösophagus oder primär im Omentum Alter: Median 60-65 Jahre Geschlechtsverteilung: M ~ F Klinik: Polyp (Zufallsbefund), Blutung, mechanischer Ileus

Gastrointestinaler Stromatumor Pathologie Spindelzellig (70%) Epitheloid (20%) Gemischt (10%) B2005.21925

Gastrointestinaler Stromatumor Pathologie Marker Häufigkeit KIT (CD117) (membranständig, zytoplasmatisch, perinukleär punktförmig) 97% DOG1 (Anoctamin-1) CD34 60-70% SMA 30-40% S100 5% Desmin 1-2% DD: andere mesenchymale Tumoren des GI-Trakts (Leiomyom, Leiomyosarkom, Schwannom, etc.)

Gastrointestinaler Stromatumor Biologisches Verhalten Variabel In 10-20% bereits bei Diagnosestellung Metastasen (Bauchraum, Leber) Selten Lymphknoten-Metastasen (1%) und Ausbreitung über den Bauchraum hinaus Risikostratifizierung anhand von klinischen-morphologischen Prognosefaktoren

Gastrointestinaler Stromatumor Risikostratifizierung gemäss NIH Konsensus Kriterien (2002) Risikogruppe für Rezidiv/Metastasierung Tumorgrösse (cm) Mitotische Aktivität (Mitosen/50 HPF *) Rezidivfreies Überleben (10 Jahre) Sehr niedrig < 2 < 5 98.3 % Niedrig 2–5 88.2 % Intermediär 6–10 79.8 % 5–10 Hoch > 5 30.8 % > 10 Jede Mitoserate Jede Grösse * Keine Definition der Grösse eines HPF Fletcher CD et al. Hum Pathol 33: 459-465 (2002) Joensuu H et al. Lancet Oncol 13:265-274 (2012) Joensuu H. Nat Rev Clin Oncol 9:351-358 (2012)

Gastrointestinaler Stromatumor Risikostratifizierung gemäss AFIP Kriterien (2006) Parameter Risiko für progressive Erkrankung/Metastasierung Risiko-gruppe Tumorgrösse (cm) Mitosen pro 50 HPF Magen Duodenum Jejunum, Ileum Rektum 1 ≤ 2 ≤ 5 Kein (0%) 2 > 2 ≤ 5 Sehr niedrig (1,9%) Niedrig (8,3%) (4,3%) (8,5%) 3a > 5 ≤ 10 (3,6%) Hoch (34%) Intermediär (24%) (57%) 3b > 10 (12%) (52%) 4 > 5 ? (50%) (54%) 5 (16%) (73%) 6a (55%) (86%) (85%) (71%) 6b (Hoch) 86% (90%) Miettinen M, Lasota J. Sem Diagn Pathol 23:70-83 (2006)

Gastrointestinaler Stromatumor Pathogenese KIT Mutation (~85%) oder PDGFRA Mutation (~5%) BRAF (1%) Funktionsverlust des SDH Komplex (Magen-GIST) Konstitutive Tyrosinkinase- Aktivierung Weitere genetische Veränderungen Verlust von Chr. 22q, 1p (NF2), 9p, 11p

Gastrointestinaler Stromatumor KIT/PDGFRA Mutationen Gen Domäne Exon* Häufigkeit Prädiktive Bedeutung KIT EC 8 <<1% 9 10% Partielle Imatinib-Resistenz (Dosissteigerung) JM 11 70% Imatinib-Sensitivität TK1 13 1% Sekundäre Imatinib-Resistenz TK2 17 Non-D816V: Imatinib-Sensitivität D816V: Imatinib-Resistenz PDGFRA 12 14 <1% 18 5% Non-D842V: Imatinib-Sensitivität D842V: Imatinib-Resistenz * Mutationstypen: Substitution, Deletion/Insertion, Duplikation Miettinen M, Lasota J. Gastroenterol Clin N Am 42: 399-415 (2013)

Gastrointestinaler Stromatumor KIT Mutationen und Medikamenten-Sensitivität Sunitinib (SU), Sorafenib (SOR), Nilotinib (NIL), Dasatinib, Regorafenib, etc. Corless CL et al. Nat Rev Cancer 11:865-878 (2011)

Gastrointestinaler Stromatumor Molekulare Diagnostik Zielsetzung: Nachweis der häufigsten KIT/PDGFRA Mutationen assoziiert mit Imatinib-Sensitivität/Resistenz H&E gefärbter Schnitt und Paraffinblock mit Tumorgewebe DNA-Extraktion aus Tumorzellen PCR basierte Amplifikation des sog. «GIST Panels» KIT Exon 9/11, PDGFRA Exon 18 Sequenzierung (Sanger) der PCR Produkte Sequenzanalyse mit Datenbankvergleich (Ensembl, COSMIC) Annotation der Sequenzvariante gemäss HGVS Regeln

Gastrointestinaler Stromatumor Molekulare Diagnostik 74-jährige Frau mit Anämie, endoskopisch gestielter Tumor im Magenkorpus Mutation in KIT Exon 11 Punktmutation c.1669T>A Substitution p.W557R Assoziiert mit Imatinib-Sensitivität B2011.56335 CD117+, DOG1+ Dm: 9 cm Mitosen: 5/50 HPF C2011.738

Gastrointestinaler Stromatumor Pathologische Diagnostik Am Biopsiematerial: Etablierung einer definitiven Diagnose Am Resektat: Risikostratifizierung, TNM-Stadium Nachweis von KIT/PDGFRA Mutationen hinsichtlich Imatinib-Sensitivität/Resistenz und biologischem Verhalten (auch an archiviertem Paraffin- eingebettetem Material möglich !)

Gastrointestinaler Stromatumor Imatinib-Resistenz Primär Sekundär Ca. 15% der GIST KIT Exon 9 Mutationen (partielle Resistenz) KIT Exon 13/17 Mutationen PDGFRA Exon 18 Mutationen (D842V, D842Y) Fast immer im Verlauf einer Imatinib-Therapie (im Median nach 18-24 Monaten) Resistenzmechanismen: meistens sekundäre KIT Mutationen in Exon 13, 14, 17 oder 18, KIT oder PDGFRA Amplifikation, etc. Verschiedene Resistenzmechanismen in unterschiedlichen GIST Manifestationen