Pathophysiologie des Morbus Rendu-Osler Neue Einblicke in das TGF--Signalling Tobias Schäfer, Nephrologie, Inselspital Bern 23.06.2004
Steckbrief M. Osler autosomal-dominante Erkrankung Selten (?) (1:40.000 – 1:2.500) Arterio-venöse Malformationen Leitsymptom: rez. Epistaxis
Curaçao-Kriterien Epistaxis: spontanes, remittierendes Nasenbluten Teleangiektasien: multiple, v.a. Lippen, Mundhöhle, Finger, Nase Viszerale Läsionen: GIT-Teleangiektasien, pulmonale, hepatische, zerebrale und spinale AVM positive Familienanamnese: Verwandte 1. Grades mit HHT nach diesen Kriterien Die Diagnose des HHT ist definitiv mit 3 erfüllten Kriterien, möglich mit 2 Kriterien und unwahrscheinlich mit weniger als 2 Kriterien. Shovlin et.al. Am J Med Gen 91:66-67 (2000)
Eine Erkrankung... ...viele Mutationen HHT 1 9q33-34 Endoglin HHT 2 ALK-1 Andere Genorte PAVM 30-41% PAVM 0-14% ...viele Mutationen
Unvollständige Penetranz asymptomatische Carrier (v.a. HHT 2) unterschiedliche Ausprägung und Prädilektonsstellen in der selben Familie unbekannte Modifier-Gene Mausmodelle Homozygote Mäuse nicht lebensfähig, von heterozygoten 202 Mäusen nur 59 HHT
Bourdeau, A (2000) Trends Cardiovasc Med 10:279–285. A: End +/- HHT C57BL/6: Ohrteleangiektasie B: End +/- HHT C57BL/6 backcross N2: raues Fell, Blutungen aus Nase und Ohren C: End +/- 129/Ola: kurzer Schwanz aufgrund Blutungen aus Teleangiektasien D: End +/- HHT 57BL/6 intercross: Ptosis, Lähmungen => Schlaganafall aufgrund subarachnoidaler Blutung Bourdeau, A (2000) Trends Cardiovasc Med 10:279–285.
TGF-Signalling Zytokine: TGFbeta , activine, bone morphogentic proteins (BMP); zelluläre Funktion: Prolifertion, Apoptosis, Migration, Differenzierung... Heteroomere Komplexe durch Ligandbindung aus Rezepor Typ I (7 bekannt) und II (5 bekannt). II phosphoryliert I. Smad-Proteine downstream => Bindung direkt oder über Partner an die DNA => Transkriptionsfaktoren Typ III: kurze Zytoplasmatische Domäne, keine Signalling Domain; Erleichtert die Bindung von TGFbeta 1,2,3 an den TbetaRII. Beispiel: Endoglin (highly restricted to endothelium). => erklärt Überleben der patienten; ALK-1: phosphoryliert BMP-Smads 2 und 3
Endoglin Dominant-negativ: verkürztes Protein interagiert mit TGF oder TGFR => Störung des Signalling mutierte Proteine werden nur intrazellulär gefunden und können nicht mit TGF interagieren aber: 1 Mutation (GC Exon 11) mit dominant-negativer Wirkung beschrieben (Lux 2000) Haploinsuffizienz: 50% Reduktion des oberflächlichen Proteins, gilt für die meisten Mutationen (favorisiertes Modell, Bourdeau 2000) Second Hit: könnte Prädilektionsstellen (Gesicht) erklären Reduzierte Endoglin-Expression in normalem Endothel ALK-1 am ehesten Haploinsuffizienz
Viszerale Läsionen 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Pulmonale AVMs: rechts-links-shunts => Hypoxämie, keine Filterung (Emboli ins Zerebrum), fragile Gefässe: Hämorrhagien; Tx: transkatheter-Embolisation, „Endokarditis“-Prophylaxe gegen Brain Abszesses; Screening: Imaging oder funktional 50% asymptomatisch, 50% Dyspnoe, 14% Thoraxschmerzen, Hämoptysen, 30% Zyanose (Hypxämie) Leber: high output-Herzversagen, portale Hypertension, hepatische Enzephalopathie // keine Embolisation, da fatale Lebernekrose => Moratorium in USA, nur bei Leber-Tx im Hintergrund Zerebral: Aneurysmen oder Angiome: Kopfschmerzen, Epilepsien, Ischämie durch Steal-Effekt, fatale Hämorrhagien; ev. MRI als Screening (Nordamerika ja, Europa nein) 1 doppelblinde, randomisierte Studie: 50 ug Ethinylestradiol und 1m g Norethisteron Abdalla SA et. al. J Med Genet 2003;40:494–502
Viszerale Läsionen 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Pulmonale AVMs: rechts-links-shunts => Hypoxämie, keine Filterung (Emboli ins Zerebrum), fragile Gefässe: Hämorrhagien; Tx: transkatheter-Embolisation, „Endokarditis“-Prophylaxe gegen Brain Abszesses; Screening: Imaging oder funktional 50% asymptomatisch, 50% Dyspnoe, 14% Thoraxschmerzen, Hämoptysen, 30% Zyanose (Hypxämie) 1 doppelblinde, randomisierte Studie: 50 ug Ethinylestradiol und 1m g Norethisteron Moussouttas M (2000). Neurology 55:959-964
Viszerale Läsionen 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Pulmonale AVMs: rechts-links-shunts => Hypoxämie, keine Filterung (Emboli ins Zerebrum), fragile Gefässe: Hämorrhagien; Tx: transkatheter-Embolisation, „Endokarditis“-Prophylaxe gegen Brain Abszesses; Screening: Imaging oder funktional 50% asymptomatisch, 50% Dyspnoe, 14% Thoraxschmerzen, Hämoptysen, 30% Zyanose (Hypxämie) 1 doppelblinde, randomisierte Studie: 50 ug Ethinylestradiol und 1m g Norethisteron Begbie ME (2003). Postgrad Med J 79:18-24.
Viszerale Läsionen 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Pulmonale AVMs: rechts-links-shunts => Hypoxämie, keine Filterung (Emboli ins Zerebrum), fragile Gefässe: Hämorrhagien; Tx: transkatheter-Embolisation, „Endokarditis“-Prophylaxe gegen Brain Abszesses; Screening: Imaging oder funktional 50% asymptomatisch, 50% Dyspnoe, 14% Thoraxschmerzen, Hämoptysen, 30% Zyanose (Hypxämie) 1 doppelblinde, randomisierte Studie: 50 ug Ethinylestradiol und 1m g Norethisteron Moussouttas M (2000). Neurology 55:959-964
Viszerale Läsionen 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Pulmonale AVMs: rechts-links-shunts => Hypoxämie, keine Filterung (Emboli ins Zerebrum), fragile Gefässe: Hämorrhagien; Tx: transkatheter-Embolisation, „Endokarditis“-Prophylaxe gegen Brain Abszesses; Screening: Imaging oder funktional 50% asymptomatisch, 50% Dyspnoe, 14% Thoraxschmerzen, Hämoptysen, 30% Zyanose (Hypxämie) Leber: high output-Herzversagen, portale Hypertension, hepatische Enzephalopathie // keine Embolisation, da fatale Lebernekrose => Moratorium in USA, nur bei Leber-Tx im Hintergrund Zerebral: Aneurysmen oder Angiome: Kopfschmerzen, Epilepsien, Ischämie durch Steal-Effekt, fatale Hämorrhagien; ev. MRI als Screening (Nordamerika ja, Europa nein) 1 doppelblinde, randomisierte Studie: 50 ug Ethinylestradiol und 1m g Norethisteron Gelsthoff UW 2002. HNO 50:114-128
Viszerale Läsionen 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Pulmonale AVMs: rechts-links-shunts => Hypoxämie, keine Filterung (Emboli ins Zerebrum), fragile Gefässe: Hämorrhagien; Tx: transkatheter-Embolisation, „Endokarditis“-Prophylaxe gegen Brain Abszesses; Screening: Imaging oder funktional 50% asymptomatisch, 50% Dyspnoe, 14% Thoraxschmerzen, Hämoptysen, 30% Zyanose (Hypxämie) Leber: high output-Herzversagen, portale Hypertension, hepatische Enzephalopathie // keine Embolisation, da fatale Lebernekrose => Moratorium in USA, nur bei Leber-Tx im Hintergrund Zerebral: Aneurysmen oder Angiome: Kopfschmerzen, Epilepsien, Ischämie durch Steal-Effekt, fatale Hämorrhagien; ev. MRI als Screening (Nordamerika ja, Europa nein) 1 doppelblinde, randomisierte Studie: 50 ug Ethinylestradiol und 1m g Norethisteron Gelsthoff UW 2002. HNO 50:114-128
Viszerale Läsionen 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Zerebral: Aneurysmen oder Angiome: Kopfschmerzen, Epilepsien, Ischämie durch Steal-Effekt, fatale Hämorrhagien; ev. MRI als Screening (Nordamerika ja, Europa nein) 1 doppelblinde, randomisierte Studie: 50 ug Ethinylestradiol und 1m g Norethisteron Begbie ME (2003). Postgrad Med J 79:18-24.
Viszerale Läsionen 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMs 1% spinale AVMs Pulmonale AVMs: rechts-links-shunts => Hypoxämie, keine Filterung (Emboli ins Zerebrum), fragile Gefässe: Hämorrhagien; Tx: transkatheter-Embolisation, „Endokarditis“-Prophylaxe gegen Brain Abszesses; Screening: Imaging oder funktional 50% asymptomatisch, 50% Dyspnoe, 14% Thoraxschmerzen, Hämoptysen, 30% Zyanose (Hypxämie) Leber: high output-Herzversagen, portale Hypertension, hepatische Enzephalopathie // keine Embolisation, da fatale Lebernekrose => Moratorium in USA, nur bei Leber-Tx im Hintergrund Zerebral: Aneurysmen oder Angiome: Kopfschmerzen, Epilepsien, Ischämie durch Steal-Effekt, fatale Hämorrhagien; ev. MRI als Screening (Nordamerika ja, Europa nein) 1 doppelblinde, randomisierte Studie: 50 ug Ethinylestradiol und 1m g Norethisteron
Erkrankungen im TGFR-Komplex PPH selten, fatal; sporadisch oder ad (6%), Mutation B;PRII über Smad 1, 5, 8 => Familien mit HHT und pulmonaler Hypertonie (dilatierte Blutgefaesse, AVMs, Okklusion kleiner Arterien wie bei PPH; Interaktion von ALKI? Eng C. (2001) Nature Genetics 28:105-107.
Vortrag online unter http://www.medicle.org
Viszerale Läsionen 30% pulmonale AVMs 30% hepatische AVMs 15% gastointestinale Blutungen 10% zerebrale AVMS 1% spinale AVMs Pulmonale AVMs: rechts-links-shunts => Hypoxämie, keine Filterung (Emboli ins Zerebrum), fragile Gefässe: Hämorrhagien; Tx: transkatheter-Embolisation, „Endokarditis“-Prophylaxe gegen Brain Abszesses; Screening: Imaging oder funktional 50% asymptomatisch, 50% Dyspnoe, 14% Thoraxschmerzen, Hämoptysen, 30% Zyanose (Hypxämie) Leber: high output-Herzversagen, portale Hypertension, hepatische Enzephalopathie // keine Embolisation, da fatale Lebernekrose => Moratorium in USA, nur bei Leber-Tx im Hintergrund Zerebral: Aneurysmen oder Angiome: Kopfschmerzen, Epilepsien, Ischämie durch Steal-Effekt, fatale Hämorrhagien; ev. MRI als Screening (Nordamerika ja, Europa nein) 1 doppelblinde, randomisierte Studie: 50 ug Ethinylestradiol und 1m g Norethisteron Abdalla SA et. al. J Med Genet 2003;40:494–502 Begbie ME (2003). Postgrad Med J 79:18-24.