Kolorektales Karzinom (Darmkrebs) FRÜHERKENNUNG, DIAGNOSE, THERAPIE, NACHSORGE bearbeitet von: Prof. Dr. J. F. Riemann1) Priv.- Doz. Dr. A. Eickhoff 2) 1) Gastro-Liga und Stiftung LebensBlicke, ehem. Direktor der Medizinischen Klinik C, Klinikum Ludwigshafen gGmbH 2) Medizinische Klinik II, Klinikum Hanau gGmbH

DARMKREBS FRÜHERKENNUNG

Krebsneuerkrankungen in Deutschland im Jahr 2008 Robert-Koch-Institut 2008 Männer Prozent Prostata 25,4 Darm 16,2 Lunge 14,3 Harnblase 9,3 Magen 4,8 Niere 4,7 Mund u. Rachen 3,3 Frauen Prozent Brust 27,8 Darm 17,5 Lunge 6,4 Gebärmutterkörper 5,7 Eierstock 4,7 Haut 4,1 Magen 3,8

DARMKREBS HINTERGRUND Darmkrebs ist zweithäufigste Krebstodesursache in Deutschland Ca. 26.000 Menschen sterben jährlich an den Folgen des Darmkrebses Ca. 73.000 Personen erkranken alleine in Deutschland jährlich neu an Darmkrebs Lebenszeitrisiko für die Entwicklung eines KRK: 6-7%

DARMKREBS- PRIMÄRPRÄVENTION WAS SIE TUN KÖNNEN Ernährung: 30-35g Ballaststoffe pro Tag von verschiedenen Nahrungsmitteln (5 Portionen Obst und Gemüse) Fett, rotes Fleisch und Alkohol reduzieren Lebensstiländerung: Nikotinkarenz körperliche Aktivität erhöhen (30-60 Min. moderate Bewegung pro Tag) Normalgewicht anstreben (BMI < 25) Teilnahme an Vorsorgeuntersuchungen

DARMKREBS - PRIMÄRPRÄVENTION Effekt von Mikronährstoffen und Medikamenten noch nicht eindeutig belegt Diskutierte Ansätze: Calcium Folsäure Aspirin / NSAR Östrogene Ursodeoxycholsäure Phytopharmaka Antioxydantien Derzeit keine Empfehlungen! S3-Leitline KRK 2008

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG KARZINOGENESE ChromosomenInstabilitäts-Pathway leichte Dysplasie mittelschw. Dysplasie schwere Dysplasie Normal Karzinom

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG CIN Pathway Chung et al Gastroenterology 2010

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG Serrated-Pathway Leggett et al Gastroenterology 2010

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG Mikrosatelliteninstabilität (MSI) Normales Epithel MLH1, MSH2, MSH6, MSH3, PMS1, PMS2 MSI Adenom TGFRBR2 IGFIIR Bax, MBD4, E2F4, TCF-4 Hypermethylierung MSI Karzinom Boland et al Gastroenterology 2010

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG HEILUNGSCHANCE Die Überlebenswahrscheinlichkeit bei Dickdarmkrebs ist stadienabhängig Wird der Krebs im ersten Stadium erkannt, besteht eine Heilungschance von über 90%

DARMKREBS RISIKOVERTEILUNG Sporadisch 74 % Pos. Familienanamnese 17,5 % Hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis (HNPCC) 5 % Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP) 1% Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) 1 % Diabetes mellitus Typ 2 1,5%

DARMKREBS Lebenszeitrisiko Jasperson et al. Gastroenterology 2010

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG MASSNAHMEN – ASYMPTOMATISCHE BEVÖLKERUNG Früherkennungsmaßnahmen (mit Evidenzgrad): jährlicher Okkultbluttest (gFOBT) ab 50 (iFOBT in Vorb.) (Grad der Empfehlung: A, Evidenz: Ia) seit Oktober 2002: Vorsorgekoloskopie ab vollendetem 55. Lebensjahr von Krankenkassen zugelassen, Wiederholung nach 10 Jahren (Grad der Empfehlung: A/B, Evidenz: II-2) Neuere Screening- Untersuchungen im Serum noch nicht hinreichend evaluiert (z.B. Septin 9 DNA methylation assay) Öffentlichkeitsarbeit und Aufklärung von Bevölkerung und ärztlichen Kollegen DGVS Leitlinie: Z Gastroenterol 2008

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG OKKULTBLUTTESTUNG (FOBT) VORTEILE: ubiquitär verfügbar einfach in der Durchführung preiswert signifikante Reduktion der Inzidenz NACHTEILE: Sensitivität max. 50%, Spezifität 90% (Verbesserung durch immunologische Stuhltestes ( iFOBT ) inzwischen belegt)

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG IMMUNOLOGISCHE FOBT (iFOBT) Sensitivität >gFOBT (Karzinom, Adenom) In anderen Ländern bereits Standard (Japan) Spezifität abhängig vom Cut-off Nicht blutenden Läsionen werden nicht erkannt Höherer Preis (15€ vs. 5€) Erforderliche Anzahl von untersuchten Stuhlproben? Tests verschiedener Anbieter vergleichbar? Dezentrale Auswertung = zentrale Auswertung?

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG KOLOSKOPIE VORTEILE: Kolon komplett einsehbar Biopsie und Polypektomie möglich höchste Sensitivität und Spezifität NACHTEILE: invasiv (geringe) Komplikationsrate komplette Darmreinigung nötig noch keine allgemeine Akzeptanz

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG INNOVATIVE SCREENINGVERFAHREN Ziel: Erhöhung der Teilnahme am Screening durch Erweiterung der Angebotspalette Kolon- Kapsel (CT – Strahlenexposition?! )- /MR- Kolonographie (noch experimentell) Neuere Endoskopie- Systeme: z.B. selbst navigierend Kolon- Kapsel CT- Kolonographie

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG SCREENING VON RISIKOPATIENTEN Verwandte 1. Grades eines Pat. mit KRK: Koloskopie 10 Jahre vor dem Erstdiagnose-Alter des Indexpatienten; bei Auftreten des Karzinoms vor dem 60. Lj. Koloskopie der Verwandten spätestens ab dem 40. Lj. HNPCC ( Lynch-Syndrom ) (Amsterdam/Bethesda-Kriterien): MSI in KRK Gewebe suchen bei Indexpat., erste genetische Beratung bei Risikopersonen mit 18. Jahren Koloskopie Screening ab 25 Lj. jährlich FAP: APC-Gen bei 80 – 100 % positiv Koloskopie bei Trägern des APC-Gens, Sigmoidoskopie bei Kindern ab 10. Lj. Jährlich, Augenhintergrund

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG AKZEPTANZ TEILNAHME AN KREBSFRÜHERKENNUNGS- MASSNAHMEN (FOBT) IN DEUTSCHLAND IM JAHR 2002 Männer: ca. 17% Frauen: ca. 34% TEILNAHME AN VORSORGE-KOLOSKOPIE SEIT 10/2002 Bis 2009 ca. 4,5 Mio. Untersuchungen ca. 15-17% der Anspruchsberechtigten

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG NEUE STRATEGIEN Was wurde erreicht ? (Stand 2010) TEILNAHME AN VORSORGE-KOLOSKOPIE SEIT 10/2002 Bis 2009 ca. 4,5 Mio. Untersuchungen ca. 15-17% der Anspruchsberechtigten „opportunistisches Screening“ 98.734 Darmkrebsfälle verhindert 47.168 Erkrankungen frühzeitig erkannt Ziel: „Nationaler Krebsplan“: organisiertes Einladungsverfahren Brenner et al.; Deutsches Ärzteblatt 2010

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG ZIELE ZUR VERBESSERUNG DER ERGEBNISQUALITÄT Teilnahmerate mind. 45% (Ziel 70-75%) Dokumentation und Auswertung der Screeningergebnisse erforderlich Untersuchungsqualität: Komplette Koloskopie in >90% Erfassung der Detektionsrate relevanter Läsionen Erfassung der 30-Tages-Komplikationsrate Erfassung der Rate an Intervallkarzinomen EU-Leitlinie 2011

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG BAYERISCHES MODELLPROJEKT ZIELE DES PROJEKTES: Aufbrechen des Tabuthemas Darmkrebs in der breiten Bevölkerung Steigerung der Inanspruchnahme von angebotenen Früherkennungsmaßnahmen Steigerung der Akzeptanz auch bei den niedergelassenen Vertragsärzten Beteiligte: Deutsche Krebsgesellschaft, Krebshilfe, Industrie, Krankenkassen und Ärzteverbände, Medien Altenhofen et al.; Deutscher Ärzteverlag 1999

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG BAYERISCHES MODELLPROJEKT Vor Beginn des Projektes: Männer 11-12 % Frauen 25-30 % Nach Beginn des Projektes: = Steigerung um 15 % (Männer) und 30 % (Frauen)

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG ÖFFENTLICHKEITSARBEIT: NETZWERK (gegründet 2003) KBV

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG BEISPIEL FÜR ÖFFENTLICHKEITSARBEIT Anschrift: Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung der Krankheiten von Magen, Darm und Leber sowie von Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung (Gastro-Liga) e. V. Friedrich-List-Straße 13 D-35398 Gießen Telefon: +49 (0) 641/9 74 81-0 Telefax: +49 (0) 641/9 74 81-18 E-mail: geschaeftsstelle@gastro-liga.de www.gastro-liga.de Spendenkonto: Deutsche Apotheker- und Ärztebank Mannheim Konto-Nr.: 000 294 78 46 BLZ: 300 606 01

DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG BEISPIEL FÜR ÖFFENTLICHKEITSARBEIT Anschrift: Geschäftsstelle Bremserstrasse 79 D-67063 Ludwigshafen Telefon: 0621/ 503 28 38 Telefax: 0621/ 503 28 39 E-Mail: stiftung@lebensblicke.de www.lebensblicke.de Spendenkonten: Sparkasse Vorderpfalz Konto-Nr.: 968 BLZ: 545 500 10 BW Bank Mannheim Konto-Nr.: 4961 BLZ: 600 501 01

DARMKREBS DIAGNOSE

DARMKREBS-DIAGNOSE SYMPTOME Häufigkeit Hämatochezie Anämie Schmerzen Gewichtsverlust Obstipation Leistungsknick Diarrhoe

PRÄOPERATIVE STAGING-DIAGNOSTIK DARMKREBS - DIAGNOSE PRÄOPERATIVE STAGING-DIAGNOSTIK Obligat: Anamnese, insbes. familiäre Häufung Körperliche (+ rektal-digitale!) Untersuchung, Laborroutine + CEA Röntgen-Thorax in 2 Ebenen, EKG Vollständige Koloskopie mit Biopsie; bei nicht passierbarer Stenose: Koloskopie 3-6 Monate postoperativ, alternativ virtuelle Kolonographie Abdominelle Sonographie Optional: CT Abdomen, CT Thorax, MRT, EUS, Zytogenetik der Tumorzellen aus Biopsie oder Stuhl

DARMKREBS - DIAGNOSE TNM-KLASSIFIKATION N0 keine regionären LK N1 1-3 perikolische/ perirektale LK N2 >3 “ N3 LK entlang der darmversorgenden Arterien Tx nicht feststellbar T0 kein Tu T1 Submukosa T2 Muscularis propria T3 Subserosa, nichtperit. perikol./perirect. Gewebe T4 andere Organe/Strukturen/ viszerales Peritoneum M0 keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen

DARMKREBS - DIAGNOSE STADIEN UICC-Stadium TNM-Stadium UICC I T1/2, N0, M0 UICC II T3/4, N0, M0 UICC III jedes T, N1-3, M0 UICC IV jedes T, jedes N, M1

STADIENABHÄNGIGES ÜBERLEBEN DARMKREBS - DIAGNOSE STADIENABHÄNGIGES ÜBERLEBEN 1 0,8 Dukes A / UICC I 0,6 Dukes B / UICC II Dukes C / UICC III 0,4 Dukes D / UICC IV 0,2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Jahre Winawer, NEJM 1993

DARMKREBS THERAPIE

DARMKREBS - THERAPIE Endoskopie (T1-Karzinom) Chirurgie In Abhängigkeit vom Tumorstadium: Endoskopie (T1-Karzinom) Chirurgie Chemotherapie (neoadjuvant, adjuvant, palliativ) Radiotherapie (Rektum-Ca)

Endoskopische Resektion Prognostische Grenze der ER: T1-sm2 ! DARMKREBS – THERAPIE Endoskopische Resektion Prognostisch und technisch möglich bei kolorektalen T1-Karzinomen die Mukosa oder maximal die Submukosa infiltrieren Techniken: Endoskopische-Mukosa-Resektion (EMR) Endoskopische-Submukosa-Dissektion (ESD) 3% 8% 23% LK- Metastasen Prognostische Grenze der ER: T1-sm2 !

Endoskopische Resektion DARMKREBS – THERAPIE Endoskopische Resektion En bloc Resektion: 77-92% Perforation: 4% Blutung: 7% Lokalrezidiv: 0-11% Metachr. Karzinome: 3,4-10,2% Piece- meal EMR En-bloc ESD im Kolon

Endoskopische Resektion von T1-Karzinomen DARMKREBS – THERAPIE Endoskopische Resektion von T1-Karzinomen Exzision in toto Nein Ja Differenzierungsgrad G3/4 G1/2 Lymphgefäßeinbrüche Ja Nein Tiefeninfiltration Sm3 Sm1/2 Tumorzelldissoziation mäßig/stark OP- Indikation Keine OP

DARMKREBS – THERAPIE Operationsziele: R0-Resektion Onkologisch radikale Tumorresektion unter Mitnahme der lokoregionären Lymphknoten entsprechend der Gefäßversorgung Operationsziele: R0-Resektion Dekompression des Kolons Wiederherstellung der Kontinuität Laparoskopische Resektion möglich

DARMKREBS – THERAPIE NEOADJUVANTE CHEMOTHERAPIE (REKTUM-CA) Empfehlung: UICC-Stadium I: keine perioperative Therapie UICC-Stadium II und III: neoadjuvante Radiotherapie (5x5Gy) oder Radiochemotherapie (5FU, ggf. Folinsäure) Sondersituation: cT1/2-Karzinome mit fraglichem LK- Befall: primäre OP, ggf. adjuvante RCT bei pN+

DARMKREBS – THERAPIE ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE (REKTUM-CA) Empfehlung: Bei primärer OP (ohne neoadjuvante Therapie): - UICC Stadium I: bei R0 Resektion: keine adjuvante Therapie - UICC-Stadium II und III: adjuvante Radiocheomotherapie Nach neoadjuvanter Radio(chemo)therapie: - adjuvante Chemotherapie unabhängig vom postoperativen Tumorstadium (also auch bei kompletter Remission oder UICC-Stadium I und II) indiziert.

DARMKREBS – THERAPIE ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE (KOLON-CA) I Ziel: Reduktion der Rezidivrate (mikroskopische Metastasierung!) Voraussetzungen: - R0-Resektion - Chemotherapeutika mit hoher Ansprechrate für Tumor (>50 %) - Beginn innerhalb 6 Wochen postoperativ Kontraindikationen: (Auswahl) - Leberzirrhose Child Pugh B und C - Herzinsuffizienz NYHA III/IV - (prä-)terminale Niereninsuffizienz Alter ist KEINE Kontraindikation! Aber: FOLFOX mit mehr Nebenwirkungen bei Patienten >70 Jahre! (hier 5-FU/ LV erste Option )

DARMKREBS – THERAPIE ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE (KOLON-CA) II UICC- Stadium I nach R0- Resektion: keine adjuvante Therapie UICC- Stadium II nach R0- Resektion: - adjuvante Chemotherapie kann durchgeführt werden: - sie „sollte erwogen werden“ z.B. bei Patienten mit Risikofaktoren (T4-Stadium, Tumorperforation/-einriss, Operation unter Notfall- bedingungen, Anzahl untersuchter Lymphknoten<12) - Substanzen: Fluoropyrimidine als Monotherapie Benefit für Stadium II zunehmend in Frage gestellt (O‘Connor, JCO 2011) - Cave: keine Therapie bei Mikrosatelliteninstabilität (Andre et al., JCO2010) UICC- Stadium III nach R0- Resektion: adjuvante Therapie indiziert

DARMKREBS – THERAPIE ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE (KOLON-CA) III Standardtherapie im UICC-Stadium III (jedes T, N1-3, M0): FOLFOX- Protokoll: 5-FU + Folinsäure+ Oxaliplatin (Eloxatin®) oder XELOX- Protokoll: Capecitabine + Oxaliplatin (vergleichbare Effektivität wie FOLFOX (XELOXA-Studie)) bei KI gegen Oxaliplatin orale Fluoropyrimide als Monotherapie indiziert Kombination mit Biologicals bislang nicht effektiv (NSABP-Co8, No147-Studie und Avant-Studie, Ergebnisse PETACC-8 stehen aus) Prädiktive Marker: -BRAF-Mutation -Lokalisation rechtes Kolon -Zeit bis Rezidiv <18 Monate

OPERABLE LEBERMETASTASEN DARMKREBS – THERAPIE OPERABLE LEBERMETASTASEN FONG-Score jeweils ein Punkt für: Größe der Einzelmetastase >5cm Krankheitsfreies Intervall <12 Monate Anzahl der Metastasen >1 Nodal positiver Primärtumor CEA präoperativ >200 ng/ml Schmiegel et al.; S3-Leitlinie KRK, Z Gastroenterol 2008

RESEKTION VON ISOLIERTEN LEBER- /LUNGENMETASTASEN DARMKREBS – THERAPIE RESEKTION VON ISOLIERTEN LEBER- /LUNGENMETASTASEN 30% aller KRK entwickeln Metastasen, primäre OP in 15-20 % möglich, 5-Jahres-Überleben nach radikaler Operation 20-45 % Isolierte Metastasen (Leber, Lunge) sollen reseziert werden (beurteilt durch erfahrenen Chirurgen) Fong - Score > 2: präoperativ FDG-PET - CT, da in ca. 25 % Änderung der therapeutischen Strategie (Zukunft: molekularer Rezidivscore wird klinischen FONG-Score ablösen) Perioperative Therapie kann in den meisten Fällen heute diskutiert werden (sofortige OP bei isolierten, kleinen Filiae): Hochsignifikante Verbesserung der PFS von 30% auf 38% (EORTC-Studie) aber (noch) keine Verbesserung des Überleben daher: Benefit der frühen perioperativen Therapie ungeklärt

DARMKREBS – THERAPIE PALLIATION Strahlen- / Chemotherapie Nd-YAG-Laservaporisation Selbstexpandierende Metallstents Argon-Plasma-Koagulation Adäquate Schmerzbehandlung

DARMKREBS – THERAPIE Lokoregionäre Verfahren Lasertherapie Stereotaktische Bestrahlung Möglicher Benefit und Überlebenszeitverlängerung durch Kombination (z.B. intra-OP-RFA) Endgültige Daten stehen aus

DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE Allgemeine Empfehlungen CTX grundsätzlich indiziert wegen Überlebensvorteil (Alter keine KI), Beginn bei Diagnose von Tumor/ Metastasen Indikation zur CTX: Primärtumor kann belassen werden Ausnahmen: stenosierendes Tumorwachstum und/ oder eine Hb- relevante Blutung Zugang zu allen verfügbaren Medikamenten ermöglichen R0-resektable Metastasen (Leber) sollen reseziert werden (beurteilt durch erfahrenen Chirurgen)

DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE Klinische Einteilung der Patienten Gruppe 1 Primär resektable Metastasen Gruppe 2 Potenziell resektable Metastasen Gruppe 3 Wahrscheinlich nie resektable Metastasen symptomatisch rasch progredient asymptomatisch langsame Progression 20-40% ausschließlich Lebermetastasierung 60-80% >2 Organe betroffen

DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE Strategien – M1: isolierte, irresektable Leber-/Lungenfiliae CTx bei irresektablen Leber-M1: systemische Therapie Wichtig: regelmäßige Evaluation einer möglichen sekundären Resektabilität (RECIST-Kriterien) Therapieziel Remissionsinduktion: Wahl der primär effektivsten Kombinationstherapie (FOLFOXIRI), intensivierte Therapie mit Antikörper (CELIM-Studie) nicht effektiver K-ras-Testung bei Einsatz von EGFR-Antikörpern! Die Hepatotoxizität der CTx (z. B.Chemotherapie- assoziierte Steatohepatitis (CASH)) entscheidend für Therapiedauer vor OP (abhängig von Zyklenzahl, in differentialtherapeutische Entscheidung und OP- Planung miteinbeziehen!) Resektion der Ausgangsläsionen anstreben

DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE Strategien – M1 symptomatisch Patienten mit tumorbedingten Symptomen, Organkomplikationen oder raschem Progress sollten unter Berücksichtigung des Allgemeinzustandes des Patienten eine möglichst effektive Kombinationstherapie erhalten (intensivierte Therapie)

DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE Strategien – weniger intensive Therapie Infusionale Protokolle und orale Fluoropyrimidine sind hinsichtlich der Hämatotoxizität günstiger als 5-FU-Bolus (Mayo-Protokoll) Bei Patienten mit multiplen Metastasen ohne Option für Resektion nach Metastasenrückbildung ohne tumorbezogene Symptome oder Organkomplikationen und/oder schwerer Komorbidität kann eine Monotherapie als Erstlinientherapie eingesetzt werden Fluoropyrimidin-Monotherapie: orale 5 FU-Gabe (Capecitabine) !

DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE – FIRST LINE Standard- Kombinationstherapie (keine Wertung): Folfox = Folfiri (Bolusprotokolle (IFL) obsolet) XELOX = Folfox (+/- Bev) CapIri: Datenlage schlechter, dennoch Empfehlung (mit Dosisreduktion, siehe Zulassung) FOLFOXIRI (vor allem vor Lebermetastasenresektion) Fluoropyrimidin + Bevacizumab Oxaliplatin + Fluoropyrimidin (5-FU oder Cape) + Bevacizumab Folfiri + Bevacizumab Folfox + Cetuximab* (zugelassen, aber keine generelle Empfehlung) Folfox + Panitumumab* Folfiri + Cetuximab* (benefit nur marginal) *nur bei K-ras Wildtyp-Expression im Tumor Entscheidung über Biologicals in der First line- Therapie je nach Allokation in die Patientengruppen 1-3 !

DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE – 2nd/3rd LINE Kombinationstherapie - genannte Protokolle (keine Wertung) nach Progress nur Irinotecan weiter, nicht Cetuximab oder Bev. Folfiri, Folfox, Capox Irinotecan + Cetuximab* (nach Irinotecan-Versagen) Folfox + Bevacizumab Mitomycin + Fluoropyrimidin Monotherapie (Drittlinientherapie) Cetuximab* (keine Zulassung) Panitumumab* nicht Irinotecan mono *nur bei K-ras Wildtyp-Expression im Tumor

DARMKREBS – THERAPIE Deeskalations- und Stop-and-Go-Strategien OPTIMOX-Protokolle: Ziel Reduktion der Oxaliplatin-Toxizität FOLFOX 4 und 7 für 6 Zyklen gefolgt von 12 Zyklen LV+5-FU („Stop-and-Go“) Aktuelle Studien mit Biologicals (COIN, MACRO, NORDIC, ACT) Fazit: keine Unterlegenheit des „Stop-and-Go“ Konzepts Offene Fragen Dauer der Induktionstherapie? Dauer der Deeskalation/“Stop-and-Go“-Phase (bis Progression oder fix)? Stellenwert der Biologicals in der Erhaltungstherapie? Subgruppenanalysen und Evaluation von Biomarkern?

DARMKREBS – THERAPIE k-ras Status Prädiktiver Marker für Ansprechen bei Therapie mit Cetuximab und Panitumumab= kein benefit bei k-ras- Mutation!

ZUSAMMENFASSUNG anti-EGFR Antikörper KRAS-Wildtyp vergleichbare Effektivität von FOLFIRI und FOLFOX Kombination mit infusionalem Fluoropyrimidin keine Kombination von Cetuximab mit Capecitabin + Oxaliplatin keine Kombination von Cetuximab mit Bolus-5-FU + Oxaliplatin gleiches gilt prinzipiell ebenso für Panitumumab (aber: Zulassung derzeit nur als Monotherapie in 2nd-line) KRAS-Mutation keine Gabe von Cetuximab (neg. Effekt in Kombination mit Oxalipl.) bei KRAS codon 13 Mutation Hinweise für pos. Effektivität von Cetuximab BRAF-Mutation schlechte Prognose, aber Hinweise für Benefit von Cetuximab

ZUSAMMENFASSUNG anti-VEGF Antikörper KRAS-/ BRAF-Mutation limitierte Datenlage: KRAS-Status negativ prädiktiv BRAF-Status wahrscheinlich prognostisch, aber nicht prädiktiv relevant Chemotherapie-Backbone keine gesicherte Relevanz

DARMKREBS – THERAPIE Aktuelles zur “Targeted“ Therapie Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (TKI) aktuell 2 Substanzen verfügbar: Aflibercept und Regorafenib (Benefit in 2 Phase-III-Studien, u.a. VELOUR-Studie) Nur in Studien und Kombination mit Standard-Chemotherapie Kombination von Anti-VEGF und Anti-EGFR (duale Inhibierung der Angiogenese und EGFR) kein Benefit ! deutlich mehr Nebenwirkungen und Komplikationen

DARMKREBS – THERAPIE “Intelligenter“ Einsatz der vorhandenen Substanzen Zugelassene Substanzen 5-FU/LV Capecitabin Irinotecan Oxaliplatin Bevacizumab Cetuximab Panitumumab Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Klinische Einordnung der Patienten geeignet K-ras (EGFR, MSI?) Molekularbiologische Zuordnung Pharmakodynamische Parameter DPD, CD, TS, TP, Topo-I, UGT-1 Definition genomischer Varianten auf Keimbahn Ebene SNP-Analysen

DARMKREBS – THERAPIE Ansprechen auf systemische Therapie „Beyond RECIST“ (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) RECIST-Ansprechen korreliert häufig nicht mit Prognose der Patienten Gründe: AK führen weniger zur Verkleinerung der Tumore, obwohl PFS und Überleben signifikant verlängert (u.a. zystische Regression von Filiae) Aktuelle Entwicklungen „Wasserfallplots“= Veränderung der Tumorvolumenreduktion pro Einzelpatient Zukunft: Histopathologische und morphologische Ansprechparameter

DARMKREBS NACHSORGE

DARMKREBS – NACHSORGE NACH R0-RESEKTION EINES KOLOREKTALEN KARZINOMS UICC-Stadium I: keine regelmäßige Nachsorge wegen geringer Rezidivrate und günstiger Prognose

DARMKREBS – NACHSORGE NACH R0-RESEKTION EINES KOLOREKTALEN KARZINOMS UICC-Stadium II und III: Untersuchung Monate 3 6 9 12 15 18 21 24 36 48 60 Anamnese, körp.Untersuch., CEA X Koloskopie (X)# Abdomensonographie Sigmoidoskopie (Rektoskopie) * Spiralcomputertomographiex Röntgen Thorax (kein Konsens) # Nur wenn präoperativ keine komplette Koloskopie * Nur beim Rektumkarzinom ohne neoadjuvante oder adjuvante Radiochemotherapie x Nur beim Rektumkarzinom 3 Monate nach Abschluß der tumorspezifischen Therapie (Operation bzw. adjuvante Strahlen-/Chemotherapie) als Ausgangsbefund