KOLOREKTALES KARZINOM (Darmkrebs)

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1 KOLOREKTALES KARZINOM (Darmkrebs)
FRÜHERKENNUNG - DIAGNOSE THERAPIE - NACHSORGE Priv.- Doz. Dr. A. Eickhoff 1) Prof. Dr. T. Seufferlein 2) Prof. Dr. J. F. Riemann 3) Medizinische Klinik II, Klinikum Hanau gGmbH Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Ulm Gastro-Liga und Stiftung LebensBlicke, ehem. Direktor der Medizinischen Klinik C, Klinikum Ludwigshafen gGmbH

2 DARMKREBS FRÜHERKENNUNG

3 Krebsneuerkrankungen in Deutschland im Jahr 2010
Robert-Koch-Institut 2014 Männer Prozent Prostata 26,1 Darm 13,4 Lunge 13,9 Harnblase 9,3 Magen 3,6 Niere 3,5 Mund u. Rachen 3,7 Frauen Prozent Brust 31,3 Darm 12,7 Lunge 7,6 Gebärmutterhals 2,1 Eierstock 4,7 Haut 4,3 Magen 3,0

4 DARMKREBS HINTERGRUND
Darmkrebs ist zweithäufigste Krebstodesursache in Deutschland Ca Menschen sterben jährlich an den Folgen des Darmkrebses (RKI 2010) Ca Personen erkranken alleine in Deutschland jährlich neu an Darmkrebs (RKI-Prognose 2014) Lebenszeitrisiko für die Entwicklung eines KRK: 6-7% Robert-Koch-Institut 2014

5 DARMKREBS- PRIMÄRPRÄVENTION WAS SIE TUN KÖNNEN
Ernährung: g Ballaststoffe pro Tag von verschiedenen Nahrungsmitteln (5 Portionen Obst und Gemüse) Fett, rotes Fleisch und Alkohol reduzieren Lebensstiländerung: Nikotinkarenz körperliche Aktivität deutlich erhöhen (30-60 Min. moderate Bewegung pro Tag) Normalgewicht anstreben (BMI < 25) Teilnahme an Vorsorgeuntersuchungen DGVS-Leitlinie 2013

6 DARMKREBS - PRIMÄRPRÄVENTION
Effekt von Mikronährstoffen und Medikamenten noch nicht eindeutig belegt Diskutierte Ansätze: Calcium Folsäure Aspirin / NSAR (zwar signifikante Inzidenzreduktion, Cave Nebenwirkungen) Statine Östrogene Ursodeoxycholsäure Phytopharmaka Antioxydantien Derzeit keine Empfehlungen! S3-Leitline KRK Update 2013

7 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG KARZINOGENESE ChromosomenInstabilitäts-Pathway
leichte Dysplasie mittelschw. Dysplasie schwere Dysplasie Normal Karzinom

8 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG CIN Pathway
Chung et al Gastroenterology 2010

9 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG Serrated-Pathway
Leggett et al Gastroenterology 2010

10 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG Mikrosatelliteninstabilität (MSI)
Normales Epithel MLH1, MSH2, MSH6, MSH3, PMS1, PMS2 MSI Adenom TGFRBR2 IGFIIR Bax, MBD4, E2F4, TCF-4 Hypermethylierung MSI Karzinom Boland et al Gastroenterology 2010

11 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG HEILUNGSCHANCE
Die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit bei Dickdarmkrebs ist stadienabhängig Wird der Krebs im Stadium I erkannt, besteht eine Heilungschance von weit über 90%

12 DARMKREBS RISIKOVERTEILUNG
Sporadisch % Pos. Familienanamnese ca % Hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis (HNPCC, Lynch-Syndrom) 4-5 % Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP) % Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) % Diabetes mellitus Typ ,5%

13 DARMKREBS Lebenszeitrisiko
Jasperson et al. Gastroenterology 2010

14 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG MASSNAHMEN – ASYMPTOMATISCHE BEVÖLKERUNG
Früherkennungsmaßnahmen (mit Evidenzgrad): seit Oktober 2002: Vorsorgekoloskopie ab vollendetem 55. Lebensjahr von Krankenkassen zugelassen, Wiederholung nach 10 Jahren wenn Erstuntersuchung o.B. (Grad der Empfehlung: B, Evidenz: 3b) jährlicher Okkultbluttest ( derzeit g-FOBT) ab 50, (alternativ kann ein i-FOBT angeboten werden) (Grad der Empfehlung: A, Evidenz: 1a, für i-FOBT Evidenz2a) Neuere Screening- Untersuchungen im Serum noch nicht hinreichend evaluiert (z.B. Septin 9 DNA methylation assay, DNA-Stuhltest) Öffentlichkeitsarbeit und Aufklärung von Bevölkerung und ärztlichen Kollegen DGVS Leitlinie: Z Gastroenterol 2013

15 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG OKKULTBLUTTESTUNG (FOBT)
VORTEILE: ubiquitär verfügbar einfach in der Durchführung preiswert signifikante Reduktion von Inzidenz und Mortalität NACHTEILE: Sensitivität max. 50%, Spezifität 90% (Verbesserung durch immunologische Stuhltestes ( i-FOBT ) inzwischen belegt)

16 STUHLTESTE -GUAJAC- FOBT-
Minnesota Colon Cancer Control Study: 18 Jahre Follow-up, Personen Reduktion der Darmkrebsinzidenz um 20 % ! * * p<0,001 Kumulative Inzidenz des KRK (pro ) Jahre Mandel et al., N Engl J Med 2000 DGVS- Leitlinie 2008/2013

17 STUHLTESTE -GUAJAC- FOBT: Mortalität-
3 Studien mit Endpunkt Mortalität, n= Reduktion des RR an einem KRK zu versterben: 13% Number needed to screen*: 862 Patienten Problem: in dieser Meta-analyse keine signifikante Reduktion der Gesamt-mortalität KRK Mortalität gFOBT vs Kontrolle * Zur Vermeidung 1 KRK Moayyedi et al Am J Gastroenterol 2006

18 Langzeituntersuchung der Mortalität nach Früherkennung mit 1- oder 2-jährlichen gFOBT
30-Jahre Verlauf der Minnesota Colon Cancer Control Study mit 46,551 Teilnehmern randomisiert in Früherkennung mit jährlichen oder 2-jährlichen gFOBT oder kein Screening g-FOBT reduziert die KRK-Mortalität, nicht die Gesamtmortalität Reduktion des Risikos, am kolorektalen Karzinom zu versterben: 32% bei jährlichem g-FOBT 22% bei 2-jährlichem g-FOBT Shaukat et al, N Engl J Med 2013

19 IMMUNOLOGISCHE STUHLTESTE
Prinzip Nachweis von menschlichem Blut mittels entsprechender Antikörper

20 IMMUNOLOGISCHE STUHLTESTE
Sensitivität/ Spezifität für den Nachweis jeglicher Adenome Performance Characteristic Bionexia FOBplus Bionexia Hb/Hp Complex PreventID CC ImmoCARE-C FOB advanced Quick Vue IFOB HemOccult FOBT Sensitivity 35,8 % 58 % 29,6 % 11,4 % 18 % 45,2 % 5,4 % Specificity 81,9 % 58,8 % 81,8 % 96,7 % 92,9 % 70,2 % 95,9 % Immunologische FOBT besser als Hämoccult ( g-FOBT ) Hundt et al. Ann Int Med 2009

21 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG IMMUNOLOGISCHE FOBT (iFOBT)
Sensitivität > gFOBT (Karzinom, Adenom) In anderen Ländern bereits Standard (Japan) Spezifität abhängig vom Cut-off Nicht blutende Läsionen werden nicht erkannt Höherer Preis ( 15€ vs. 5€ ) Erforderliche Anzahl von untersuchten Stuhlproben? Tests verschiedener Anbieter vergleichbar? Dezentrale Auswertung = zentrale Auswertung?

22 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG KOLOSKOPIE
NACHTEILE: invasiv (geringe) Komplikationsrate komplette Darmreinigung nötig keine allgemeine Akzeptanz VORTEILE: Kolon komplett einsehbar Biopsie und Polypektomie möglich höchste Sensitivität und Spezifität

23 KOLOSKOPIE Reduktion der Karzinom- inzidenz um 76-90 % !
4% 2% 2 4 6 8 Jahre Kumulative Inzidenz Erwartete Inzidenz* Beobachtete Inzidenz Reduktion der Karzinom- inzidenz um % ! Winawer et al., New Engl J Med 1993 *Mayo Clinic Kohorte (US) St. Mark`s Kohorte (UK) SEER Programm (US) DGVS- Leitlinie 2008/Update 2013

24 KOLOSKOPIE - MORTALITÄT
…auch die KRK-Mortalität wird signifikant gesenkt (56%) Follow-up + Mortalität der Patienten 23 Jahre nach erfolgter Polypektomie aus der National Polyp Study *Mayo Clinic Kohorte (US) St. Mark`s Kohorte (UK) SEER Programm (US) Zauber A et al., New Engl J Med 2012

25 Senkung der Anzahl KRK durch Sigmoidoskopie/Koloskopie + Polypabtragung
(Nurses Health Studie + Health Professionals Follow-up Studie: 88,902 Teilnehmer über 22 Jahre nachgesorgt, 1988 bis 2010) Variable Keine Kolo./Sigmo. Polypektomie Negative Sigmoidosk. Negative Koloskopie Altersangepasste HR für ein KRK 1.00 0.60 0.59 0.44 Polypektomie senkt das Darmkrebsrisiko um 40%, die unauffällige Sigmoidoskopie um 41%, die unauffällige Koloskopie um 56% Zahl proximaler KRKs durch unauffällige Koloskopie/Sigmoidoskopie (um 28%/10%) weniger gesenkt als die der distalen KRKs (um 76%/59%) KRKs > 5 Jahre nach Koloskopie zeigen häufiger den molekularen „CpG island methylator Phänotyp“ (KRKs auf dem Boden von SSA) Nishihara et al, NEJM 2013

26 KRK-Inzidenz/Mortalität bei über 50-Jährigen und Screening Raten in den USA (SEER-Datenbank)
Beginn des KRK-Screenings in den USA mit Sigmoideoskopie, Koloskopie oder FOBT zwischen Patel et al , CGH 2014

27 KOLOSKOPIE HINTERGRUND Der Goldstandard für KRK-Screening
offene Fragen/ Probleme: Rechtsseitige Adenome/ Karzinome Verschiedene Pathologien (SSA, TSA, sporadic, MSI) übersehene Läsionen (Benefit nur für linksseit. Läsionen?!) adäquate Vorbereitung Untersucher-abhängige Methode Geringe Akzeptanz! (Gründe?) für jeden notwendig bei 6% Lebenszeitrisiko?

28 Koloskopie Techniken und Manöver Manöver
-Rotation und Torquierung (in/gegen Uhrzeigerrichtung) Unterstützende Techniken -Gleitmittel -Kappen- Technik -Wasser- Koloskopie -CO2-Insufflation

29 KOLOSKOPIE Wasser-Technik Ziel: unsedierte Kolo mit besserer Übersicht
300ml warmes Wasser, Linksseitenlage, Applikation im Sigma Effekte Begradigung des Sigma weniger looping/ Schleifen warmes Wasser reduziert Kolonspasmen andauernde Spülung = bessere Übersicht! Resultate: signifikant weniger Schmerzen, bessere Sicht, höhere Adenomdetektionsrate (ADR) Leung et al., Gastrointest Endosc 2012

30 Kombination mit Wasser-Technik?
KOLOSKOPIE CO2 - Insufflation Ziel: Reduktion von Schmerzen/ Dyskomfort während und nach der Koloskopie? RCT, n=205 pts. untersucht im Rahmen einer Screening-Koloskopie CO2 room-air Discomfort score (VAS) 3, ,71 Zeit (min.) , ,9 signifikant weniger Schmerzen, Untersuchungszeit gleich, keine Hyperkapnie Kombination mit Wasser-Technik? Rex et al., Endoscopy 2012

31 Ziel: höhere Adenomdetektionsrate, kürzere Untersuchungszeit?
KOLOSKOPIE Kappen – Technik Ziel: höhere Adenomdetektionsrate, kürzere Untersuchungszeit? Holländische Multizenterstudie, n=1227 pts., Screening-Kolo Cap-assisted Standard Zökumintubation % % Intubationszeit (min) ,5 ADR % % Decker et al., Endoscopy 2013 Gemische Resultate, Benefit vielleicht nur im rechten Kolon und hinter Falten

32 Stellenwert von NBI BILDGEBUNG
Konventionell NBI-Filter BILDGEBUNG Stellenwert von NBI Japanische Multizenterstudie (6 Zentren), back-to-back colonoscopy, Ziel: ADR mit NBI Gruppe A 406 pts. (NBI-WL) und Gruppe B 407 pts. (WL-NBI) NBI-WL WL-NBI ADR ,4% 42,6% Übersehensrate ,1%* ,8% Kein Vorteil von NBI über HD+ bzgl. ADR, aber: NBI reduziert vielleicht Übersehensrate im rechten Kolon Uraoka et al., Gastrointest Endosc 2011 *significant

33 BILDGEBUNG Standard (SD) versus High-Definition+ ?
Hintergrund: HD+ besser als SD in Polyp- und Adenomdetektion ADR (Metaanalysis von 5 Studien) Britische Studie, n=70 pts. mit IBD Ziel: Rate an dysplastischen Läsionen detektiert durch SD vs. HD SD (162) HD (208) no. of visible target lesions * no. with flat lesions * HD signifikant besser als SD in gezielter Detektion von Dysplasien bei CU Subramaniam et al., Endoscopy 2011 *significant

34 UNTERSUCHUNGSQUALITÄT
Qualität der Koloskopien im Praxisalltag. Untersuchung an 14139 Koloskopien über 15 Jahre in den Niederlanden In ca. 84 % Erreichen des Zoekums Trend zur Verbesserung innerhalb der letzten 15 Jahre Loffeld et al Digestion 2009

35 KOLOSKOPIE Problem: übersehene Polypen + Läsionen
Prospektive Multicenterstudie (Terrace Studie) „Back-to-Back Colo“ mit 3d-Eye-retroscope wall N=448 pts. (Jan 2009 bis Jan 2010) Übersehensrate: alle Polypen 24%, Adenome 25% Signifikant reduziert, wenn zusätzlich 3d-Eye-retroscope Problem: Läsionen im linken Kolon und wenn >2 Polypen Conclusio: besondere Vorsicht wenn >2 Polypen + linkes Kolon Leufkens et al., Endoscopy 2012

36 KOLOSKOPIE Overall adenoma miss rate still up to 15-25%!
„Does training count?“ Colonoscopy by GI-doctors vs. non-GI‘s Cancer miss rate: 3% vs. 13% Risk interval cancer: 1,0 vs. 1,39 Complications: 1,0 vs. 1,89 Overall adenoma miss rate still up to 15-25%! Retrospective cohort study (Medicare), n= ER-visits and hospitalization after screening colo: 3,2% Non-GI vs. GI: two-fold increased risk of perforation 45% more bleedings 31% more arrythmia‘s Adenoma miss rate decrease as case-load increase! threshold for trainee‘s: 140 colo‘s Friedland et Soetikno, Gastrointest Endosc 2012

37 KOLOSKOPIE „Intervallkarzinome“
ca. 75 % der Intervallkarzinome beruhen auf übersehene oder inkomplett abgetragene Läsionen Robertson et al , GUT 2014 10% der neoplast. Polypen von 5-20 mm inkomplett abgetragen 47.1% der mm grossen SSAs inkomplett abgetragen Pohl et al , Gastroenterol 2013, 144, 77-80e1 Nur qualitätskontrollierte Koloskopie senkt zuverlässig der Mortalität am KRK Qualitätsmerkmale: ADR=Adenoma Detection Rate Rückzugszeit Intubation des Coecums DGVS S3-Leitlinie 2013

38 Die Adenomdetektionsrate (ADR) korreliert invers mit dem Risiko eines Intervallkarzinoms
Adenom-Detektionsrate: Anzahl an Vorsorgekoloskopien eines Untersuchers bei der ein oder mehrere Adenome detektiert werden ADR Intervall-Karzinome (N) Hazard Ratio (96% KI) Unkorrigiertes Risiko N pro Personenjahre Quintile 1: 7.35%-19.05% 186 1 (Referenz) 9.8 Quintile 2: % 144 0.93 ( ) 8.6 Quintile 3: % 139 0.85 ( ) 8.0 Quintile 4: % 167 0.70 ( ) 7.0 Quintile 5: % 76 0.52 ( ) 4.8 von 136 Gastroenterologen in den USA durchgeführte Vorsorgekoloskopien Corley DA et al. N Engl J Med 2014 Die ADR sollte bei 20-50% liegen DGVS S3-Leilinie 2013

39 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG INNOVATIVE SCREENINGVERFAHREN
Ziel: Erhöhung der Teilnahme am Screening durch Erweiterung der Angebotspalette Kolon- Kapsel (CT – Strahlenexposition?! )- /MR- Kolonographie (noch experimentell) Neuere Endoskopie- Systeme: z.B. selbst navigierend Kolon- Kapsel CT- Kolonographie

40 INVENDO KOLOSKOP Einmalendoskop mit geringem Biegedurchmesser
Keine Relativbewegung zur Darmwand durch Stülpschlauchtechnologie Steuerung über Joystick Ziel: schmerzarme Untersuchung ohne Sedierung Groth et al., Am J Gastroenterology 2011

41 ADR erhöht, v.a. hinter Falten erleichtertes Vorspiegeln
Fuse KOLOSKOP „Rundum-Blick“ 340° 3 CCD-Chips integriert ADR erhöht, v.a. hinter Falten erleichtertes Vorspiegeln Gralnek et al., DDW 2013

42 KOLON-KAPSEL PillCam COLON 2 vs CT-Kolonographie bei vorausgegangener inkompletter Koloskopie 100 Patienten mit einer inkompletten Vorsorge-Koloskopie erhielten eine Kolon-Kapsel-Endoskopie (CCE) und eine CT-Kolonographie (CTC) gefolgt von einer Koloskopie bei positiven Befunden. Bei 98% komplette Evaluation des Kolons mit CCE oder CTC Spada et al Gut. 2014

43 LEBS - Oncoscope New screening tool for colorectal lesions?
In Situ Low Coherence Enhanced Backscattering Spectroscopy Sensitivität Adenomdetektion 85-93% Roy et al, Gastroenterology 2012

44 Hohe Spezifität, v.a. in fortgeschrittenen Tumorstadien
BLUTTEST Nachweis von Tumorzell- DNA im Blut durch tumor-spezifischmethylierte DNA Identifikation von SEPT9 als Biomarker für über 90% der Kolon- Karzinome Hohe Spezifität, v.a. in fortgeschrittenen Tumorstadien

45 KRK-SCREENING (BLUTTEST) Septin-9 (prospektive PRESEPT Studie)
Plasma methylierte Septin 9 DNA ist ein Biomarker für das kolorektale Karzinom 7941 Personen über 50 Jahre die sich in USA oder Deutschland einer Vorsorgekoloskopie unterzogen haben 53 kolorektale Karzinome 3025 Adenome (ADR 44.8%) mSEPT9-DNA Nachweis mittel PCR im Plasma zeigte Sensitivität für das kolorektale Karzinom 48.2%, Spezifität 91.5% (vergleichbar mit FOBT) Stadienabhängige Sensitivität: I: 35% II: 63% III: 46% IV: 77.4% Sensitivität für fortgeschrittene Adenome nur 11.2% (nur gering höher als die Rate positive Tests von 9.1% bei Individuen ohne )Pathologie) Church et al, GUT 2014

46 „Multi-target DNA Stuhltest“ vs FIT 100
mBMP3, mNDGR4, mutKRAS, iHämoglobin, β-Aktin 9.989 Teilnehmer sDNA-Test FIT 100 P Sensitivität kolorektales Karzinom 92.3% 73.8% = 0.002 Sensitivität fortgeschrittene präkanzeröse Läsionen (Adenome+SSA) 42.4% 23.8% < 0.001 Sensitivität Polypen mit HGD 69.2% 46.2% = 0.004 Sensititvität für SSA > 1cm 5.1% Spezifität (nicht fortgeschrittene Polypen und negative Koloskopie) 86.6% 94.9% DNA-Stuhltest erkennt signifikant mehr Karzinome + fortgeschrittene präkanzeröse Läsionen als der iFOBT DNA-Stuhltest bei der Detektion von SSA > 1cm deutlich überlegen mehr falsch positive Ergebnisse als der iFOBT Imperiale et al, NEJM 2014, Heigh et al, PLoS ONE 2014

47 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG SCREENING VON RISIKOPATIENTEN
Verwandte 1. Grades eines Pat. mit KRK: Koloskopie 10 Jahre vor dem Erstdiagnose-Alter des Indexpatienten; bei Auftreten des Karzinoms vor dem 60. Lj. Koloskopie der Verwandten spätestens ab dem Lj.; zunehmend differenzierte Empfehlungen je nach Risikoprofil HNPCC ( Lynch-Syndrom ) (Amsterdam/Bethesda-Kriterien): MSI in KRK Gewebe suchen bei Indexpat., erste genetische Beratung bei Risikopersonen mit 18. Jahren Koloskopie Screening ab 25 Lj. Jährlich, ÖGD + Endometrium-PE ab 35. LJ, optional prophylaktische HE+AE ab 40.LJ. FAP: APC-Gen bei 80 – 100 % positiv Koloskopie bei Trägern des APC-Gens, Sigmoidoskopie bei Kindern ab 10. Lj. Jährlich, Augenhintergrund

48 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG
AKZEPTANZ Anspruchnahme der Früherkennungskoloskopie bei den GKV-Anspruchsberechtigten 16.7 Mio.Anspruchs-berechtigte zwischen Jh. in der GKV ca Kolo-skopien pro Jahr Zentralinstitut; Wissenschaftliche Auswertung 2013

49 10 Jahren Vorsorgekoloskopie in Deutschland (2002-2013)
Prävention, Früherkennung und „Überdiagnose“ des KRK 4.4 Millionen Vorsorgekoloskopien in jährigen von (2.0 Millionen Männer, 2.4 Millionen Frauen) Mehr als 50% der Vorsorgekoloskopien zwischen 55 und 64 Jahre (Nur 2.5% bei ≥ 80 Jahre) Wenigstens eine Neoplasie (Adenom oder KRK) bei 28.5% der Männer und 17.6% der Frauen Schätzung der Rate verhinderter, früh erkannter und überdiagnostizierter KRKs mit Markov Modellen Überdiagnose: Kolonkarzinome, die ohne Vorsorgekoloskopie sich während der Lebenszeit eines Individuums nicht klinisch manifestiert hätten Brenner et al, Clin.Gastroenterol.Hepatol in press

50 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG
NEUE STRATEGIEN Was wurde erreicht ? (Stand 2013) TEILNAHME AN VORSORGE-KOLOSKOPIE SEIT 10/2002 Bis ca. 4,5 Mio. Untersuchungen ca % der Anspruchsberechtigten „opportunistisches Screening“ > Darmkrebsfälle verhindert Erkrankungen frühzeitig erkannt Ziel: „Nationaler Krebsplan“: organisiertes Einladungsverfahren Brenner et al.; Deutsches Ärzteblatt 2010

51 Deutsches Koloskopie Register Ergebnisse des Screenings
Vorsorgekoloskopien von in insgesamt Arztpraxen (44% Männer, 56% Frauen) Unauffällig 71,3% Hyperplast. Polypen 9,9% Tubuläre Adenome 17,5% Villöse Adenome 0,2% High grade 0,6% Karzinome 0,9% UICC- Stadium UICC I 46% UICC II 23% UICC III 21% UICC IV 10% 69 % der Karzinome werden in einem UICC I/II Stadium diagnostiziert Quelle: Zentralinstitut; Wissenschaftliche Auswertung 2013

52 Wahrscheinlichkeit der Prävention, Früherkennung und „Überdiagnose“ eines KRK durch Vorsorgekoloskopie Höchste Wahrscheinlichkeit der Prävention eines KRKs im Alter von 60 Jh. (5% bei Männern, 3.5% bei Frauen) Geringste Wahrscheinlichkeit der Prävention eines KRKs im hohen Alter (< 2% bei 80 Jh.) Wahrscheinlichkeit der Früherkennung steigt mit dem Alter an (< 0.5% mit 55 Jh. und < 2% mit 80 Jh.) Wahrscheinlichkeit der Überdiagnose steigt mit dem Alter (< 0.1% unter 65 Jh. bis < 1% mit 80 Jh.) Brenner et al, Clin.Gastroenterol.Hepatol in press

53 Brenner et al, Clin.Gastroenterol.Hepatol. 2015 in press
Geschätzte Anzahl verhinderter, früherkannter und überdiagnostizierter KRK in 10 Jahren durch Vorsorgekoloskopie verhinderte KRKs (m>w), davon 97% durch Vorsorgekoloskopien im Alter bis zu 75 Jahre früherkannte KRK (= 1 pro 121 Vorsorgekoloskopien ( m/ w) , davon 89% durch Vorsorgekoloskopien bis 75 Jahre 4.500 überdiagnostizierte KRKs davon 58% durch Vorsorgekoloskopie > 70 Jahre (28% > 75 Jahre) Brenner et al, Clin.Gastroenterol.Hepatol in press

54 Epidemiologische Daten zum KRK in Deutschland
Altersstandardisierte Erkrankungs-und Sterberaten Neuerkrankungen und Sterbefälle in Deutschland absolute Zahlen Je Europastandard Absolute Fallzahlen des Darmkrebs nehmen nicht weiter zu Altersstandard. Erkrankungsraten bei Frauen und Männern leicht rückläufig. Altersstandard. Sterberaten in den letzten 10 Jahren um > 20 % zurückgegangen. Aus: RKI: Krebs in Deutschland 2009/2010, 9.Ausgabe 2013

55 180.000 KRKs verhindert und Früherkennung von 41.000 KRKs
Zusammenfassung der Ergebnisse von 10 Jahren Vorsorgekoloskopie in Deutschland KRKs verhindert und Früherkennung von KRKs Zahl der überdiagnostizierten KRKs auch im höheren Alter im Vergleich zu den verhinderten und früherkannten KRKs gering Im Vergleich zu etablierten Vorsorgeprogrammen bei anderen Malignomen ist die Zahl der Überdiagnosen gering: - Risiko der Überdiagnose eines Prostatakarzinom mit PSA= % vs 0.4% bei KRK - Anzahl der überdiagnostizierten Mammakarzinome durch Mammographie 19% vs 11% (m) und 8% (w) bei KRKs Ein Rückgang der KRK-Inzidenz in Deutschland nur mit Verzögerung sichtbar (höhere Früherkennung von KRKs/demographische Faktoren) Die Vorsorgekoloskopie ist das einzige Verfahren mit dem Krebs nicht nur früh erkannt sondern auch verhindert werden kann Brenner et al, Clin.Gastroenterol.Hepatol.2015 in press Wie können die Ergebnisse verbessert werden?

56 Umsetzungsempfehlungen Handlungsfeld 1
Nationaler Krebsplan Ziel 2a (Darmkrebsfrüherkennung) klarer rechtlicher Rahmenbedingungen für ein bundesweites Darmkrebsscreening mit Einladungs-/Aufforderungsverfahren Durchführung von Modellprojekten (iFOBT, Einladungsverfahren) Nutzenbewertung iFOBTs durch G-BA (Europäische Leitlinie!) Sicherstellung gesetzlicher Rahmenbedingungen für eine personen- bezogene Dokumentation und Zusammenführung von Daten einschließlich zentraler Auswertung Erfassung der 4-Wochen-Komplikationsrate Prüfung der Aufnahme der „risikoadaptierten Früherkennung“ (z.B. Identifikation von Risikopersonen durch validierten Fragebogen) Eindeutige Regelung der Finanzierung des organisierten Darmkrebs-Screenings. Konzertierte Öffentlichkeitsarbeit

57 Krebsfrüherkennungs- und Registergesetz (KFRG)
(in Kraft getreten 3. April 2013) Umsetzung der Vorgaben den Nationalen Krebsplans zur Krebsfrüherkennung Einladungsverfahren zur Darmkrebsfrüherkennung Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) erstellt Richtlinie für Durchführung bis Information der Versicherten über Nutzen und Risiken der Darmkrebsfrüherkennung in verständlicher Form Erfassung der Daten zur wissenschaftlichen Auswertung Abgleich mit epidemiologischen Daten in den Krebsregistern Neue Festlegung der Altersgrenzen für Teilnahme Widerspruchsrecht der Versicherten

58 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG ZIELE ZUR VERBESSERUNG DER ERGEBNISQUALITÄT
Teilnahmerate mind. 45% (Ziel 70-75%) Dokumentation und Auswertung der Screeningergebnisse erforderlich Untersuchungsqualität: Komplette Koloskopie in >90% Erfassung der Detektionsrate relevanter Läsionen Erfassung der 30-Tages-Komplikationsrate Erfassung der Rate an Intervallkarzinomen EU-Leitlinie 2011

59 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG BEISPIEL FÜR ÖFFENTLICHKEITSARBEIT
Anschrift: Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung der Krankheiten von Magen, Darm und Leber sowie von Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung (Gastro-Liga) e. V. Friedrich-List-Straße 13 D Gießen Telefon: +49 (0) 641/ Telefax: +49 (0) 641/ Spendenkonto: Deutsche Apotheker- und Ärztebank Mannheim Konto-Nr.: BLZ: IBAN DE BIC (SWIFT Code): DAAEDEDD

60 DARMKREBS-FRÜHERKENNUNG BEISPIEL FÜR ÖFFENTLICHKEITSARBEIT
Anschrift: Geschäftsstelle Schuckertstraße Ludwigshafen Telefon: Fax: Spendenkonten: Sparkasse Vorderpfalz Konto-Nr.: BLZ: BW Bank Mannheim Konto-Nr.: BLZ:

61 DARMKREBS DIAGNOSE

62 DARMKREBS-DIAGNOSE SYMPTOME
Häufigkeit Hämatochezie Anämie Schmerzen Gewichtsverlust Obstipation Leistungsknick Diarrhoe

63 PRÄOPERATIVE STAGING-DIAGNOSTIK
DARMKREBS - DIAGNOSE PRÄOPERATIVE STAGING-DIAGNOSTIK Obligat: Anamnese, insbes. familiäre Häufung Körperliche (+ rektal-digitale!) Untersuchung, Routinelabor + CEA Abdominelle Sonographie Röntgen-Thorax in 2 Ebenen, EKG Vollständige Koloskopie mit Biopsie; bei nicht passierbarer Stenose: Koloskopie 3-6 Monate postoperativ, alternativ virtuelle Kolonographie Optional: CT Abdomen, CT Thorax, MRT, EUS, Zytogenetik der Tumorzellen aus Biopsie oder Stuhl DGVS- Leitlinie 2008/2013

64 DARMKREBS - DIAGNOSE TNM-KLASSIFIKATION N0 keine regionären LK
N perikolische/ perirektale LK N2 > “ N3 LK entlang der darmversorgenden Arterien Tx nicht feststellbar T0 kein Tu T1 Submukosa T2 Muscularis propria T3 Subserosa, nichtperit. perikol./perirect. Gewebe T4 andere Organe/Strukturen/ viszerales Peritoneum M0 keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen

65 DARMKREBS - DIAGNOSE STADIEN UICC-Stadium TNM-Stadium
UICC I T1/2, N0, M0 UICC II T3/4, N0, M0 UICC III jedes T, N1-3, M0 UICC IV jedes T, jedes N, M1

66 STADIENABHÄNGIGES ÜBERLEBEN
DARMKREBS - DIAGNOSE STADIENABHÄNGIGES ÜBERLEBEN 1 0,8 Dukes A / UICC I 0,6 Dukes B / UICC II Dukes C / UICC III 0,4 Dukes D / UICC IV 0,2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Jahre Winawer, NEJM 1993

67 DARMKREBS THERAPIE

68 DARMKREBS - THERAPIE Endoskopie (T1-Karzinom) Chirurgie
In Abhängigkeit vom Tumorstadium: Endoskopie (T1-Karzinom) Chirurgie Chemotherapie (neoadjuvant, adjuvant, palliativ) Radiotherapie (Rektum-Ca)

69 Endoskopische Resektion Prognostische Grenze der ER: T1-sm2 !
DARMKREBS – THERAPIE Endoskopische Resektion Prognostisch und technisch möglich bei kolorektalen T1- Karzinomen, die die Mukosa oder maximal die Submukosa infiltrieren Techniken: Endoskopische-Mukosa-Resektion (EMR) Endoskopische-Submukosa-Dissektion (ESD) 3% % % LK- Metastasen Prognostische Grenze der ER: T1-sm2 !

70 Endoskopische Resektion
DARMKREBS – THERAPIE Endoskopische Resektion En bloc Resektion: 77-92% Perforation: 4% Blutung: 7% Lokalrezidiv: % Metachr. Karzinome: 3,4-10,2% Piecemeal EMR En-bloc ESD im Kolon

71 Endoskopische Resektion von T1-Karzinomen
DARMKREBS – THERAPIE Endoskopische Resektion von T1-Karzinomen Exzision in toto Nein Ja Differenzierungsgrad G3/4 G1/2 Lymphgefäßeinbrüche Ja Nein Tiefeninfiltration Sm3 Sm1/2 Tumorzelldissoziation mäßig/stark OP- Indikation Keine OP

72 DARMKREBS – THERAPIE OPERATION Operationsziele: R0-Resektion
Onkologisch radikale Tumorresektion unter Mitnahme der lokoregionären Lymphknoten entsprechend der Gefäßversorgung Operationsziele: R0-Resektion Dekompression des Kolons Wiederherstellung der Kontinuität Laparoskopische Resektion zunehmend Standard

73 DARMKREBS – THERAPIE Verfügbare Medikamente und Substanzen
Empfehlung: adjuvant palliativ 5FU/ LV Capecitabin Irinitecan Oxaliplatin Mitomycin C FOLFOX XELOX FOLFIRI XELIRI FUFOX FOLFOXIRI Bevacizumab (kein benefit) Cetuximab* (kein benefit) * Panitumumab* n.u * *nur RAS WT Aflibercept n.u Ramucirumab n.u Regorafenib n.u

74 DARMKREBS – THERAPIE NEOADJUVANTE CHEMOTHERAPIE (REKTUM-CA)
Empfehlung: UICC-Stadium I: keine perioperative Therapie UICC-Stadium II und III: neoadjuvante Radiotherapie (5x5Gy) oder Radiochemotherapie (5FU, ggf. Folinsäure) Sondersituation: cT1/2-Karzinome mit fraglichem LK- Befall: primäre OP, ggf. adjuvante RCT bei pN+

75 DARMKREBS – THERAPIE ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE (REKTUM-CA)
Empfehlung: Bei primärer OP (ohne neoadjuvante Therapie): - UICC Stadium I: bei R0 Resektion: keine adjuvante Therapie - UICC-Stadium II und III: adjuvante Radiochemotherapie Nach neoadjuvanter Radio(chemo)therapie: - adjuvante Chemotherapie unabhängig vom postoperativen Tumorstadium (also auch bei kompletter Remission oder UICC-Stadium I und II) indiziert.

76 DARMKREBS – THERAPIE ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE (KOLON-CA)
Ziel: Reduktion der Rezidivrate (mikroskopische Metastasierung!) Voraussetzungen: - R0-Resektion - Chemotherapeutika mit hoher Ansprechrate für Tumor (>50 %) - Beginn so früh wie möglich postoperativ (benefit aber auch noch wenn nach >6 Wo.) Kontraindikationen: (Auswahl) - Leberzirrhose Child Pugh B und C - Herzinsuffizienz NYHA III/IV - (prä-)terminale Niereninsuffizienz Alter ist KEINE Kontraindikation! Aber: FOLFOX mit mehr Nebenwirkungen: Bei Patienten >70 Jahre! (hier 5-FU/ LV oder Capecitabin erste Option )

77 DARMKREBS – THERAPIE ADJUVANTE THERAPIE – Ältere und morbide Patienten
Studie: gepoolte Analyse aus 4 RCT‘s Oxaliplatin: wirksam auch bei älteren und morbiden Patienten Aber: weiterhin Zurückhaltung, Empfehlung Leitlinie besteht weiter

78 DARMKREBS – THERAPIE ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE (KOLON-CA)
UICC- Stadium I nach R0- Resektion: keine adjuvante Therapie UICC- Stadium II nach R0- Resektion: - adjuvante Chemotherapie kann durchgeführt werden: - sie „sollte erwogen werden“ z.B. bei Patienten mit Risikofaktoren (T4-Stadium, Tumorperforation/-einriss, Operation unter Notfall- bedingungen, Anzahl untersuchter Lymphknoten<12) - Substanzen: Orale Fluoropyrimidine als Monotherapie Benefit für Stadium II zunehmend in Frage gestellt (O‘Connor, JCO 2011) - Cave: keine Therapie bei Mikrosatelliteninstabilität (Andre et al., JCO2010) UICC- Stadium III nach R0- Resektion: adjuvante Therapie indiziert

79 DARMKREBS – THERAPIE ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE (KOLON-CA)
Standardtherapie im UICC-Stadium III (jedes T, N1-3, M0): FOLFOX- Protokoll: 5-FU + Folinsäure+ Oxaliplatin (Eloxatin®) oder XELOX- Protokoll: Capecitabine + Oxaliplatin (vergleichbare Effektivität wie FOLFOX - XELOXA-Studie) bei KI gegen Oxaliplatin orale Fluoropyrimide als Monotherapie indiziert Kombination mit Biologicals nicht effektiv (NSABP-Co8, No147- Studie, Avant-Studie und PETACC-8) Prädiktive Marker: -BRAF-Mutation -Lokalisation rechtes Kolon -Zeit bis Rezidiv <18 Monate

80 DARMKREBS – THERAPIE ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE (KOLON-CA)
Stadium III Ältere Patienten Kombination eher restriktiv Jüngere Patienten Effektivität (ÜLZ, DFS) der Kombination besser gleich, mehr NW (PNP!) Stadium II klinischer Risikofaktor (+) weiter „sollte“ Empfehlung bzg. 5-FU Low risk MSI-H Patienten Effekt adjuvante Therapie fraglich (inkl HNPCC) Molekulare Prognosefakt MSI-H, genetische Signaturen müssen weiter validiert werden

81 OPERABLE LEBERMETASTASEN
DARMKREBS – THERAPIE OPERABLE LEBERMETASTASEN FONG-Score jeweils ein Punkt für: Größe der Einzelmetastase >5cm Krankheitsfreies Intervall <12 Monate Anzahl der Metastasen >1 Nodal positiver Primärtumor CEA präoperativ >200 ng/ml Schmiegel et al.; S3-Leitlinie KRK, Z Gastroenterol 2008

82 RESEKTION VON ISOLIERTEN LEBER- /LUNGENMETASTASEN
DARMKREBS – THERAPIE RESEKTION VON ISOLIERTEN LEBER- /LUNGENMETASTASEN 30% aller KRK entwickeln Metastasen, primäre OP in % möglich, 5- Jahres-Überleben nach radikaler Operation % Isolierte, resektable Metastasen (Leber, Lunge) sollen reseziert werden (beurteilt durch erfahrenen Chirurgen) Fong - Score > 2: präoperativ FDG-PET - CT, da in ca. 25 % Änderung der therapeutischen Strategie (Zukunft: molekularer Rezidivscore?) Perioperative Therapie bei resektablen Metastasen kann diskutiert werden : Signifikante Verbesserung des PFS von 30% auf 38% (EORTC- Studie) aber keine Verbesserung des Gesamtüberlebens Neoadjuvante Konzepte zum Downsizing/Downstaging primär nicht resektabler Metastasen sinnvoll!

83 DARMKREBS – THERAPIE PALLIATION
Strahlen- / Chemotherapie SIRT Nd-YAG-Laservaporisation Selbstexpandierende Metallstents Argon-Plasma-Koagulation Adäquate Schmerzbehandlung

84 DARMKREBS – THERAPIE Lokoregionäre Verfahren
Lasertherapie SIRT Stereotaktische Bestrahlung Möglicher Benefit und Überlebenszeitverlängerung durch Kombination (z.B. intra-OP-RFA) Endgültige Daten stehen aus

85 DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE
Allgemeine Empfehlungen CTX grundsätzlich indiziert wegen Überlebensvorteil (Alter keine KI), Beginn bei Diagnose von Tumor/ Metastasen Indikation zur CTX: Primärtumor kann belassen werden Ausnahmen: stenosierendes Tumorwachstum und/ oder eine Hb- relevante Blutung Zugang zu allen verfügbaren Medikamenten ermöglichen R0-resektable Metastasen (Leber) sollen reseziert werden (beurteilt durch erfahrenen Chirurgen)

86 DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE
Klinische Einteilung der Patienten Gruppe 1 Primär resektable Metastasen Gruppe 2 Potenziell resektable Metastasen Gruppe 3 Wahrscheinlich nie resektable Metastasen symptomatisch rasch progredient asymptomatisch langsame Progression 20-40% ausschließlich Lebermetastasierung 60-80% >2 Organe betroffen

87 DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE
Strategien – M1: isolierte, irresektable Leber-/Lungenfiliae CTx bei irresektablen Leber-M1: systemische Therapie Wichtig: regelmäßige Evaluation einer möglichen sekundären Resektabilität (RECIST-Kriterien) Therapieziel Remissionsinduktion: Wahl der primär effektivsten Kombinationstherapie (FOLFOXIRI, ggf. + Bevacizumab) oder intensivierte Therapie mit Antikörpern (z.B. Cetuximab bei Ras-Wildtyp) Ras-Testung bei Einsatz von EGFR-Antikörpern! Die Hepatotoxizität der CTx (z. B.Chemotherapie- assoziierte Steatohepatitis, sinusoidales Obstruktionssyndrom) entscheidend für Therapiedauer vor OP (abhängig von Zyklenzahl, in differentialtherapeutische Entscheidung und OP- Planung miteinbeziehen!) Resektion der Ausgangsläsionen anstreben

88 DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE
Aktuelle 1st-line Standards: Kein eindeutig festgelegtes 1st-line Standard-Regime Planung des Einsatzes aller verfügbaren Medikamente bei offener Sequenz Frühzeitige Bestimmung des Ras-Status Einsatz von Anti-EGFR-AK nur bei Ras-WT

89 DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE
Strategien – M1 symptomatisch Patienten mit tumorbedingten Symptomen, Organkomplikationen oder raschem Progress sollten unter Berücksichtigung des Allgemeinzustandes des Patienten eine möglichst effektive Kombinationstherapie erhalten (intensivierte Therapie)

90 DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE
Strategien – weniger intensive Therapie Infusionale Protokolle und orale Fluoropyrimidine sind hinsichtlich der Hämatotoxizität günstiger als 5-FU-Bolus (Mayo-Protokoll), daher ist das Bolusprotokoll heutzutage obsolet. Bei Patienten mit multiplen Metastasen ohne Option für Resektion nach Metastasenrückbildung ohne tumorbezogene Symptome oder Organkomplikationen und/oder schwerer Komorbidität kann eine Fluoropyrimidin-Monotherapie als Erstlinientherapie, ggf. in Kombination mit Bevacizumab, eingesetzt werden Fluoropyrimidin-Monotherapie: orale 5 FU-Gabe (Capecitabine) !

91 DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE – FIRST LINE
Standard- Kombinationstherapie (keine Wertung): Folfox = Folfiri (Bolusprotokolle (IFL) obsolet) XELOX = Folfox (+/- Bev) CapIri: Datenlage schlechter, dennoch Empfehlung (mit Dosisreduktion, siehe Zulassung) FOLFOXIRI +/- Bevazicumab Fluoropyrimidin + Bevacizumab Oxaliplatin + Fluoropyrimidin (5-FU oder Cape) + Bevacizumab Folfiri + Bevacizumab Folfox + Panitumumab* Folfiri + Cetuximab* *nur bei Ras Wildtyp-Expression im Tumor Entscheidung über Biologicals in der First line- Therapie je nach Allokation in die Patientengruppen 1-3 !

92 DARMKREBS – THERAPIE PALLIATIVE CHEMOTHERAPIE – 2nd/3rd LINE
Kombinationstherapie - genannte Protokolle (keine Wertung) nach Progress nur Irinotecan weiter Folfiri, Folfox, Capox Irinotecan + Cetuximab* (nach Irinotecan-Versagen) FOLFIRI plus Panitumumab* Folfox + Bevacizumab (nach inital FOLFIRI oder FOLFIRI plus Bev) Bevacizumab verbessert OS bei Weiterführung nach Progress und Änderung der Chemotherapie FOLFIRI plus Aflibercept Mitomycin + Fluoropyrimidin Monotherapie (Drittlinientherapie) Cetuximab* (keine Zulassung) Panitumumab* nicht Irinotecan mono *nur bei Ras Wildtyp-Expression im Tumor

93 DARMKREBS – THERAPIE Deeskalations- und Stop-and-Go-Strategien
OPTIMOX-Protokolle: Ziel Reduktion der Oxaliplatin-Toxizität FOLFOX 4 und 7 für 6 Zyklen gefolgt von 12 Zyklen LV+5-FU („Stop-and-Go“) Aktuelle Studien mit Biologicals (COIN, MACRO, NORDIC, ACT) Fazit: keine Unterlegenheit des „Stop-and-Go“ Konzepts Offene Fragen Dauer der Induktionstherapie? Dauer der Deeskalation/“Stop-and-Go“-Phase (bis Progression oder fix)? Stellenwert der Biologicals in der Erhaltungstherapie? Subgruppenanalysen und Evaluation von Biomarkern?

94 DARMKREBS – THERAPIE Ras-Status (K-ras und N-ras)
Prädiktiver Marker für Ansprechen bei Therapie mit Cetuximab und Panitumumab= kein Benefit bei Ras- Mutation!

95 Time to failure of strategy
Erhaltungstherapie: Time to failure of strategy Obs vs FP/Bev HR 1.22 ( ), p=0.11 Obs vs FP/Bev HR 1.49 ( ), p<0.0001 non-inferiority NOT demonstrated superiority demonstrated AIO0207 Arnold #3503 CAIRO3 Koopman #3504

96 Erhaltungstherapie Wer profitiert v.a.?
PR/CR auf Induktionstherapie Synchrone Metastasierung Resezierter Primarius Trend zu besserem Outcome bei Maintenance Schlechte Reinduktionsrate spricht für wenig belastende Maintenancekonzepte Therapiepausen können auch sinnvoll sein (für wen?) Dauer der Induktion?

97 ZUSAMMENFASSUNG anti-EGFR Antikörper
Ras-Wildtyp vergleichbare Effektivität von FOLFIRI und FOLFOX Kombination mit infusionalem Fluoropyrimidin keine Kombination von Cetuximab mit Capecitabin + Oxaliplatin keine Kombination von Cetuximab mit Bolus-5-FU + Oxaliplatin gleiches gilt prinzipiell ebenso für Panitumumab Ras-Mutation keine Gabe von Cetuximab (neg. Effekt in Kombination mit Oxalipl.!) BRAF-Mutation schlechte Prognose, kein klarer Hinweise für Benefit von anti-EGFR Abs

98 ZUSAMMENFASSUNG anti-VEGF Antikörper
Ras-/ BRAF-Mutation limitierte Datenlage: Ras-Status negativ prädiktiv BRAF-Status prognostisch ungünstig, wegen kleiner Zahlen prädiktive Rolle unklar FOLFIRINOX plus Bevacizumab zeigt relativ gute Ergebnisse bei BRAF Mutation

99 ZUSAMMENFASSUNG Palliative Chemotherapie
Keine signifikante OS-Verlängerung durch perioperative Chemotherapie bei resektablen Lebermetastasen Primäre Resektion bei synchroner Metastasierung unabhängiger Prädiktor des Überlebens Steigerung der therapeutischen Effektivität durch molekulare Selektion Anti-EGFR bei Ras Wildtypstatus FOLFOXIRI + Bevacizuamb bei BRAF-Mutation

100 DARMKREBS – THERAPIE Mögliche neue „Targets“ beim KRK
Inhibitoren von Rezeptortyrosinkinasen Inhibitoren zytoplasmatischer Kinasen (MEK, AKT) Epigenetische Regulation Apoptosemodulatoren Tumor-Host-Interaktion Immunmodulation/Checkpoint inhibitoren

101 DARMKREBS – THERAPIE “Intelligenter“ Einsatz der vorhandenen Substanzen
Zugelassene Substanzen 5-FU/LV Capecitabin Irinotecan Oxaliplatin Bevacizumab Aflibercept Cetuximab Panitumumab Regorafenib Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Klinische Einordnung der Patienten geeignet Ras (EGFR, MSI?) Molekularbiologische Zuordnung Pharmakodynamische Parameter DPD, CD, TS, TP, Topo-I, UGT-1 Definition genomischer Varianten auf Keimbahn Ebene SNP-Analysen

102 DARMKREBS – THERAPIE Ansprechen auf systemische Therapie
„Beyond RECIST“ (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) RECIST-Ansprechen korreliert teilweise nicht mit Prognose der Patienten Gründe: AK – v.a. anti-VEGF - führen weniger zur Verkleinerung der Tumore, obwohl PFS und Überleben signifikant verlängert (u.a. zystische Regression von Filiae) Aktuelle Entwicklungen „Wasserfallplots“= Veränderung der Tumorvolumenreduktion pro Einzelpatient Zukunft: Histopathologische und morphologische Ansprechparameter

103 DARMKREBS NACHSORGE

104 DARMKREBS – NACHSORGE NACH R0-RESEKTION EINES KOLOREKTALEN KARZINOMS
UICC-Stadium I: keine regelmäßige Nachsorge wegen geringer Rezidivrate und günstiger Prognose (Koloskopie-Nachsorge gemäß Empfehlung 10.3) DGVS- Leitlinie KRK 2013

105 DARMKREBS – NACHSORGE NACH R0-RESEKTION EINES KOLOREKTALEN KARZINOMS
UICC-Stadium II und III: Untersuchung Monate 3 6 9 12 15 18 21 24 36 48 60 Anamnese, körp.Untersuch., CEA X Koloskopie (X)# X** Abdomensonographie Sigmoidoskopie (Rektoskopie) * Spiralcomputertomographiex Röntgen Thorax (nur bei Rektum-Ca kann jährlich erfolgen)) # Nur wenn präoperativ keine komplette Koloskopie *Nur beim Rektumkarzinom ohne neoadjuvante oder adjuvante Radiochemotherapie ** bei unauffälligem Befund (kein Adenom, kein Karzinom) nächste Koloskopie nach 5 Jahren x Nur beim Rektumkarzinom 3 Monate nach Abschluß der tumorspezifischen Therapie DGVS- Leitlinie KRK 2013