Der alternde Mann und sein Prostatakarzinom Univ.Doz.Dr.Günter Primus F.E.B.U. Universitätsklinik für Urologie Medizinische Universität Graz

Lebenserwartung - Männer Statistik Austria 2005

1.151.000 707.000 564.000 477.000 335.100 2050 2040 2030 2020 2008 75+ in Österreich

Prostatakarzinom - Alter Autopsiestudie 90 70% PKa 80 Latentes PKa 70 60 HGPIN 50 Prävalenz [%] 40 65% der neuen Fälle werden bei Männern ≥ 65Jahre 23% bei Männern ≥ 75 Jahre diagnostiziert 30 20 10 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 Lebensjahr Sakr et al, Eur Urol 1996;30:138

Prostatakarzinom Inzidenz / Mortalität - Österreich 66 14

Prostatakarzinom-Epidemiologie Österreich 50-79 M+ 70-79 60-69 50-59 M0 alle Stadien -200 200 400 600 Differenz 1997-1983 [%] Vutuc et al, Eur J Cancer Prev 2001;10:425-428

Alter vs. Tumoraggressivität 30 25 20 % high grade Tumour 15 10 5 <50 50-60 61-70 71-80 >80 Alter ASCO 2008

Lebenserwartung Screening – Case finding Watchful Waiting Radikale Prostatektomie Strahlentherapie Hormontherapie

Was ist Alt? Keine allgemein verbindliche Definition von „Alter“ Verschieden Alterseinteilung: 40 bis 60 Jahre (junge Alte) 60 bis 75 Jahre (neue Alte) 75 bis 90 Jahre (Alte) Über 90 Jahre (Hochbetagte) Gerontologie Drittes Lebensalter (> 60 J bzw. >65 J bis 75 J) Viertes Lebensalter (> 75 J ) Biologisches Alter ? (Lebenserwartung / Komorbiditäten)

Ziel des geriatrischen Assessments Identifizierung folgender Gruppen: Patienten ohne wesentliche somatische und funktionelle Defizite Patienten mit Komorbiditäten und funktionellen Defiziten, die sich aber kurzfristig verbessern lassen Patienten mit schweren Einschränkungen

Ö-Geriatrisches Basisassessment Eine typische Österreichische Lösung (Prof. Böhmer) „Go-Goes“: Dabei handelt es sich um selbstständige Personen ohne Probleme bei den instrumentalen und sonstigen Tätigkeiten des täglichen Lebens „Slow-Goes“: Das sind gebrechliche Patienten mit typischen geriatrischen Problemen wie Inkontinenz, Malnutrition, eingeschränkter Mobilität, Stürzen und intellektuellem Abbau „No-Goes“: Extrem beeinträchtigte Patienten mit fortgeschrittener Demenz, terminalen Erkrankungen, frustrane Rehabilitationsbemühungen oder aus verschiedenen Gründen unwiderruflich definitiven Betreuungsarrangements

Einfluss der Komorbiditäten auf die verbleibende Lebenserwartung (altersabhängig) Albertsen et al., J Urol 156, 1996

Lebenserwartung - Komorbidität 20 Top 25% (Go-Goes„Gesund“) 50% (Slow-Goes) Unteren 25% (No-Goes„Krank“) 18 16 12.7 14 12 9.7 Lebenserwartung [Jahren] 10 8 7.1 6 5.0 3.4 4 2.3 2 70a 75a 80a 85a 90a 95a Lebensalter

Inhalt Lebenserwartung Screening – Case finding Watchful Waiting Radikale Prostatektomie Strahlentherapie Hormontherapie

Prostatakarzinom Vorsorge vs. Screening Erfassung einer bisher nicht realisierten Erkrankung zum frühest möglichen Zeitpunkt Initiative geht vom Patienten aus Screening Erfassung einer präklinischen Erkrankung in einer definierten gesunden Population Auswahl erfolgt nach Zufallsprinzip Initiative geht vom Untersucher aus

3105 Ärzte Rücklauf 32% 56% PA Urology 68 (5) 2006

Opportunistisches Screening „Vorsorge“ ERSPC Alter: 55 - 75a PLCO Alter: 55 - 74a In den beiden großen Prostatakarzinom-Screeningstudien wurden ältere Männer nicht inkludiert,d.h. die Wertigkeit des Prostatakarzinom-Screenings beim älteren Mann wird wahrscheinlich nicht konklusiv beantwortet werden können.

Screening – opportunistisches Screening Älterer Mann Vorschlag – Konsensus Report (Österreich) Kein opportunistisches Screening bei einer Lebenserwartung < 10 Jahre „Go-Goes“: 80+ „Slow-Goes“: 75+ „No-Goes“: 70+

Soll man beim geriatrischen Patienten ein Prostatakarzinom suchen ? Symptome* infra/supravesikale Obstruktion Hämaturie Knochenschmerzen akute Querschnittslähmung reduzierter AZ NEIN, außer der Patient hat Symptome*, die durch ein Prostatakarzinom verursacht sein können.

Prostatakarzinom – Älterer Mann Aber daran denken ! Supra/infravesikale Obstruktion Hämaturie Knochenschmerzen reduzierter AZ/Anämie Querschnittslähmung !!!!

Prostatakarzinom behandeln? Soll man beim alten Mann ein Prostatakarzinom behandeln?

Prostatakarzinom - Natürlicher Verlauf n = 828 Krankheitsspezifisches Überleben 5 Jahre 10 Jahre Grad I 98% (96-99) 87% (81-91) Grad II 97% (93-98) 87% (80-92) Grad III 67% (51-79) 34% (19-50) Metastasenfreies 93% (90-95) 81% (75-86) 84% (79-89) 58% (49-66) 51% (36-64) 26% (13-41) Chodak et al, N Engl J Med 1994;330:242-248

Albertsen PC,Hanley JA,Fine J JAMA 2005;293:2095

Prostatakarzinom – Älterer Mann „Overtreatment of low grade tumours and Undertreatment of high grade tumours“

Therapieoptionen Watchful Waiting / (Active Surveillance) Radikale Prostatektomie(???) Kurative Radiotherapie Hormontherapie

Lebenserwartung Screening – Case finding Watchful Waiting Radikale Prostatektomie Strahlentherapie Hormontherapie

Was ist Watchful Waiting und Active Surveillance ? Watchful Waiting Active Surveillance Ziel: Vermeidung von Therapie Vermeidung von NW Patient: Lebenserwartung <10 Jahre Fit für kurative Therapie Tumor: jedes T, jedes PSA, GS ≤7 T ≤2c, PSA <10, GS ≤7 Monitoring: PSA eigentlich unwichtig regelmäßig PSA keine Re-Biopsien regelmäßig Re-Biopsien Therapie Trigger: symptomatische Progression kurze PSA-DT,lokaler Progress, Biopsie Upgrade, Patientenwunsch (Angst) Therapieintention: palliativ (bleibt) kurativ

Prostatakarzinom-Therapie – Lebenserwartung WW vs. RPE vs. RT Grad I W W 13.8 11.1 8.7 6.6 4.7 Gewinn-RPE 0.7 0.4 0.2 -0.2 Gewinn-RT -0.4 -0.3 -0.1 Grad II W W 11.9 9.9 7.8 6.2 4.6 1.8 1.1 0.6 0.5 0.1 Grad III W W 8.5 7.5 6.5 5.3 4.2 3.3 2.3 1.4 0.8 Alibhai et al, J Clin Oncol 2003;21:3318-3327

Empfehlungen Watchful Waiting – (Active Surveillance) Langer natürlicher Verlauf Innerhalb von 10-15 Jahren relativ geringe Prostatakarzinom-spezifische Mortalität bei Gleason Score <6 Deutlicher Anstieg der Prostatakarzinom-spezifischen Mortalität bei Gleason Score >7 Active Surveillance bei low/intermediate Risk Tumoren sinnvoll (?) Aber: Keine Active Surveillance Studien bei Senior Adults. Keine speziellen Empfehlungen für den älteren Mann.

Lebenserwartung Screening – Case finding Watchful Waiting Radikale Prostatektomie Strahlentherapie Hormontherapie

Radikale Prostatektomie Indikation: mehr als 10 Jahre Lebenserwartung geringe Komorbidität

RPE – Altersverteilung 0-44 15% 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 74+ Mohamad et al Eur Urol 2007;51:684-689

Nach 10 Jahren kein Überlebensvorteil der RPE im Vergleich zu WW bei Männern > 65 Jahren NNT: 17!! Bill-Axelson et al, N Engl J Med 2005;352:1977-1984

Low risk: <T2a, PSA <10ng/ml, Gleason Score <6 Interm risk: T2b or Gleason Score 7 or PSA 10-20ng/ml High risk: >T2b or Gleason Score >7 or PSA >20ng/ml

RPE: Einfluss von Alter und Komorbidität n=11.522, RPE 1992-1996 30 Tage 60 Tage Postop. Komplikation Inkontinenz 65-69 0.4 0.5 28% 18% 70-74 0.6 31% 19% >75 0.9 35% 24% p for trend 0.04 0.12 <0.001 Charlson-Index 0.3 1 0.8 1.0 34% 20% >2 1.6 43% 21% 0.03 Mortalität Begg et al, N Engl J Med 2002;346:1138-1144

Poor overall survival in septa- and octogenarian patients after radical prostatectomy and radiotherapy for prostate cancer: A population-based study of 6.183 men Jeldres et al, Eur Urol 2008;54:107-117 Conclusions 40% of septa- and octogenarian men who are selected for RP do not have adequate life expectancy to warrant attempted curative therapy. Even more strikingly, 70% of men who receive EBRT die before reaching the 10-yr mark. These findings may indicate the need for a more stringent EBRT and RP selection criteria, if the goal is to minimise overtreatment.

Lokale Prostatakarzinom-Therapie Alter RPE Grad I Grad II Grad III RT Grad I Kein Benefit Fragl. Benefit Kleiner Benefit Großer Benefit Alibhai et al, J Clin Oncol 2003;21:3318-3327

WW vs. RPE vs. RT Lebenserwartung Grad I WW 13.8 11.1 8.7 6.6 4.7 Gewinn-RPE 0.7 0.4 0.2 -0.2 Gewinn-RT -0.4 -0.3 -0.1 Grad II WW 11.9 9.9 7.8 6.2 4.6 1.8 1.1 0.6 0.5 0.1 Grad III WW 8.5 7.5 6.5 5.3 4.2 3.3 2.3 1.4 0.8

Lebenserwartung Screening – Case finding Watchful Waiting Radikale Prostatektomie Strahlentherapie Hormontherapie

Externe Bestrahlung (EBRT) Prostatakarzinom Externe Bestrahlung (EBRT) Indikation mehr als 10 Jahre Lebenserwartung Niedriges,mittleres,hohes Risikoprofil

Rolle der adjuvanten Hormontherapie im Rahmen der EBRT beim älteren Mann

Age >70 yr and combination RT + ADT in high risk PCa 530 pts with high risk PCa treated with RT with/without ADT Median FU: 85 mo Addition of ADT to RT seems to decrease biochemical failure in high risk PCa pts >70 yr, but does not improve overall survival 5-yr ADT No ADT P-value Pts ≤70 yr Biochemical failure 21% 47% <0.0001 Distant metastasis 3.7% 11.8% 0.01 Overall survival 96% 91% 0.03 Pts >70 yr 15% 32% 0.02 0.1% 3.1% 0.55 89% 86% 0.17 ASTRO 166: Silverman JS

Externe Strahlentherapie Low risk: <T2a, PSA <10ng/ml, Gleason Score <6 Interm risk: T2b or Gleason Score 7 or PSA 10-20ng/ml High risk: >T2b or Gleason Score >7 or PSA >20ng/ml

Interstitielle Radiotherapie – Prostatakarzinom Interstitielle Radiotherapie – LDR - Brachytherapie Indikation: Gleason Score < 7 PSA < 10 ng/ml Keine vorangegangene TUR-P Low-Risk (Intermediate risk?)

Prostatakarzinom Brachytherapie – permanente Seeds

Limitationen beim älteren Mann Brachytherapie Limitationen beim älteren Mann High Risk: keine Therapieindikation Funktionelle Voraussetzungen - Prostatavolumen < 40ml - Kein Mittellappen (wenig Kalzifikationen) - Keine relevante infravesikale Obstruktion - Keine kolorektalen Erkrankungen

Inhalt Lebenserwartung Screening – Case finding Watchful Waiting Radikale Prostatektomie Strahlentherapie Hormontherapie

Frühe vs. Verzögerte Hormontherapie

Rationale für verzögerte Hormontherapie Langer natürlicher Verlauf Lebensqualität (Langzeit)Nebenwirkungen der Hormontherapie Libidoverlust/Erektile Dysfunktion Osteoporose Hitzewallungen Anämie/Adynamie Psychogene Veränderungen Body-Composition

Frühe vs. Verzögerte Hormontherapie MRC-Studie Frühe vs. Verzögerte Hormontherapie alle Stadien sofortige HT verzögerte HT p=0.02 BJU 1997;79:235-246

Frühe vs. verzögerte Hormontherapie M0-Patienten 100 90 HR (def./imm.)=1.25 95%CI: 1.05-1.48 80 70 Wer profitiert NICHT von einem frühen Hormonentzug >70Jahre, PSA < 50ng/ml und eine PSA-DT > 12 Monate Sofortige Tx 5y-%: 67.9% (63.7-72.1) 10-y%: 36.1% (30.3-41.9) 60 Gesamtüberleben 50 Verzögerte Tx 5y-%: 61.0% (56.6-63.4) 10y-%: 25.0% (18.9-31.1) 40 30 20 10 (years) 2 4 6 8 10 12 14 50% der Patienten benötigten keine Therapie

Frühe vs. Verzögerte Hormontherapie MRC-Studie Frühe vs. Verzögerte Hormontherapie alle Stadien M1/Mx-Patienten (n=434): Gesamtüberleben in beiden Armen ident M0-Patienten (n=500): Signifikanter Überlebensvorteil für frühe Hormontherapie (p=0.02) BJU 1997;79:235-246

MRC-Studie Komplikationen Sofortige HT Verzögerte HT Path. Fraktur 11 (2.3%) 21 (4.5%) Spinalkanal-Kompression 9 (1.9%) 23 (4.9%)* Ureterobstruktion 33 (7.0%) 55 (11.8%)* Extraskelet. Met. 37 (7.9%) TURP 65 (13.9%) 141 (30.3%)* *p<0.05 BJU 1997;79:235-246

EORTC 30891: Patienten mit neu diagnostiziertem Prostatakarzinom T0-4 N0-2 M0 (n=985) Randomisation: Sofortiger Androgenentzug (n=493) Verzögerter Androgenentzug, bei Symptomen(n=492) Medianes Alter: 73 Jahre (52-81) Medianer Follow-up: 7.8 Jahre Progressionsfreies und krankheitsspezifisches Überleben: In beiden Armen vergleichbar Gesamtüberleben: Geringer Benefit für sofortigem Androgenentzug ABER: Muss gegenüber Nebenwirkungen abgewogen werden! Studer UE et al. J Clin Oncol 2006

Keine Hormontherapie bei T1/T2 N0M0 Hormontherapie einleiten bei hohem Progressionsrisiko: PSA>50ng/ml;PSADT<12 Monate

Therapie: metastasiertes Karzinom Androgendeprivation (medikamentös oder Kastration) zentral (LHRH-Analoga bzw. Antagonisten) peripher (Antiandrogene) kombiniert ( maximale Androgenblockade) Watchful Waiting

Kastrationsrefraktäres Prostatakarzinom Arbirateron(Zytiga)+ Prednisolon (2x5 mg). Chemotherapie: Taxane: Docetaxel (Taxotere),Cabazitaxel(Jevtana). Enzalutamid (Xtandi). Symptomatisch: Radionuklid-Therapie: Alpharadin,Radium 223(Xofigo),nur ossäre M. Lokale Bestrahlung (Schmerz,Frakturgefahr,Querschnitt). Biphosphonate:Zoledronsäure (Zometa). RANKL-Antikörper: Denosumab (XGEVA,PROLIA). Schmerztherapie,TURP,Nephrostomie,Innere Harnleiterschienen.

Take Home Message Lebenserwartung Co-Morbidität entscheidend (Go-Goes/Slow-Goes/No-Goes Screening – Case finding Kein opportunistisches Screening bei LE <10a, aber daran denken! Watchful Waiting Bei low / intermediate risk sinnvoll, häufiger anwenden! Radikale Prostatektomie Bei 70+ Indikation sehr zurückhaltend, Morbidität Strahlentherapie Eingeschränkte Rolle der Brachytherapie, EBRT bei high-risk, Rolle der adjuvanten Hormontherapie Hormontherapie Verzögerte/intermittierende Hormontherapie diskutieren

Prostatakarzinom - Alter Fall I: 82a Mann, St.p. 2x Herzinfarkt, reduzierter AZ, Pat. von urologischer Seite beschwerdefrei Frage: PSA-Bestimmung sinnvoll? Fall II: 78a Mann, DMII, BMI 34, KHK, PSA 15ng/ml, 6/12 Stanzen positiv, Gleason Score 7 Frage: Welche Therapie würden Sie vorschlagen? Fall III: 79a Mann, Mb. Parkinson, PSA 125ng/ml, Biopsie: Gleason Score 7, Knochenscan: 4 suspekte Knochenherde Frage: sofortige Behandlung notwendig? Nein Watchful Waiting Nein