Mukolytische Therapie CF Winterschool 1.-3. März 2010 R. Suchy Klinik Donaustauf

Sputumproduktion Kennzeichen von chronisch entzündlichen Atemwegserkrankungen unterschiedlich in makromolekularer Zusammensetzung biophysikalischen Eigenschaften abhängig von der Grunderkrankung gemeinsam Versagen der mukoziliären Clearance obstruktive Atemwegserkrankung lokales Versagen der Immunabwehr

Mucus Eigenschaften Hauptbestandteil: Mucin (Glycoproteine) antioxidativ Inhibition von Proteasen antimikrobiell Hauptbestandteil: Mucin (Glycoproteine) Mukoziliäre Clearance: adaequates Verhältnis von Volumen, Mucuszusam-mensetzung, Flüssigkeit, ziliärer Schlagfrequenz

Mucus bei CF Biopolymere dominieren DNA filamentöses Aktin, Proteoglykane Biofilm  kaum intaktes Mucin aufgrund Proteolyse  die mukoziliäre Clearance wird überfordert

Normaler Mucus vs CF Sputum

low volume Hypothese

N-Acetylcystein (NAC) Hypothese: durch Aufbrechen der Disulfidbrücken wird die Mucusviskosität herabgesetzt und die Clearance gebessert Empfehlung der Cystic Fibrosis Foundation (CFF): keine Evidenz für (oder gegen) die orale oder inhalative Anwendung von NAC bei CF ≥ 6 Jahre, um die Lufu zu bessern oder die Exazerbationsrate zu reduzieren

Hypertones NaCl (3 – 7%) Wirkung: Empfehlung der CFF: Besserung der Hydrierung der flüssigen Oberfläche (periciliary liquid layer PCL) des Atemwegsepithels Stimulierung von Husten Empfehlung der CFF: dauerhafte Anwendung, um die Lufu zu bessern und die Exazerbationhäufigkeit zu reduzieren bei CF ≥ 6 Jahre

DNAse (Dornase alpha) Wirkung: Aufspaltung hochvisköser, polymerisierter DNA-Ketten  Besserung der viskoelastischen Eigenschaften des Sekrets weiterer möglicher Effekt: je mehr polymerisierte DNA freigesetzt wird, desto besser ist bei P.a. die Biofilmbildung  Depolymerisation der DNA mittels DNAse reduziert Biofilmbildung und verbessert die Wirkung von Antibiotika

DNAse (Dornase alpha) Anwendung (bei leichter bis mittelgradiger CF Erkrankung) mindestens 30 Minuten vor der Atemphysiotherapie egal, ob nach dem Aufstehen oder vor dem Zubettgehen Inhalation mittels Jet Vernebler, z. B. PARI LC PLUS mit PARI PRONEB (nicht mit Ultraschallvernebler) kein Mischen mit anderen Medikamenten zur Inhalation Nw.: Husten, Heiserkeit, Hämoptysen

DNAse (Dornase alpha) DNAse bei leichter CF-Erkrankung: nur 3 randomisierte, kontrollierte Studien, davon eine (Quan et al.) mit n = 474; 96 Wochen mit FEV1-Anstieg um 3,2% Minderung der Exazerbationen um 34%

DNAse (Dornase alpha) DNAse bei leichter CF-Erkrankung: Empfehlung der CFF: dauerhafte Anwendung, um die Lufu zu bessern und die Exazerbationhäufigkeit zu reduzieren bei CF ≥ 6 Jahre

DNAse (Dornase alpha) DNAse bei mittelgradiger bis schwerer CF Erkrankung: Studien über 6 bis 14 Tage: FEV1-Anstieg um 11,2 - 15,4%, was in 2 Studien bei klinisch stabilen Pat. nicht nachgewiesen werden konnte Studien über 24 Wochen: FEV1-Anstieg um 5,8% gegenüber Placebo (Fuchs et. al); Exazerbationen reduziert, weniger KH-Tage, geringerer Antibiotikaverbrauch

DNAse (Dornase alpha) DNAse bei mittelgradiger bis schwerer CF Erkrankung: dringende Empfehlung der CFF: dauerhafte Anwendung, um die Lufu zu bessern und Exazerbationen zu reduzieren bei CF ≥ 6 Jahre

Mannitol osmotisch wirksam; keine rasche Absorption  Zunahme des Wassergehalts des PCL  Besserung der mukociliären Clearance

Mannitol – Wirkung 1 Courtesey of Dr. Brett Charlton Lung defence (normal) 60 mm/s Mucus ASL (mucus +PCL) Cilia Ciliated Cell Goblet Cell Submucosal glands Courtesey of Dr. Brett Charlton

Mannitol – Wirkung 2 Courtesey of Dr. Brett Charlton Lung defence (compromised) Mucus properties changed Increased viscosity/adherence. 1 0 mm/s 2 Cilia function impaired PCL depleted (thin/viscous) Ciliated Cell 3 Goblet Cell H2O H2O H2O Courtesey of Dr. Brett Charlton

Mannitol – Wirkung 3 Courtsey of Dr. Brett Charlton Lung defence (after Mannitol) 4 Cough Mucus surface properties changed 60 mm/s 1 2 Cilia function improved Airway Surface Liquid reconstituted Ciliated Cell 3 Goblet Cell H2O H2O H2O H2O H2O Courtsey of Dr. Brett Charlton

Mannitol Mannitol 420 mg 2 x tgl. inhalativ (Pulver) negativer Provokationstest Besserung FEV1 um 121 ml (7%), hohe individuelle Variabilität; Effekte vergleichbar mit DNAse keine ernsthafte Nebenwirkungen (Husten, Erbrechen, Schwindel, Brustschmerz) Cave: Mannitol ist ggf. Substrat für P.a. und B. cepacia Andrew Bush

Denufosol P2Y2 Rezeptor Agonist, welcher den alternativen Chloridkanal stimuliert  Zunahme des Wassergehalts des PCL Phase 3 Studie (TIGER-1) 60 mg Denufosol inhalativ  FEV1-Besserung Nw.: Husten momentan TIGER-2: über 48 Wochen, randomisiert, doppelblind, 450 Pat. mit milder CF (FEV1 >75%), Ergebnisse 2011

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit