Parkinson Disease Vera Reichel, Gabriel Peinkofer

Morbus Parkinson Entdecker:James Parkinson (1755-1824) Neurodegenerative Erkrankung ~250000 Neuerkrankungen >50. Lebensjahr

Symptome Akinese Rigor Tremor Lewy-Körper Veränderung in Mimik und Sprache Haltungsinstabilitäten Psychische Symptome Foto: Dt. Parkinson Vereinigung

Entstehung Verminderte Dopamin konzentration im Striatum Degeneration von Nervenzellen in der Substantia nigra Verminderte Dopamin konzentration im Striatum Ungleich-gewicht mit anderen Überträger-stoffen

Biogene Amine Physiologisch aktive Amine stammen von Aminosäuren ab fungieren als Hormone oder Neurotransmitter Adrenalin Noradrenalin Dopamin Serotonin - Aminobuttersäure Histamin

Catecholamine

Biosynthese

Funktion

Ursachen

Bekannte Ursachen symptomatischer Parkinsonsyndrome Shy-Drager-Syndrom Medikamentöses Parkinson Syndrom CO- oder Mangan Vergiftungen Kopf-/Hirnverletzungen, z.B. bei Boxern Tumore Durch Viren hervorgerufene Meningitis

Parkinson-Varianten sporadisch (> 90 % der Fälle) familiär Mögl. Ursachen: Umweltgifte (Herbizide, Insektizide) [evntl. bei genetischer Prädisposition] familiär Beteiligte Proteine: a-Synuclein Parkin Ubiquitin-Hydrolase (UCHL1) ...

Sporadische PD … Umweltgifte inhibieren Mitochondrien-Komplex 1 (MC1) Atmungskette unterbrochen  Freie Radikale  Oxidativer Stress Essential Cell Biology

a-Synuclein 140 Aminosäuren Masse: 14 kDa reichlich vorhanden in Synapsen zytosolisch bindet an Membranen

a-Synuclein Drei Teile: N-terminale Region NAC-Region: Sehr hydrophob notwendig für Aggregation C-terminale Region: Sehr sauer

Bekannte Mutationen im a-Synuclein Gen PARK1: a-Synuclein Ala53Thr (Polymeropoulos et al, 1997) Ala30Pro (Krüger et al, 1998) Glu46Lys (Zarranz et al, 2004)

Folie übernommen von A. Giese

Wieso schaden aS-Aggregate? aS-Oligomere  Löcher in Vesikeln  freies Dopamin  oxidativer Stress Mögl. Funktion von Lewy-Körpern: Schutz vor Protofibrillen

Folie übernommen von T. Langer

Familiäre PD PARK2: Parkin (E3 Ubiquitin Ligase) Abbau von beschädigten Proteinen PARK5: UCHL1 (Ubiquitin C-terminale Hydrolase 1) Recycling von Ubiquitin (Ub) Ub-Markierung Proteinabbau Ub-Recycling

Möglichkeiten der Therapie L-DOPA (Levodopamin) Dopamin-Precursor überquert die Blut-Hirn-Schranke Dopaminangonisten: Ropinirol Hemmung der a-Synuclein-Aggregation Viel Bewegung! Tiefe Hirnstimulation Zukunft: Implantation von gentechnisch manipulierten dopaminbildenden Zellen

Therapie Problem: Keine Heilung, nur Linderung der Symptome: zerstörte Verbindungen zwischen Gehirnzellen werden nicht wieder hergestellt. Lösung: Mann muss die molekularen Mechanismen in Parkinson vollständig kennen um eine Behandlung zu finden.

Die Zukunft ist heute Ärzte Zeitung, 11.04.2002: Erfolg mit adulten Stammzellen bei Parkinson-Patienten LOS ANGELES (mut). Ärzte in den USA berichten erstmals über eine erfolgreiche Therapie mit körpereigenen Nervenstammzellen bei einem schwer erkrankten Parkinson-Patienten. Ein Jahr nach dem Eingriff haben sich Rigor, Bradykinesie und Tremor deutlich gebessert.

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

Molekulare Mechanismen in PD Lotharius et al. 2002

Genorte bekannter Mutationen Lokus Erb-gang Genort Gen Lewy-Körperchen PARK1 AD 4q21 -Synuklein Ja PARK2 AR 6q25.2-27 Parkin Nein/ eine Ausnahme PARK3 2p13 Unbekannt PARK5 4p14 UCH-L1 PARK6 1p35-36 PARK7 1p36 DJ-1 PARK8 12p11.2-q13.-1 PARK9