Pharmakologie des kardiovaskulären Systems - Herz:. Antiarrhythmika, Pharmakologie des kardiovaskulären Systems - Herz: Antiarrhythmika, Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, - Blutgefäße: Hyper-/Hypotonie, peripheres Kreislaufversagen, antithrombotische Therapie Prof.Dr.H.Kreppel

Schrittmacher einziger Über-leitungsweg verzögert Siebwirkung

Struktur des Na+ Kanals 4x 5.+6. alfa-Helix: Selektivitätsfilter für Na+ Kanalpore besteht aus 4 Untereinheiten (2 davon gezeigt) Kanal verlegt  „refraktär“

Aktionspotential und Ionenströme (Purkinjefaser) Na+ Einstrom Ca2+ Einstrom (1) Na+ Kanäle wieder geschlossen (2) Ca2+ Einstrom -> Plateau des Aktionspotentials (3) K+ Ausstrom: Repolarisierung (o) Reiz -> Depolarisierung, Na+ Kanäle geöffnet - 70 mV (4) abnehmender K+ Ausstrom, Ca2+ Einstrom

steil -> schnell zum „firing level“ Auslösung nicht spontan (Überleitung)

Sinus-Knoten und AV-Knoten: - slow response (Inaktivierung: 50-100 ms) - Depolarisierung durch Ca2+ - geringe Leitungsgeschwindigkeit (0.01-0.1 m/s) - Inhibition durch Klasse-IV-Antiarrhythmika übriges Myokard: - fast response (Inaktivierung: 0,5-2,0 ms) - Depolarisierung durch Na+ - hohe Leitungsgeschwindigkeit (0,5-3,0 m/s) - Inhibition durch Lokalanästhetika, Klasse-I- Antiarrhythmika

Einfluss des vegetativen Nervensystems Vagus (K+) Sympathikus (Ca2+)

Störungen der Erregungsbildung Bei niedrigen Frequenzen und stark verzögerter Repolarisation (aufgrund verlangsamtem K+ Ausstroms) infolge intrazell. Ca2 + Überladung

Störungen der Erregungsleitung: Partieller AV-Block Weiterleitung nur jeden 3.Schlag His-Purkinje-System: heterotopes Schrittmacherpotential isolierte P-Welle invers !

Kompletter AV-Block Vorhöfe erregt über Sinusknoten -> P-Welle Kammer erregt im ventrikulären Ersatzrhythmus -> R-Zacke unabhängig voneinander

Entstehung kreisender Bewegungen mit Reizwiedereintritt Refraktärstrecke kürzer als Kreisbahn Reizaufteilung an der Bifurkation re-entry B: Leitungshindernis = partiell noch refraktär, keine Auslöschung des gegenläufigen Reizes, A: Intakte Reizleitung, gegenseitige Auslöschung bei Zusammentreffen

Antiarrhythmika „Klasse“ Na+ Kanal- Blocker kurz Lidocain, Mexiletin, Tocainid I B mittel Chinidin, Procainamid, Disopyramid I A lang Propafenon, Flecainid, Prajmalium I C Beta-Adrenozeptor-Blocker: Propanolol, Metaprolol II K+ Kanal-Blocker: Sotalol, Amiodaron III Ca2 + Kanal-Blocker: Verapamil, Diltiazem IV A1 Rezeptor-Agonist: Adenosin M2 Rezeptor-Blocker Atropin, Ipratropiumbromid Na+K+ ATPase: Herzglycoside (Digoxin)

Beeinflussung des Aktionspotentials Verzögerung Phase 0 Verzögerung Phase 0 AP verlängert AP verkürzt AP verlängert Abflachung Phase IV Verminderung des (slow response) Potentials (AV-Knoten)

Einfluss auf vmax späte Repolarisationsphase abs. RZ verl. (Erholung Na+ Kanal nicht betroffen) Na+ Kanäle blockiert, Erholungsphase verlängert = rel. Refraktärzeit verlängert, (abs. Refraktärzeit unverändert)

Blockade der Na+ Kanäle „kurz“ „mittel“ „lang“ wirksam rascher Wirkungsverlust (Abdiffundieren)

Ungünstige Eigenschaften von Klasse-I-Antiarrhythmika beträchtliches proarrhythmisches Potential: Leitungsverzögerung -> Verkürzung von Refraktärstrecken -> Auslösung kreisender Bewegungen begünstigt Folge: (irreversible) Kammertachykardie, evt. Kammerflimmern (gefürchtetste Nebenwirkung)

Plötzlicher Herztod nach I C-Antiarrhythmika (Studie 1991)

Beta-Adrenozeptor-Antagonisten Klasse-II-Antiarrhythmika antagonisieren Catacholamine: -> Frequenzabnahme -> verzögerte AV-Überleitung -> Senkung des myokardialen O2 Verbrauchs

Beta-Adrenozeptor-Antagonisten bes. geeignet zur Th bei -> Sinustachykardien -> Vorhofflattern/Flimmern -> supraventrikulären Tachykardien Senkung der Häufigkeit des plötzlichen Herztods bei Langzeitverabreichung nach Myokardinfarkt gesichert !

Klasse-III-Antiarrhythmika Verzögerung des repolarisierenden K+ Ausstroms -> Verlängerung der Aktionspotentialdauer (verlängerte QT-Zeit) =>Verlängerung der absoluten Refraktärzeit, damit Stoppen kreisender Erregungen ! => NW: frühe Nachpotentiale möglich verfügbar: Sotalol (Racemat: zusätzlich beta-Blockade) Amiodaron (T1/2 Plasma 13 bis 103 Tage !?; Ausprägung einer Hyper-/od. Hypothyreose!)

Klasse-IV-Antiarrhythmika Ca2+ Kanalblocker u. antianginös wirksam Typ Phenylalkylamin: Verapamil, Gallopamil Typ Benzothiazepin: Diltiazem insbes. bei vom AV-Knoten ausgehenden paroxysmalen supraventrikulären Reentry-Arrhythmien Typ 1,4-Dihydropyridin: Nifedipin stark antianginös: Dilatation der großen Arterien und Widerstandsgefäße incl. Koronararterien; Vor- u. Nachlastsenkung

Weitere Antiarrhythmika Herzglykoside: Vaguserregung, therap. Nutzung: Vorhofflimmern/-flattern, supraventrikulären Reentry-Arrhythmien Adenosin: aktiviert K+ Kanäle über A1-Rezeptoren, rasche Kupierung paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardien Muskarinrezeptor-Antagonisten:bei bradykarden Rhythmusstörungen (i.v.) - Atropin (mit ZNS-Wirkung) - Ipratropiumbromid (Itrop®, ohne ZNS-Wirkung)

Antiarrhythmika-Therapie: Beendigung einer anhaltenden Tachykardie -> meist infolge kreisender Erregung / ausgehend vom Grenzareal eines Infarktes i.v. Ca2+ Kanalblocker („IV“, Verapamil, Diltiazem), oder Adenosin (supraventrikulären) bzw. Lidocain („I B“, bei ventrikulären Tachykardien) Langzeittherapie: -> Reduktion der Symptome, auch Lebensverlängerung ??

Herz: Pharmakologische Beeinflussung der Kontraktionskraft des Herzens = Therapie der Herzinsuffizienz Durchblutung des Herzens = Therapie der koronaren Herzkrankheit

Therapie der Herzinsuffizienz Pharmakologische Beeinflussung der Kontraktionskraft des Herzens Therapie der Herzinsuffizienz

Elektromechanische Kopplung (-) Herzglykoside 3 : 1 L-Typ Ca2+ Kanal Ryanodin-Rezeptor Kraftwirkung nur bei „Überlappung“

Vorlast (preload): die am Ende der Diastole herrschende Wandspannung Nachlast (afterload): Wandspannung in der Systole Wandspannung T wird bestimmt durch: intraventrikulären Druck und „zusammenhaltende Kraft“ T = (p x r) / (2 x d) (d = Wanddicke) linksventrikuläre Dehnbarkeit (Compliance) : V / p LVEDV / LVEDP

Ruhedehnungskurve des li. Ventrikels gleiches V bei höherem p eingeschränkte Compliance => Preload steigt TPreload = p x r / 2 x Wanddicke

Kontraktilität Kontraktionsfähigkeit des Ventrikels abhängig von Hypertrophie, Dilatation, Ca2+Einstrom Verhältnis von Schlagvolumen zu Auswurffraktion normal 50 bis 70 %; pathologisch bis < 20 % von der Vordehnung unabhängig ! Abnahme der Kontraktilität => Auswurfleistung unzureichend zur O2 Bedarfsdeckung der Peripherie = Herzinsuffizienz Ursachen chron. Herzinsuffizienz: z.B. chron Druckbelastung (arterielle Hypertonie), chron. Volumenbelastung (Mitralinsuffizienz), Durchblutungsstörung des Herzmuskels (koronare Herzkrankheit) Ursachen akuter Herzinsuffizienz: Myokardinfarkt

Circulus Vitiosus Herzglycoside beta- Blocker hemmen Aldosteron- Antagonisten hemmen organische Nitrate hemmen

Positiv inotrope Substanzen versch. Gifte, z.B. Skorpiontoxin, Korallentoxin / therap. nicht nutzbar fördern cAMP Synthese hemmen Na+ bleibt -> keine Ca2+ Ausschleusung, -> Ca2+ fördert Kontraktilität cAMP fördert Ca2+ Einstrom

Vier Ansatzpunkte der Pharmakotherapie der Herzinsuffizienz Senkung von Vor- und Nachlast ACE-Hemmer (Vor- u. Nachlast), Nitrovasodilatoren (Vorlast) positiv-inotrope Substanzen beta-Adrenozeptor-Agonisten, Herzglykoside (Digitoxin, Digoxin) Diuretika (Thiazide, Schleifendiuretika) beta-Adrenozeptoren-Blocker

Herzglykoside: Positiv inotrop Heute nur zwei Präparate in Anwendung: Digitoxin Digoxin (halbsynthetisch) Steigerung von Schlagarbeit und Herzminutenvolumen -> Verminderung von Vor- und Nachlast, der Herzgröße und des myokard. O2 Verbrauchs Erhöhte renale Durchblutung -> Reninproduktion gesenkt -> Ödemausschwemmung -> weitere Vorlastsenkung sowie Vermeidung eines Lungenödems

Herzglykoside: EKG-Effekte therap. Wirkung / tox. Dosis AP verkürzt spätes Nachpotential deutliche Ca2+Zunahme Nachkontraktion

Bigeminie infolge von Herzglykosiden Digitalisintoxikation -> Ca2+ Überladung 1 x Sinusrhythmus + 1 x Extrasystole Senkung der ST-Strecke

Extrakardiale Wirkungen Digitalisglykoside: Extrakardiale Wirkungen Hemmung der Na+, K+ATPase therap. Dosis: Erregung zentraler Vaguskerne -> Abschwächung des Sympathikus (tox. Dosis: auch Symphatikustonus erhöht -> Catecholaminfreisetzung / ungünstig!) Therap. Wirkung von Herzglykosiden: Nachlastsenkung, d.h. Durchbrechen des Circulus vitiosus durch vermehrte Auswurfleistung

Therapeutische Breite von Digoxin

Nebenwirkungen Störungen der Herzrhythmik „jeder Art“ (90 % der NW) Gastroint. Störungen, neurotox. Symptome Gesundes Herz: extreme Bradykardie, Vorhofflimmern, AV-Überleitungsstörungen Geschädigtes Herz: Kammerrhythmusstörungen mit/ohne V-Überleitungsstörungen, Extrasystolen (Bigemie), salvenartige Extrasystolen, Kammertachykardie / Kammerflimmern

Therapeutischer Einsatz Extrem lange Halbwertszeit, Kumulationsgefahr ! „Langsame Sättigung“: Erhaltungsdosis, therap. Plasmaspiegel in 4-5 Halbwertszeiten erreicht nur für Digoxin sinnvoll - Einstellung binnen 7-10 Tg (Digitoxin würde 4-6 Wo dauern) „Schnelle Sättigung“ (Digitoxin): Priming Dose (2-4 x Erhaltungsdosis) über 2-5 Tage In der Praxis: Dosierung nach Wirkung (Frequenzabnahme, Dyspnoe-Abnahme, Diurese-Zunahme u.a.) und Nebenwirkung (Appetittlosigkeit, Übelkeit); Plasmaspiegelbestimmung Digitoxin: lange HWZ, weitgehend unabh. von der Nierenfunktion – vs. Digoxin

beta-Adrenozeptor AGONISTEN Positiv inotrop: beta-Adrenozeptor AGONISTEN Stärker wirksam als Herzglykoside, Nachteile: Steigerung des myokardialen O2 Verbrauchs; Ca2+Überladung erhöht das Risiko (herdfö.) Muskelnekrosen; rasch einsetzender Wirkungsverlust (Toleranz) infolge Desensibili-sierung der beta-Adrenozeptoren Dobutamin: Mittel der Wahl bei extremer Einschränkung der Herzauswurfleistung (akute Herzinsuffizienz) kein Abfall des periph Widerstandes -> keine reflekt. Frequenzsteigerung Dopamin: bei drohendem Nierenversagen (renale Perfusion über Dopaminrezeptor-Aktivierung gesteigert) / etwas schwächer als Dobutamin

Therapie der Herzinsuffizienz Chron. Herzinsuffizienz Herzglykoside sinnvoller: Nachlastsenkung mittels ACE-Hemmern (sig. Senkung der Mortalität) Bei supraventrikulären Tachyarrhythmien und schwerer Herzinsuffizienz: Herzglykoside und ACE-Hemmer sowie Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Therapie der Herzinsuffizienz Akute Herzinsuffizienz binnen Min od. Stunden, oft infolge Myokardinfarkt Therapie des Lungenödems !! 5-10 mg Morphin i.v. (auch Pulmonalarteriendruck verringert) O2 Zufuhr (Nasensonde) Senkung von Vor- und Nachlast: Nitroglycerin od. Isosorbiddinitrat sublingual od. i.v. damit verringert sich auch der O2 Verbrauch!! Schleifendiuretika i.v., evt. plus Nitroglycerin i.v. Bei sehr geringem Auswurfvolumen: pos. inotrope Substanzen: Dobutamin / bzw. bei eingeschr. Nierenfunktion: Dopamin / (aber: rasche Toleranz!)

Therapie der koronaren Herzkrankheit (Angina pectoris) Pharmakologische Beeinflussung der Durchblutung des Herzens Therapie der koronaren Herzkrankheit (Angina pectoris)

Koronare Herzkrankheit Stabile Syndrome In Ruhe keine Ischämie (weniger als 2/3 des Gefäßlumens verlegt) -> Ischämie bei körperlicher Belastung Instabile Syndrome Ischämie auch unter Ruhebedingungen bei akutem Myokardinfarkt, Angina Pectoris, „plötzlicher Herztod“ ( binnen 1 h) Vasospastische Angina (selten), „Prinzmetal-Angina“ angiographisch unauffällig oder im Rahmen stabiler od. instabiler Syndrome

Autoregulation der Koronargefäße aufgrund von Druck und Scherkräften werden aus Endothelzellen vasodilatatorische Mediatoren (Adenosin) freigesetzt „Koronarreserve“ höherer Druck -> größeres Lumen

Beeinflussung der Koronardurchblutung Koronarreseve auch unter Ruhebedingungen aufgebraucht, endokardial herrscht höherer Druck, somit maximale Dilatation nötig zur Erhaltung des Blutflusses Nitrovasodilatoren erweitern die großen Koronargefäße, Stenose kompensiert Zusätzlich dilatieren Nitrovasodilatoren Kollateralgefäße Hemmstoffe der zellulären Adenosinaufnahme (Dipyridamol) senken den Koronarwiderstand in den noch normal durchbluteten (epikardialen) Arealen. Dort nimmt die Perfusion (rel) zu, aber in den endokardnahen Regionen und den Kollateralgefäßen ab! Stenose „Steal-Phänomen“

Ansatzpunkte der Pharmakotherapie der koronaren Herzkrankheit Steigerung des O2 Angebots Dilatation großer Koronargefäße -> Nitrovasodilatoren; Ca Kanalblocker Vorlastsenkung -> ACE-Hemmer Verlängerung der Diastolendauer -> beta-Adrenozeptor-Antagonisten, Ca Kanalblocker Auflösung intravaseler Hindernisse (Thrombolyse) Senkung des O2 Bedarfs ...

Ansatzpunkte der Pharmakotherapie der koronaren Herzkrankheit Senkung des O2 Bedarfs Senkung der Myokard-Wandspannung -> Vorlastsenkung durch Nitrovasodilatoren, Nachlastsenkung durch Ca Kanalblocker und ACE- Hemmer („venous pooling“) Dilatation der arteriolären Widerstandsgefäße -> Ca Kanalblocker, ACE-Hemmer u.a. Vasodilatoren Senkung der Kontraktilität und der Herzfrequenz -> beta-Adrenozeptor-Antagonisten, Ca Kanalblocker

Nitrovasodilatoren = NO-Donatoren Antianginös wirkende Pharmaka: Nitrovasodilatoren = NO-Donatoren Nitroglycerin (Glycerintrinitrat) Isosorbid-2,5-dinitrat (ISDN) Isosorbid-endo-5-mononitrat (ISMN) Vorlastsenkung durch NO in niedriger Dosis: nur venöse Gefäße und koronare Kollateralgefäße (nicht aber die arteriellen Widerstandsgefäße – kein coronary steal) größte Wirkung an der engsten Stelle Venöses Pooling -> Abnahme des zirkulierenden Volumens -> Abnahme des O2 Bedarfs des Herzen, Verringerung der Wandspannung -> verbesserte Durchblutung

Nitrovasodilatoren intestinal rasch resorbiert in der Leber und den Erythrozyten rasch denitriert, Metabolite renal eliminiert ausgeprägter first-pass-Effekt, T ½ :1-3 min (Nitroglycerin) bzw. bis 5 h (ISDN, ISMN) Wirkungseintritt binnen 30 sec bzw. 5 min (ISDN) Anfallskupierung gut möglich ! Wirkungsdauer 15-30 min bzw. 1-2 h (ISDN) -> Retardkapseln (16 h), transdermales System (24 h) ABER: reversible Nitrittoleranz - Ausnahme: Molsidomin (Prodrug, später Wirkungseintritt: binnen ca. 30 min –> nur geeignet für eine Intervaltherapie) Nebenwirkungen: Blutdruckabfall -> Kopfschmerz, orthostatische Hypotension

Wirkung von Nitroglycerin bei myokardialer Ischämie Charakteristisch: Senkung der ST-Strecke ST-Strecken-Senkung ist proportional zu subjektiven Beschwerden ! Nitroglycerin antagonisiert die ST-Strecken-Senkung (und verringert die Symptome)

Ca Kanalblocker Antianginös wirkende Pharmaka: 1,4-Dihydropyridine: Nifedipin (starke Vasodilatation, Kupierung vasospastischer Anfälle/Prinzmetal-Angina) ABER: coronary steal-Phänomen, deshalb als Monotherapie bei instabiler Angina kontraindiziert !! Benzothiazepine: Dilthiazem Phenylalkylamine: Verapamil Wirken schwächer vasodilatatorisch aber zusätzlich negativ chronotrop und neg. dromotrop (Phenylalkylamine auch neg. inotrop), damit (erwünschte) Senkung des O2 Bedarfs des Herzens. Verzögerung der AV-Überleitung -> keine Kombination mit Beta-Adrenozeptor-Antagonisten (additive Wirkung)!! Keine Toleranzentwicklungen

beta-Adrenozeptor-Antagonisten Antianginös wirkende Pharmaka: beta-Adrenozeptor-Antagonisten Antagonisieren die chronotropen und inotropen Wirkungen des Sympathikus -> Senkung des O2 Bedarfs des Herzens Verlängerung der Diastolendauer -> koronarer Blutfluss und O2 Versorgung verbessert ausschließlich zur Intervallbehandlung kontraindiziert bei vasospastischer Angina: Erhöhung des Koronarspasmus durch Catecholaminwirkung (ausschließlich) an alfa-Rezeptoren, da beta-Rezeptoren geblockt sind.

Myokardinfarkt Stets erste ärztl. Maßnahme: Morphin Nekrose des Subendokards: binnen ca. 40 min, des Subepikards: 4-6 h. Stets erste ärztl. Maßnahme: Morphin (5 mg i.v., wh bis insges. max. 30 mg) - schmerzhemmend, angstlösend, verringert ein Lungenödem sowie die Erstickungsangst beta-Adrenozeptor-Antagonisten, Fibrinolytika/Thrombolytika wenn Symptome 30 min anhalten, evt.Reperfusionsarrhythmie bei wieder hergestelltem Ca2+ Einstrom Plättchenaggregationshemmer; Diuretika+ pos.inotrope Verb: Herzinsuffizienz/Lungenödem Acetylsalicylsäure: Lysetherapie (Dauertherapie) Antikoagulantien: Heparin, Cumarine Antiarrhythmika ??, Magnesium ?? ACE-Hemmer: bei stark eingeschränkter Auswurffraktion

Hypertonie und Hypotonie Pharmakotherapie von Hypertonie und Hypotonie

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) (noch) biol. unwirksam Inhibition des Renins noch nicht therap. genutzt

Angiotensin-II-Rezeptor-Erregung - physiol. Wirkungen (AT1) - Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur (incl. Arteriolen) -> Erhöhung des periph. Gefäßwiderstandes, Blutdrucksteigerung Verminderte Durchblutung der Nieren, aber erhöhte GFR (infolge überwiegender Konstriktion des Vas efferens); erhöhte Na+ Reabsorption aus dem prox.Tubulus -> Hypervolämie NNR: Erhöhte Aldosteronsynthese und –freisetzung -> Hypervolämie, Blutdrucksteigerung NNM und sympath.Nervenenden: Noradrenalinfreisetzung -> Blutdrucksteigerung Vasopressin/ADH-Freisetzung (HypophysenHL) -> Vasokonstriktion

Angiotensin-Conversion- Enzym-Inhibitoren (ACE-Hemmer) Sehr wirksam gegen Hypertonie und Herzinsuffizienz: Analoga zu einem Molekülteil von Angiotensin I, binden ACE mittels Sulfhydrylgruppe (Captopril) oder (neuere ACE-Hemmer) am Zink des aktiven Zentrums. Unterdrückung der Angiotensin-II-Synthese, damit Hemmung der Vasokonstriktion. Auch Hemmung lokaler Renin-Angiotensin-Systeme -> Blutdrucksenkung. Gehemmt wird auch die Inaktivierung von Bradykinin, Kallidin und Subst. P -> erhöhte Freisetzung endogener Vasodilatoren (NO und PGI2) aus Endothelzellen -> Vasodilatation! (Bradykinin selbst ist auch Vasodilatator) Umstritten: Auch Hemmmung der Adrenalin- und Noradrenalinfreisetzung ?? (->Blutdrucksenkung)

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AT1) Peptidische AT-Rezeptor-Antagonisten (Saralasin): Auch unerwartete Blutdruckanstiege, oral nicht resorbiert, kurze T1/2  klinische Anwendung uninteressant Nicht-peptidische AT-Rezeptor-Antagonisten (Losartan): hochselektiv für AT1, hinreichend oral resorbiert, lange Wirkdauer (24 h) am Rezeptor, ein first-pass-Effekt führt zum 20fach wirksameren Metaboliten Kontraindikation: bei Nierenarterienstenose

Lokal regulierte Vasodilatation bzw. Vasokonstriktion NO bindet an Guanylylcyclase S (glatte Gefäß-m), GC-S vermittelt Bildung 2nd messenger, dieser aktiviert ProtKin C =Vasodilat. 2.Weg: Prostacyclin über G-Prot u. Adenylcyclase in der glatten Gefäß-m: Endothelin phosphoinositid-spez. Phospholipase C ... ... zwei Wege moduliert Wirkung von TXA2 aggregierende Thrombocyten setzen Thromboxan A2 frei TXA2 = stark vasokonstr. NO bindet GC-S in Thrombozyten GC-S wie auch Prostacyclin: ->Aggregat- u Adhäsionshemmung

Pathologische Vasodilatation bei septischem Schock Endotoxin (bakt. Lipopolysaccharid) induziert NO-Synthetase (binnen Stunden) -> NO-Synthetase produziert große Mengen NO -> massive Vasodilatation (=> Schock) sowie cytotoxische Wirkungen (Enzym-Blockade) mögliche Therapie: NO-Synthase-Hemmstoffe (derzeit in Entwicklung) NO auch bei Auto-Immunkrankheiten u. Immunkomplexerkrankungen beteiligt

Nitrovasodilatoren (NO-Donatoren) Organ. Nitrit-/Nitratester, die enzymatisch NO abgeben: Nitroglycerin (Glycerol-trinitrat) Isosorbit-dinitrat 5`-Isosorbit-mononitrat Pentaerythritol-tetranitrat Substanzen, die nicht-enzymatisch NO abgeben: Molsidomin (-> Metabolit Linsidomin, SIN-1) Nitroprussid-Na

NO-Donatoren: Anwendung bei Hypertonie 5 % der Fälle: Vasospastische Angina pectoris: Wirkung durch direkte Lösung des Koronarspasmus 95 % der Fälle: Arteriosklerotisch bedingte Angina pectoris: Wirkung infolge Dilatation der Kapazitätsgefäße (gr.Hohlvenen, Lungengefäße) -> Verminderung der kardialen Vorlast d.h. Abnahme des Füllungsdruck des Ventrikels, der systolischen Wandspannung u. des myokard. O2-Verbrauchs (dilatatorische Kapazität der Koronararterien im Bereich der Stenose bereits erschöpft) Molsidomin: auch Senkung der Nachlast (afterload) -> bei Angina pect. plus Linksherzinsuffinzienz

Nitroprussid-Na rasche GI-Inaktivierung (first-pass) -> oral unwirksam T1/2 (Plasma) 3-4 min -> gut steuerbar dilatiert Widerstandsgefäße und Kapazitätsgefäße d.h. Vor- und Nachlast werden verringert Anwendung: bei hypertensiver Krise, zur Entlastung des Herzens bei akutem Herzversagen, zur Steuerung einer kontrollierten Hypotension in der Chirurgie Nebenwirkung: Freisetzung von CN-Ionen ! -> prophylaktisch: Na-Thiosulfat (vierfache Dosis, i.v.)

Sildenafil (Viagra®) Oral anwendbarer wirksamer und selektiver Hemmstoff einer cGMP-spez. Esterase -> kein Abbau von cGMP -> vermehrte Synthese von ProtKinase G, diese wirkt vasodilatatorisch. Erhöhter Bluteinstrom ins Corpus cavernosum des Penis. Verstärkung der physiol. erektionsauslösenden Mechanismen, keine Wirkung bei fehlender NO-Freisetzung. Orale Bioverfügbarkeit 40%, max. Plasmaspiegel binnen 1 h, T1/2: 3-5 h

Sildenafil (Viagra®): Unerwünschte Wirkungen Systemische Verstärkung der NO-vermittelten Vasodilatation: mäßiger Blutdruckabfall, Kopfschmerz, Schwindel, Flush Störung des Blau/Grün-Sehens (2-3 %) infolge Isoenzymhemmung (Retina) (reflektorische) sympathische Stimulation des Herzens infolge des Blutdruckabfalls -> Risiko bei Vorschädigung !! KEINE gemeinsame Anwendung mit anderen NO-Donatoren

Natriuretische Peptide Drei Formen: ANP, BNP, CNP physiol. Wirkung nur teilweise geklärt Vasodilatorische Wirkung infolge Natriurese u. Hemmung der Aldosteron- u. ADH/Vasopressinfreisetzung = Funktionelle Antagonisten zum RAAS Forschungsziel: therap. Einsatz bei Herzinsuffizienz

Eicosanoidsystem Eicosanoide (Prostaglandine, Leukotriene u.a.) sind Metaboliten der Arachidonsäure (Eicosa-tetra-ensäure) Cycl. Endoperoxide werden im Endothel zu Prostacyclin (PGI2) metabolisiert. PGI2 -> Hemmung der Thrombozytenaggregation, Vasodilatation (synergistisch zu NO) Antagonist Thromboxan A2: potenter Vasokonstriktor, Förderung der Thrombozytenaggregation

Eicosanoide: therapeutische Nutzung Prostacyclin: binnen 3 min inaktiviert Iloprost: chem. und biol. stabiler, -> Infusion bei periph.Durchblutungsstörung Aber: geringe therap.Breite (Flush, Hypotension, Kopfschmerzen u.a. NW)

Endothelinsystem ET-1, (ET-2, ET-3 unbedeutend) ET-1 bindet am ETA-Rezeptor: 10fache vasokonstr.Wirkung gegenüber Angiotensin II ETA-Rezeptor-Blocker z.Z. in der Erprobung -> Vasodilatation / Aufrechterhaltung des physiol. Gefäßtonus

Pharmakotherapie der Hypertonie (1.) Modulation des Gefäßtonus: ACE-Hemmer AT1-Antagonisten Nitrovasodilatoren Eicosanoide Endothelin-Antagonisten: in der Erprobung Renin-Inhibitoren: noch nicht zugelassen Natriuretische Peptide (ANP-Mimetika): in der Erforschung

Pharmakotherapie der Hypertonie (2.) Modulation an Ionenkanälen: Calciumkanalblocker (Calciumantagonisten) Kaliumkanalöffner (Kaliumkanalaktivatoren) ___________________________________________ (3.) Vasodilatatoren mit unbekanntem Mechanismus: Hydralazin, Dihydralazin Cicletanin

Gefäßwirksame Pharmaka: Ca Kanalblocker

Gefäßwirksame Pharmaka: Ca Kanalblocker (unterschiedliche) Bindungsstellen für Dihydropyridine (DHP), Phenylalkylamine (PAA) u. Benzothiazepine (BTZ) L-Typ-CaKanal: 5 Proteinuntereinheiten, alfa 1: größte Untereinheit und zentrale funktionelle Komponente

Calciumkanalblocker: wertvolle Therapeutika bei Hypertonie, supraventrikulären Arrhythmien und Angina pectoris Dihydropyridine (DHP): Nifedipin Phenylalkylamine (PAA): Verapamil Benzothiazepine (BTZ): Diltiazam

Therap. Anwendung von CaKanalblockern Dihydropyridine: Nifedipin Wirkung insbes. an Arterien u Arteriolen -> Blutdrucksenkung -> Abnahme der systolischen Wandspannung, -> Abnahme des myocard. O2Verbrauchs aber: reflekt. Sympathikustonusanstieg -> bei Hypertonie u stabiler Angina pectoris kaum direkte Wirkung am Myocard -> bei vasospast.Angina pectoris NW: orthostat.Hypotonie u. Knöchelödeme, Schwindel, Kopfschmerz, Flush, Übelkeit, Hautreaktionen, fetale Mißbildungen (bei Schwangerschaft kontraindiziert!). Dosisabh. Mortalitätsanstieg !! (Überschießende sympathische Gegenregulation -> Ischämieverstärkung, Rhythmusstörungen) Phenylalkylamine, Benzothiazepine: arterielle Dilatation, zusätzlich neg. chrono/-dromo/-inotrop -> bei supraventr.Tachycardien

Gefäßwirksame Pharmaka: Kaliumkanalöffner größte Gruppe: Benzopyrane Prototyp: Cromakalim und Levcromakalim

Kaliumkanalöffner dosisabh. Verminderung des Gefäßwiderstandes -> stark blutdrucksenkend; auch potente Koronargefäßdilatation Diazoxid (Hypertonalum®): i.v. zur akuten Blutdrucksenkung bei hypertoner Krise - Zusätzlich: Hyperpolarisation der beta-Zellen des Pankreas -> Hyperglykämie ! ( „Spezialindikation“: orale symptomatische Therapie bei Hypoglykämien, z.B. Inselzelltumor) Minoxidil (Lonolox®): inaktiv; Metabolit dilatiert Arteriolen, nicht aber Kapazitätsgefäße, stark wirksam, hochgradige Wasser- u Na-Retention, Reserve-Antihypertensivum, nur in Kombination mit Diuretikum u beta-Blocker. NW: u.a. Hypertrichose, in versch.Ländern (nicht DEU) als Haarwuchsmittel zugelassen!!

Vasodilatatoren mit unbekanntem Mechanismus

Vasodilatatoren mit unbekanntem Mechanismus Hydralazin, Dihydralazin: Abnahme des peripheren Gefäßwiderstandes infolge Dilatation von Arteriolen und kleinen Arterien Aber: Ausgeprägte Gegenregulation (Herzfrequenz- und Herzzeitvolumen-Anstieg) infolge Barozeptorenreflex, auch RAAS-Stimulation (Angiotensin II, Aldosteronanstieg) In DEU nur als „Antihypertensive Dreierkombination“ (+ beta-Blocker u Diuretikum) im Handel Auch als Monosubstanz eingesetzt: Cicletanin vasodilatatorisch u diuretisch. - Teil der Wirkung durch Stimulation der Muskarinrezeptoren auf den Endothelzellen.

Therapie der Hypertonie Nicht-pharmakologische Maßnahmen (Körpergewicht, Sport, Stress, Alkohol, NaCl ??) Pharmakotherapie mit (5) Monosubstanzen: Saluretika, beta-Adrenozeptorenantagonisten, CaKanalblocker, ACE-Hemmer/AT1-Rezeptor-Antagonisten, alfa-Adrenozeptor-Antagonisten (Clonidin, Guanfacin, alfa-Methyldopa: NW: Sedation!! und Herzinsuffizienzverstärkung, deshalb als Dreierkombination!) Zweier-/Dreierkombinationen Diuretikum + Kombination

Antihypertensivatherapie: Rebound- oder Entzugssyndrom Nach plötzlichem Absetzen, Dosis- u Zeit-abhängig, insbes. nach beta-Adrenozeptor-Antagonisten -> Tachykardie, Tachyarrhythmien, Angiona-pectoris-Anfälle, Gefahr des Myokardinfarkts und des plötzlichen Herztods Rückkehr zu höheren Werten od. Ausgangswerten, infolge Sensibilisierung und „Up-Regulation“ -> prinzipiell Ausschleichen (über 4 Wo), Bei Bedarf sofortige erneute therap.Dosis

Therapie des hypertensiven Notfalls Stark erhöhter Blutdruck mit Encephalopathie (Bewußtseinsstörungen, neurolog.Ausfällen), oder Lungenödem, Angina pectoris und/oder Aortenaneurisma Th: Clonidin i.v. (Catapresan®) -> auch Sedation, oder: Glyceroltrinitrat (Nitroglycerin) - Kapsel oder Spray, oder: Urapidil i.v. (Ebrantil®) zentr.Blutdrucksenkung über Serotoninrezeptor-Stimulation (5-HT1A) In therapieresistenten Fällen: Na-Nitroprussid (nipruss®) i.v. (plus NaThiosulfat), Stets sinnvoll: Furosemid i.v. (außer bei Dehydratation)

Phäochromocytom Tumor, der große Mengen an Adrenalin oder Noradrenalin freisetzt (0,1-0,5 % der Hypertoniefälle) Chirurg. Therapie (sonst med.Dauertherapie) Prä- u. intraoperativ: alfa-Adrenozeptor-Antagonist (Urapidil o.ä.) und (gegen Tachykardie): beta-Adrenozeptor-Antagonist

Antihypotonika 1. Nicht-pharmakologische Maßnahmen Flüssigkeits- u. Salzzufuhr, koffeinhaltige Getränke, Isometr. Muskeltraining (weniger Ausdauersport) Wechselduschen, weniger Alkohol 2. Pharmakotherapie Mutterkornalkaloide (Spätschwangerschaft) Sympathomimetika alfa-Adrenozeptor-Agonisten, alfa- u. beta-Adrenozeptor-Agonisten

Peripheres Kreislaufversagen: Plasmaersatzmittel Schock: Zelluläre O2 Versorgung/Verwertung mehrerer Organe gestört infolge verringerter pulmonaler O2 Aufnahme, vermindertem O2 Transport, unzureichender Druck- und Fließverhältnisse. Mechanismen: kardiogener Schock, Versagen des peripheren Kreislaufes, Volumenmangelschock.

Schock: Physiolog. Gegenregulation Kreislaufzentralisation

Vaskuläre und metabolische Konsequenzen mangelhafter Gewebeperfusion

Verminderter Zellmetabolismus -> Organversagen „Schockniere“ Geringe (sistierende) GFR -> Oligurie/Anurie „Schocklunge“ Mißverhältnis Perfusion / Ventilation; gestörter Gasaustausch (O2, CO2 ), Lungenödem, Mikrothrombosen „Darm im Schock“ Mikrozirkulationsstörungen, Mucosa: Verlust der Barrierefunktion -> Bakterien u. Toxine werden inkorporiert

Plasmaersatzmittel Dextrane (Glucopolysaccharide) Hydroxyethylstärke (Amylopectin) Gelatine-Präparationen (Polypeptid-Polymerisate)

Dextran Hydrolisat bakterieller Glucopolysaccharide, Dextran 60: mittl. MG 60.000, 6 % Lsg Dextran 40, mittl. MG 40.000, 10 % Lsg Wasser-Bindung: 20 – 25 ml /g Zusätzliche Wassermobilisierung ! („Plasmaexpander“) In Monozyten gespeichert u langsam metabolisiert. lange lagerfähig, Temp.unempfindlich, billig

Plasmaersatzmittel Dextrane Hydroxyethylstärke (HES) Gut verträglich, aber: Dextran-reaktive Ak! Stets vorher: 20 ml Dextran, MG < 1000, „Hapten“) Störung der Blutgerinnung (krit.Menge 1 g Dextran 60 bzw. 1,5 g Dextran 40 pro KG) – Blutgruppen-Kreuzprobe vor Dextran-Infusion ! Hydroxyethylstärke (HES) MG 70.0000-450-000, kugelfö. Molekül – gute Fließeigenschaften (wie D 40) Weniger anaphylakt. Reaktionen (1/2 vgl. Dextrane) NW: Hautjucken über Monate (HES-Einlagerung in die Haut) Gelatine-Präparationen Polypeptidfragmente aus tierischem Kollagen; Viskositätserhöhung, billig, lange lagerfähig, bei tieferen Temp. geliert (->evt. Erwärmen notwendig) Fresh frozen plasma (bei Hypalbuminämie), große Kosten, Gefahr Hepatitis/ HIV Kristalloide Vol-Ersatzmittel:äußerst kurze Verweildauer, Ödeme begünstigt

Therapie des Schocks Symptomatische Sofortmaßnahmen (Atemwege, O2 Zufuhr) Volumenersatz Nachfolgend Schleifensaluretika od Osmodiuretika zur Aufrechterhaltung der Diurese Acidosebekämpfung NaBicarbonatLsg od. Trishydroxyaminomethan-(THAM)-Puffer Dopamin: Steigerung des HerzzeitminVol, Nierenperfusion Noradrenalin bei neurogenem Kreislaufversagen Adrenalin: Mittel der Wahl bei anaphylakischem Schock

Blutgerinnung und Fibrinolyse Ca2+

Blutgerinnung und Fibrinolyse Einfluß des Endothels TFPI: tissue passway factor inhibitor Heparin-AT III Komplex Heparin Fibrinolyse Bakt.Produkte: Stept-, Staph-Toxine

Fibrinolyse: Plasminogenaktivierung durch Streptokinase und Staphylokinase

Antikoagulantien Direkt wirkende Antikoagulantien: Heparin/Heparinoide, Hirudin indirekt wirkende Antikoagulantien: Cumarinderivate Hemmstoffe der Plättchenfunktionen Fibrinolytika, Gewebeplasminaktivatoren

Heparin Gemisch von Disacchariden: UFH Fraktion mit < 18 Monosacchariden: NMH (Niedermolekulare Heparine)

Hirudin -> Prophylaxe post-op. venöser Thrombosen Einkettiges Protein (MG 7.000), stärkster selektiver Hemmstoff des Thrombins kaum enteral resorbiert -> s.c. Gabe, max.Plasmaspiegel nach 60-90 min, T1/2: 5-6 h -> Prophylaxe post-op. venöser Thrombosen Lepirudin (rekombinant): Hochrisiko-Prophylaxe (Hüftgelenks-Op)

Cumarinderivate kompetitive Vit.K-Antagonisten, max Effekt binnen 24-36 h -> initial Heparin ! oral gut wirksam, passieren Plazentaschranke, (außer Warfarin) in der Milch NW: Prot. C: kurze T1/2 (6 h) -> erhöhtes Thromboserisiko „Kumarin-Nekrose“ Blutungen, Purple-Toes-Syndrom, Embryo-/Fetopathien -> Venenthrombosen, Lungenembolie, Herzklappenersatz, Kardiomyopathie, Rezidivprophylaxe Myokardinfarkt

Antikoagulantien Direkt wirkende Antikoagulantien: Heparin/Heparinoide, Hirudin indirekt wirkende Antikoagulantien: Cumarinderivate Hemmstoffe der Plättchenfunktionen - Acetylsalicylsäure, Thienopyridine (Ticlopidin, Clopidogrel) Glycoprotein (GP) IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten (Abciximab, synthet. Peptide; Tirofiban) Fibrinolytika: Streptokinase, Anistreplase, Staphylokinase, Prurokinase u Urokinase Gewebeplasminaktivatoren: t-PA/Alteplase, r-PA (/Reteplase), TNK-t-PA (Tenecteplase).